Arash Rahimi Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling Apotekarprogrammet termin 9

FOLSYRA VITAMIN B9 Arash Rahimi Biologiskt aktiva naturprodukter i läkemedelsutveckling Apotekarprogrammet termin 9

1. Inledning 2. Vad är Folsyra 3. Mekanism 4. Historia 5. Biokemi 6. Brist 6.1 Homocysteinemi 6.2 Neurotubulära defekter och spina bifida 6.3 Folsyra och hjärtsjukdom 6.4 Folsyra och hörseln 6.5 Folsyra och depression 6.6 Folsyra och Cancer 6.7 Folsyra och anemi 6.8 Folsyra och tjocktarms sjukdomar 7. Folsyra rika källor 8. Rekomenderat intag 9. Interaktioner med läkemedel 10. Diskussion

1. Inledning Folsyra är ett B-vitamin som tillförs kroppen genom kost eller tillskott. Folsyra spelar en viktig roll för att skydda DNA och har kunnat relateras till diverse åkommor där man har kunnat detektera brist på folsyra relaterat till höga homocystein nivåer. Folsyra ingår i ett metaboliskt system där det omvandlas till dihydrofolat av dihydrofolat reduktas för att sen bli till tetrahydrofolat som sen är involverat i en mängd olika metabola processer. (Bailey et al. 2010) Vad denna uppsats försöker belysa är folsyras roll i människokroppen och vad det har genererat i den form av tillskott som det har getts. Folsyra upptäcktes för knappt 80 år sedan och sedan dess har man hittat evidens för att det kan spela en större roll för många sjukdomstillstånd än vad vi tidigare har befarat. 2. Vad är Folsyra Vitamin B9 även kallat folsyra ingår i familjen B vitaminer. Vad B vitaminer gör är att de hjälper kroppen förbränna kolhydrater, fett och protein. De B-vitaminer som ökar kolhydrat förbränningen kallas för komplexa B-vitaminer, dessa är bra för hud, hår, ögon, levern och nervfunktion. Folsyra är en syntetisk variant av vitamin B9 som man använder som tillskott eller har berikat mat med för att t.ex: undvika att gravida föder barn med ryggmärgsbråck eller hjärnmissbildningar(neurotubulära defekter, NTD). Den form av folsyra som förekommer naturligt i mat heter folat och folat kan även användas som ett bredare uttryck för alla B-vitaminer i vissa sammanhang. (Livsmedelsverket 2011-07-28) 3. Mekanism Folsyra reglerar tillsammans med vitaminerna B6 och B12 blodets nivåer av homocystein. Ökade nivåer av homocystein är kopplat till bland annat hjärt sjukdom, man utreder också kopplingar till depression och insjuknandet i alzheimers. (University of Maryland Medical Centre, 2009) 4. Historia Det hela började1931 med att en kvinna vid namn Wills i Indien såg att lever och jäst extrakt hade en kurativ effekt på makrocytär anemi, av detta drog man slutsatsen att makrocytär anemi måste vara orsakat av en brist i kosten. 1938 fann man att jäst innehöll ett ämne som förbättrade anemin hos apor och detta kallade man vitamin M. Ungefär samtidigt som vitamin M historian så hittar man en tillväxt faktor hos kycklingar och denna kallar man för Factor U. Året efter 1939 så fann man att ett ämne förbättrade anemi hos kycklingar och kallade detta ämne för Vitamin BC. 1941 kommer dock namnet folsyra att införas, fol kommer från latinets folium som betyder löv, detta för att man fann folsyra som en tillväxtfaktor för Streptococcus lactis som man då hade isolerat från spenat. Idag vet vi att spenat är rikt på folsyra. 1962 testade en man vid namn Herbert att äta en kost fri från folyra för att kartlägga symtomen vid folsyra brist, från detta tar han också fram ungefärligt dagligt rekommenderat intag av folsyra för vuxna individer. 1991 är det år som folsyra gör ett stort genombrott inom pediatrik/obstretik, man påvissar då att folsyra tillskott minskar risken för neurotubulära defekter(ntd) hos foster med 70 % för kvinnor

