Handboken 4:e upplagan Antidiures i praktiken Författad av Med. Dr Tryggve Nevéus, Docent Överläkare Göran Läckgren, Docent Överläkare Arne Stenberg och Professor Torsten Tuvemo.
Denna handbok har författats av Med. Dr Tryggve Nevéus, Docent Överläkare Göran Läckgren, Docent Överläkare Arne Stenberg, Professor Torsten Tuvemo och publicerats av Ferring Läkemedel AB. Innehållet uttrycker författarnas egna åsikter och behöver ej nödvändigtvis överenstämma med Ferring Läkemedel AB s. Ferring Läkemedel AB
Förord Fram till 1970-talets början var behandling av Diabetes Insipidus utomordenligt besvärlig. Patienterna gavs injektioner av pitressintannat i olja, en mödosam behandling med otillfredsställande resultat. Minirin innebar en absolut revolution för denna patientgrupp. den fullständiga normaliseringen av urinvolymerna och vätskeintaget innebar plötsligt ett helt normalt socialt liv för dessa patienter. Ungefär vid samma tidpunkt utprövades Minirin som njurfunktionstest där det snabbt kom att inta en förstarangsplats, särskilt vid kontroll efter infektion i urinvägarna. Då Minirin så effektivt kunde styra urinproduktionen och var väsentligt biverkningsfrittkorrekt använt- uppkom tankarna på att använda det vid nattenures, ett för både barn och vuxna mycket svårt socialt handikapp. Den första kontrollerade studien med Minirin vid nattenures (1976-1977) visade god effekt, och
vi kunde föreslå en effektiv och väsentligen biverkningsfri terapi även vid denna indikation. Minirin-behandlingen har numera förenklats då tabletter utvecklats som visat sig fungera väl. Denna handbok i bröstficksformat beskriver på ett enkelt och okomplicerat sätt antidiuresproblematiken och Minirins roll i terapin.vår förhoppning är att boken skall fungera som ett praktiskt hjälpmedel för alla som arbetar med patienter inom dessa områden. Med. Dr Tryggve Nevéus Docent Överläkare Göran Läckgren Docent Överläkare Arne Stenberg Professor Torsten Tuvemo Uppsala Enuresis Research Group, Akademiska Barnsjukhuset, Uppsala Medlemmar i Svenska Enures Akademin (SEA)
Introduktion FERRING Ett flertal av Ferring s ursprungliga läkemedel har utvecklas primärt för substitutionsterapi vid relativt ovanliga sjukdomar. Klinisk forskning har bidragit till att hitta bredare användningsområde för existerande läkemedel. Ett exempel är Minirin (desmopressin) som denna praktiska handboken handlar om. Ferring är ett läkemedelsföretag med internationella framgångar och en stark forskningsprofil inom framförallt området peptidläkemedel. Ett område som erbjuder intressanta perspektiv för nya framtida läkemedel.ferring har alltid investerat stora resurser på forskning. Ferring har en kontinuerlig dialog med sjukvården som ger en viktig återföring av information, för fortsatt utveckling av nya läkemedel och terapiområden. Kontakta oss om du har frågor och idéer om områden vi arbetar med, t ex antideuresbehandling, eller om du vill ha informationsmaterial. Slutligen skulle vi vilja tacka författarna till denna skift Med.Dr Tryggve Nevéus,Docent
Överläkare Göran Läckgren,Docent Överläkare Arne Stenberg och Professor Torsten Tuvemo för en skrift som säkerligen kommer ge värdefull vägledning åt många läkare i deras dagliga arbete. Ferring Läkemedel AB
Innehåll Fysiologi vid antidiures...2 Reglering av urinproduktion,vasopressin, Nedsatt vasopressineffekt, Antidiuretiska farmaka. Nattlig sängväta...14 Definitioner, Etiologi och patogenes, Konsekvenser, Prognos, Diagnostik, Behandling, Patientinformation. Minirin-test: njurfunktionsprov...31 Bakgrund, Genomförande, Indikationer, Tolkning av resultatet. Diabetes insipidus...37 Definition och uppdelning, Etiologi vid central diabetes insipidus, Patofysiologi, Klinik, Diagnos, Behandling. Litteratur...48 1
Fysiologi vid antidiures Reglering av urinproduktionen Det ligger förstås en fundamental sanning i att vätskeintaget påverkar urinproduktionen. Dricker man mycket så måste man också kissa mycket. Sambandet är dock inte okomplicerat, en rad centralnervösa, endokrina, renala och urologiska mekanismer är aktiva mellan dricksglaset och toaletten. Orsakskedjans riktning är inte heller alltid självklar: lika väl som man kissar mycket för att man dricker mycket så kan det i det enskilda fallet vara tvärtom. Vätskeintaget regleras av törsten. Känslan av törst uppkommer när specifika centralnervösa centra (belägna i hypothalamus) noterar att serumosmolaliteten är hög. Det är dock värt att notera att vi inte alls alltid dricker för att vi är törstiga; ibland dricker vi bara av gammal vana eller för att det är gott. Primärurinen bildas genom ultrafiltration i njurarnas glomeruli och är isoton med plasma. I det distala nefronet resorberas därefter det mesta av vätskan och elektrolyterna under inflytande av 2
delvis separata regulatorer. Bland dessa är reninangiotensin-aldosteronsystemet den främsta styrmekanismen för utsöndringen av natriumkloridhaltig urin, och därigenom för regleringen av kroppens totala vätskeinnehåll. Frisättningen av dessa hormoner stimuleras när kroppen behöver behålla vätska och elektrolyter. Även andra hormoner såsom den atrienatriuretiska peptiden, liksom lokala prostaglandiner och det autonoma nervsystemet är också inkopplade här i ett komplicerat samspel. Styrmekanismen för utsöndrandet av vatten i urinen är mindre komplicerad. Här är det ett ensamt hormon som innehar huvudrollen: vasopressin. Vasopressin Vasopressin eller det antidiuretiska hormonet (ADH) bildas i form av en prekursor i neuron, vilka