som redan hade fött barn med neurotubulära defekter, observera att det är för kvinnor som redan hade fött barn med NTD. 1992 så finner en man vid namn Butteworth att någorlunda höga serum nivåer av folsyra är förknippat med sänkt risk för livmoderhalscancer hos kvinnor med det humana papylomviruset.1993 kommer den allmänna rekommendationen från den amerikanska allmänsjukvården att kvinnor som har tänkt bli gravida ska få i sig 400 mikrogram folsyra om dagen för att minska risken att föda barn med neurotubulära defekter. 1998 så blir det obligatoriskt i USA och Kanada att berika säd som ska bli pasta,bröd etc. med folsyra. (Javed Ashraf et al. 2008; DSM, 2009) Mellan 1997 och 2004 så minskade hög risk anemi patienterna med låga folsyra nivåer från 4,8 % till 0,6 % i USA.(Joelson DW, 2007) Fig.1 Strukturen för folsyra.(taylor et al) 5. Folsyras biokemi Folsyras primära funktion är att den donerar sin metyl grupp. Folsyra är vattenlösligt och består av tre primära strukturer, en hetero-dicyklisk petidin ring, para-amino bensoesyra och glutamin. Folsyra syntetiseras inte naturligt av kroppen utan måste intas på något sätt. Att laga mat kan leda till att man förstör folsyra. Folsyra absorberas fullständigt i mag- tarmkanalen samt har en hög biotillgänglighet (särskilj begreppen absorption och biotillgänglighet). Folsyra går inte över blod hjärn barriären vilket betyder att folsyra inte finns i centrala nervsystemet. Främsta eliminationsvägen för folsyra är via galan och urinen. Processen att göra om folsyra till sitt aktiva koenzym är väldigt komplex, flera enzymer är inblandade, processen kräver en god lever samt intestinal funktion, vitamin B2(riboflavin), B3(niacin), B6, zink, vitamin C och Serin. Folsyra genomgår enterohepatisk recirkulation vilket innebär att folsyra som tas upp gastrointestinalt hamnar i levern där den konjugeras för att sen exkreeras ut till tarmen igen via gallan där konjugeringen spjälkas och gallsyra tas upp igen och återigen sker samma förlopp i levern, det är som ett kretslopp. Enzym defekter, malabsorption, problem i mag tarm kanalen(så som celiaki) samt funktionsnedsättning av levern kan leda till att folsyra inte aktiveras till sitt koenzym vilket gör att effekten av folsyra uteblir. Exempel på en enzymdefekt är enzymet metylentetrahydrofolat reduktas som behövs för omvandling av folsyra till 5-metyltetrahydrofolat, som är en form av koenzym form av folsyra(aktiv form). Vid den nämnda enzymdefekten kan man istället ge den aktiva metaboliten direkt eller ett derivat som på engelska heter folinic acid. På detta sätt undgår man även inhibition av enzymet som omvandlar folsyra på grund av att man redan har folsyra i sin aktiva form och då inte behöver omvandla det. Som tidigare nämnt så är folsyras huvudsakliga verkningsmekanism att den donerar metylgrupper i antalet metabola processer samt i nerv systemet, den är även nödvändig vid DNA syntes. Folsyra omvandlas till dihydrofolat av dihydrofolat reduktas för att sen bli till tetrahydrofolat som sen är involverat i en mängd olika

metabola processer. (Bailey et al. 2010)Mer specifikt så reagerar Serin med tetrahydrofolat och bildar 5,10- metylentetrahydrofolat som är involverad i DNA syntesen. Komplexet donerar sedan en metyl grupp till vitamin B12 även kallat kobalamin, kobalamin blir då metylkobalamin. Metionin syntetas gör så att metylkobalamin donerar sin metyl grupp till homocystein som är en aminosyrametabolit och då bildas det som befarat av namnet aminosyran metionin. S-adenosylmetionin (SAMe) kommer att bildas av metioninet som är en metyldonerare involverat i många biokemiska processer. (Alternative medicin review, 2005) Fig. 3 Metabolism schema för folsyra, schematisk översikt. (Scott et al. 1994) 6. Folsyra Brist Det är vanligt förekommande att man har något låga nivåer av folsyra vid Alkoholism, IBS (irritable bowel syndrome),glutenintolerans (celiaki) och vid användandet av vissa farmaka. Cirka 80 % av alkoholister har sänkta serum värden av folsyra. (Cylwik et al. 2011) Folsyra brist kan leda till att man avstannar i växten, makrocytär anemi, inflammerad tunga, gingivitis, aptitlöshet, andfåddhet, diarré, irritabilitet, glömska och mental orkeslöshet. Hos gravida kan folsyrabrist orsaka låg födelsevikt och neurotubulära defekter. Neurotubulära defekter är en mängd olika problem, bland annat käk, läpp och gom spalt där man har ett veck vid läppen för att det inte har utvecklats helt. Ryggmärgsbråck som är en annan form av NTD handlar om att neuralröret som ska förslutas och bilda CNS inte blir helt förslutet så det blir en bråcksäck utanför ryggraden som innehåller nerver och hinnor. För att förstå ryggmärgsbråk mer strukturellt så är det en missbildning av kotorna i ryggen, kotornas benringar ska omsluta ryggmärgens nervrötter och nervbanor men flera benringar har inte utvecklats normalt. Detta heter egentligen Spina Bifida och tas upp i nästa stycke. (University of Maryland Medical Centre, 2009) Dessa tillstånd går

att undvika genom att berika mat med folsyra och vid gravida ett större behov av folsyra än en vanliga vuxna. (Blencowe et al. 2010) Fig. 4 Vad man vanligen förknippar folsyra med vad gäller kliniska effekter. (MedlinePlus 2011) 6.1 Homocysteinemi Homocysteinemi är ett tillstånd då man har förhöjda nivåer av ett demetylerat derivat av aminosyran metionin, detta tillstånd ses som en riskfaktor för kardiovaskulära åkommor. Förutom kardiovaskulär sjukdom så ligger de förhöjda nivåerna av homocystein även till grund för neurotubulära defekter som tidigare diskuterat men även schizofreni, alzheimer, osteoporos, reumatid artrit, njur insufficiens och cancer ska vara associerat med detta. Dock så föreligger inga fysiologiska eller vetenskapliga evidens för att bestyrka sambanden mellan homocysteinemi och alla åkommor, bara vissa av dem. Verkningsmekanismen som sänker nivån av homocystein är vitamin B12 som donerar en metylgrupp till homocystein för att den ska bilda aminosyran metionin, detta har möjliggjorts genom att vitamin B12 har fått en metylgrupp av en folsyra metabolit. Ett översiktsschema över detta går att finna under avsnittet folsyras biokemi. (Alternative medicin review, 2005) 6.2 Neural tubular defects och spina bifida Det finns tre typer av spina bifida som ryggmärgsbråck är en del av. Ryggmärgsbråck är den värsta formen av spina bifida. Dold : själva benringen är kluven men hinnor och nervtrådar ligger som normalt, detta ger inga symtom. Meningocele: genom den kluvna benringen har hinnorna i ryggmärgen kommit ut och det flyter omkring ryggmärgsvätska. Ryggmärgen och nervtrådar ligger dock som de ska. Detta tillstånd opereras och ska inte ge några som helst handikapp. Myelomeningocele: detta är den mest förekommande formen av spina bifida. Detta visar sig genom att bråcksäckens mitt(dvs det som egentligen ska vara skyddat av benstruktur) når fram till hudytan, detta gör att ryggmärgen lätt kan skadas, uttorkas eller bli infekterad. Detta tillstånd är det som man i allmänhet menar med ryggmärgsbråck. Under fosterstadiets första fyra veckor utvecklas dessa. Hereditet kan ha en del i utvecklingen av dessa tillstånd, det verkar vara ett recessivt anlag som betyder att båda föräldrarna ska vara anlagsbärare. Men folsyra sägs kunna förhindra detta. Förr så föddes 1 av 1500 barn med denna problematik vilket motsvarade ungefär 70 barn per år men det tycks ha minskat då man kan diagnostera fostervattensprov för detta.

Av de barn som utvecklar spina bifida så har 80 % något som kallas hydrocefalus eller vattenskalle som det kallas på svenska. Detta ökar trycket i kraniet mot hjärnan. Detta opererar man bort med att man för in en shunt i huvudet och för ut vätskan, en shunt är en slang med en tryckreglerande ventil. Tillstånden spina bifida, hjärnmissbildningar och käk- läpp- gomspalt går under det gemensamma namnet neurotubulära defekter(ntd). (Svenska Ryggföreningen) 95 % av NTD har visat sig vara första gången förekommande vilket betyder att väldigt få tidigare har fött barn med dessa problem. Folsyra anses minska incidensen av NTD med 46 %. (Blencowe et al. 2010) Förekomsten av NTD varierar mellan olika befolkningar, NTD är mest förekommande i latinamerika. (Williams et al. 2005)Att berika mat med folsyra har visat sig minska förekomsten av neurotubulära defekter. (Svenska Ryggföreningen) Fig. 5 Läpp och gomspalt illustreras hos ett spädbarn, detta syr man vanligen igen. (Hagberg S.) 6.3 Folsyra och hjärtsjukdom Man har observerat höga homocystein nivåer hos människor med hjärtsjukdom. (Perry et al. 1995) Eftersom folsyras verkningsmekanism är att den sänker homocystein nivåerna så påstås den minska insjuknandet i hjärtsjukdom, hjärtattack samt stroke. Men detta är väldigt omstritt och det finns inga kliniska bevis för dess verkningsmekanism vad gäller hjärtsjukdom.(university of Maryland Medical Centre, 2009) Folsyra ökar även perifert blodflöde genom att öka tillgången på kväveoxid hos endotelet i blodkärlen, för lite kväveoxid är associerat med ökad plack bildning i artärerna så kallad arteroskleros. Kväveoxid är en så kallad vasodilator det vill säga den vidgar blodkärl. Homocystein minskar produktionen av kväveoxid, vilket leder till skadade blodkärl som vid inflammation sätter igång en immunreaktion som bygger upp aromatösa plack. (Das UN 2003; Alternative medicin review, 2005) Folsyra har i en nyligen gjord studie i Norge bevisats öka blodflödet i kranskärlen, så man kan förvänta sig att fler studier kommer att göras på detta område.(bleie et al.2011) 6.4 Folsyra och hörseln Man har kunnat relatera förlust av hörsel med ökande ålder till höga homocystein nivåer och på denna indikation skulle man kunna ge folsyra tillskott. (Auerhahn 2007; University of Maryland Medical Centre, 2009)

6.5 Folsyra och depression Man har även kunnat relatera folsyra brist till depression och de som har haft lägst nivåer har haft en djupare depression. Man har även sett att låga folsyra nivåer kan relateras till att behandling med antidepressiva inte blir så kraftfull. Man har inte lyckats hitta någon mekanism för detta men man har sett att folsyra hjälper effekten av antidepressiva att bli extra kraftfull. Dock så ska man inte använda folsyra som något substitut för ett antidepressivum. (Coppen et al. 2000; University of Maryland Medical Centre, 2009) MEAN HDRS AT END OF STUDY * RESPONSE RATE, * % REMISSION RATE, * % TREATMENT MEN (N = 40) WOMEN (N = 69) MEN (N = 40) WOMEN (N = 69) MEN (N = 40) WOMEN (N = 69) Folate 12.3 6.8 61.1 93.9 50 72.7 Placebo 10.5 11.7 63.6 61.1 50 47.2 Difference +1.8 4.9 2.5 +32.8 0 25.5 P value NS <.001 NS <.005 NS <.06 Fig. 6 Kombinationen folsyra+fluoxetin visade sig förbättra fluoxetin effekten mot depression hos kvinnor men resultatet hos män är inte signifikant. Jämför 93.9 % mot 61.1 % förbättring av individer mätt i en 50 % förbättring av depressionen i Hamilton skalan.. (Coppen et al. 2000) 6.6 Folsyra och Cancer

Vissa former av cancer sägs kunna förhindras av folsyra, däribland tjocktarmscancer(jaszewski et al. 2008), bröstcancer, cervical cancer(wang et al. 2011). Ingen verkningsmekanism är klarlagd men man anar att det har att göra med att folsyra är anti-mutagent(metylerar DNA) och därav behålls DNA intakt. Alkohol sägs öka risken att få bröstcancer och folsyra sägs kunna minska den risken. Dock så visar en studie att detta inte stämmer vilket betyder att folsyra inte kan påstås minska risken för bröstcancer, snarare tvärtom att det i för höga doser till och med skulle öka risken att få bröst cancer. Dock så kvarstår det faktum att alkohol konsumtion är relaterat till ökad risk för bröstcancer.(stolzenberg-solomon et al. 2006; University of Maryland Medical Centre, 2009) 6.7 Folsyra och anemi Folsyra brist kan orsaka makrocytär anemi, vilket innebär att ens röda blodkroppar blir väldigt få men stora. (Javed Ashraf et al. 2008)Detta behandlas med folsyra i kombination med vitamin B12, riktdosen för detta är 1 mg dagligen. Behandlingens längd kan variera, vissa kan bara behöva behandling i två veckor medan andra kanske inte ser någon effekt förens ens efter en längre tid. (Alternative medicin review, 2005) 6.8 Folsyra och tjocktarms sjukdomar Sulfasalazin som ordineras patienter med åkomman inflammatory bowel disease(ibd) försämrar upptaget av folsyra. Folsyra sänker risken att få en tumör i tjocktarmen vid ulcerös kolit. (Alternative medicin review, 2005; Jaszewski et al. 2008) Fig 7. Antal tumörer efter 3 år med folsyra var signifikant lägre p=0.02514 (Jaszewski et al. 2008) 7. Folsyra rika källor Grönsaker som har mörka och gröna blad som broccoli och spenat anses vara rika på folsyra. Andra grönsaker så som sparris, rödbetor, brysselkål, majrova, böngroddar, rotfrukter, avokado och rädissor innehåller också rikligt med folsyra. Lever, bulgur, kidney bönor, soja bönor, lima bönor, lax, mjölk, apelsin juice, vita bönor, jäst och fullkornsprodukter är andra livsmedel som är rika på folsyra. Dessutom berikas mat

så som bröd idag med folsyra så vi får i oss det via alternativa källor. (Javed Ashraf et al. 2008; University of Maryland Medical Centre, 2009) Fig. 8 Spenat innehåller rikligt med folsyra samt att det var ur spenat man först isolerade folsyra. (Is spinach good for you?, 2011) 8. Rekomenderat intag För gravida kvinnor är rekommendationen 600 mikrogram om dagen och för de som planerar att bli gravida 400 mikrogram. Det senare begrundar sig på att neurotubulära defekter kan uppkomma ganska tidigt efter konception. Förutom neurotubulära defekter så sägs folsyra minska risken för missfall, men detta är omstritt och inga vetenskapliga evidens ligger till grund för att bestyrka det. Övrig rekommenderad dosering : Barn under 6 månader : 65 mikrogram Barn 7 till 12 månader : 80 mikrogram Barn 1 till 3år : 150 mikrogram Barn 4 till 8 år : 200 mikrogram Barn 9 till 13 år : 300 mikrogram 14 år och äldre : 400 mikrogram Gravida : 600 mikrogram Ammande kvinnor : 500 mikrogram Överdosering kan leda till magproblem, sömnproblem, hud problem och slaganfall. (University of Maryland Medical Centre, 2009) Ungefär 38 % av de personer som är 60 år eller äldre i USA har för höga nivåer av folsyra, förekomsten av folsyra tillskott utöver kost var vanligare bland populationen som hade för höga nivåer. Av detta kan man dra slutsatsen att tillskott av folsyra bör ske i rätt mängder.(bailey et al. 2010) Ett dagligt intag mer än 1000 mikrogram minskade inte risken att dö i en kardiovaskulär åkomma eller stroke. (Leung et al. 2010)

9. Interaktioner med läkemedel Folsyra kan interagera med vissa läkemedel så som tetracyklin, folsyra försämrar absorptionen av denna substans. Omvänt så kan dessa läkemedel i sin tur minska folsyra absorptionen; antacida som är en histamin2 receptor blockare(histamin2 receptorn stimulerar syrautsöndringen i magsäcken), Cimetidin, karbamazepin, NSAID, fenytoin, sulfasalazin, triamterene och resiner(gallsyrabindare). Ifall man under en längre period har gått på en kur på något av dessa läkemedel så kan man löpa en viss risk att råka ut för folsyrabrist. Ett läkemedel som både blir påverkat av folsyra och samtidigt också kan sänka folsyranivåerna i kroppen är Metotrexat. (University of Maryland Medical Centre, 2009) 10. Diskussion Det råder ingen tvekan om att folsyra tillskott är viktigt för människokroppen. Det mest enastående som folsyra har åstadkommit måste ändå vara minskningen av NTDs hos nyfödda, detta är ett stort och ganska ouppmärksammat problem i media än så länge. Jag tror att i framtiden kommer detta att lyftas fram ännu mer och vi ser redan idag reklam på tv för operation smile(www.operationsmile.se) som är en organisation vars huvudsakliga syfte är att operera barn med läpp- och gomspalt. Tänk att kunna införa ett globalt program där även fattiga människor kan få ta del av folsyra tillskott, hur många små liv det inte skulle kunna rädda och hur många små barn som skulle slippa NTD. Förutom NTD är det fortfarande många fysiologiska processer som folsyra reglerar där homocystein nivåerna är det mest omdiskuterade, det pågår mycket forskning på detta då man har kunnat relatera folsyra till många olika åkommor som man ännu inte kunnat klarlägga en bakomliggande mekanism för mer än att titta på homocystein nivåerna hos patienter. Relationen mellan alzheimer och folsyra håller på att klarläggas och nya studier görs på detta.(faux et al. 2011) Det som är viktigt att inte glömma är att folsyra inte ensamt står för dessa effekter utan att det är folaterna dvs övriga vitamin b-komplex som också är bidragande, detta glöms lätt bort då denna uppsats endast berör folsyra i sig. Ifall man ska ta och beröra ämnet ur ett samhällsperspektiv så är det av yttersta vikt att vi säkerställer folsyra intaget hos befolkningen och med den utveckling som man sett på senare år med att folk äter allt onyttigare samt allt mer näringsfattigt så bör man diskutera huruvida man ska tillgodose det fysiologiska folsyrabehovet. Folsyra kan ges i olika former och personligen tror jag att berikning och allsidig kost är bättre än att ge supplement i form av tabletter som även kan leda till man får i sig för mycket av folsyra. För att citera mig själv Ungefär 38 % av de personer som är 60 år eller äldre i USA har för höga nivåer av folsyra, förekomsten av folsyra tillskott utöver kost var vanligare bland populationen som hade för höga nivåer. Av detta kan man dra slutsatsen att tillskott av folsyra bör ske i rätt mängder.(bailey et al. 2010). För att knyta ihop säcken så tror jag att folsyra kommer att få en allt större roll i vår kost snarare än som ett supplement i tablettform, dessutom så bör man göra fler studier på folsyra och dess verkningsmekanismer för att klarlägga dess effekter på diverse åkommor som det är förknippat med. Referenser: Auerhahn C. (2007) Daily folic acid supplementation for 3 years reduced age related hearing loss.

Bailey R.L., Mills J.L., Yetley E.A., Gahche J.J., Pfeiffer C.M., Dwyer J.T., Dodd K.W., Sempos C.T., Betz J.M., Picciano M.F. (2010) Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged >60 y in the United States Bleie Ø., Strand E., Euland P.M., Vollset S.E., Refsum H., Iglan J., Nordrehaug J.E., Nygård O.K. (2011) Coronary blood flow in patients with stable coronary heart disease treated long term with folic acid and vitamin B12. Blencowe H., Cousens S., Modell B., Lawn J. (2010). Folic acid to reduce neonatal mortalitiy from neural tube disorders Coppen A., Bailey J. (2000) Enhancement of the antidepressant action of fluoxetine by folic acid: a randomized, placebo controlled trial. Cylwik B., Chrostek L. (2011) Disturbances of folic avid and homocysteine metabolism in alcohol abuse Das UN (2003) Folic acid says NO to vascular diseases DSM (2009) History of Folic Acid URL: http://www.vitaminbasics.com/index.php?id=60-2011.09.05 Faux N.G., Ellis K.A., Porter L., Fowler C.J., Laws S.M., Martins R.N., Pertile K.K., Rembach A., Rowe C.C., Rumble R.L., Szoeke C., Taddei K., Taddei T., Trounson B.O., Villemagne V.L., Ward V., Ames D., Masters C.L., Bush A.I. (2011) Homocysteine, Vitamin B12, and Folic Acid levels in alzheimer s disease, mild cognitive impairment, and healthy elderly: baseline characteristics in subjects of the australian imaging biomarker lifestyle study. Hagberg S., Olika former av LKG URL: http://www.lkgstockholm.se/2_what/whatindex01.htm - 2011-09-18 Jaszewski R., Misra S., Tobi M., Ullah N., Naumoff J.A., Kucuk O., Levi E., Axelrod B., Patel B.B., Majumdar A. (2008) Folic acid supplementation inhibits recurrence of colorectal adenomas: A randomized chemoprevention trial Javed Ashraf M., Cook J.R., Rothberg M.B. (2008) Clinical utility of folic acid testing for patients with anemia or dementia Joelson DW, Fiebig EW, Wu AH (2007) Diminished need for folate measurements among indigent populations in the post folic acid supplementation era Keawpradub, N., Houghton, P. J., Eno-Amooquaye, E. and Burke, P. J. (1997) Activity of extracts and alkaloids of Thai Alstonia species against human lung cancer cell lines. Journal of Natural Products, 63, 97-101. Leung J., Larive B., Dwyer J., Hibberd P., Jacques P., Rand W, HEMO STUDY GROUP (2010) Folic acid supplementation and cardiac and stroke mortality among hemodialysis patients. Livsmedelsverket (2011) Folat,folsyra URL: http://www.slv.se/sv/grupp1/matoch-naring/vad-innehaller-maten/vitaminer/folat-folsyra-/ - 20011-09-07

MedlinePlus (2011) Folic acid URL: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/9332.htm - 2011-09-15 Perry I.J, Morris R.W., Ebrahim S.B., Shaper A.G., Refsum H., Ueland P.M. (1995) Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle aged British men Scott J.M., Weir D.G., Molloy A., Mcpartlin J., Daly L., Kirke P. (1994) Ciba Foundation Symposium 181 - Neural Tube Defects, Folic Acid Metabolism and Mechanisms of Neural Tube Defects p.180 Stolzenberg-Solomon R.Z..,Shih-Chen C., Leitzmann M.F., Johnson K.A., Buys S.S., Hoover R.N., Ziegler R.G. (2006) Folate intake, alcohol use, and postmenopausal breast cancer risk in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial Svenska Ryggföreningen, Spina bifida URL: http://www.ryfs.nu/spina.asp - 2011.09.05 Taylor D., May M. Folic Acid URL: http://www.chm.bris.ac.uk/motm/folicacid/folich.htm - 2011.09.09 University of Maryland Medical Centre (2009) Vitamin B9 (Folic acid) URL: http://www.umm.edu/altmed/articles/vitamin-b9-000338.htm - 2011.09.05 Wang J.T., Huo X.X., Ding L., Hao M., Fan J.R, Zhang L., Zhao W.M. (2011) Effect of folic acid and DNA methyltransferase 1 on cervical cancer and its precancerous lesion Williams L.J., Rasmussen S.A., Flores A., Kirby R.S., Edmonds L.D. (2005) Decline in the prevalence of spina bifida and anencephaly by race/ethnicity: 1995-2002 - (2005) Folic Acid, Alternative medicin review, volym 10 nummer 3 222-226 -(2011) Is spinach good for you? URL: http://lalasunshine.com/yogurtsundays/isspinach-good-for-you - 2011.09.15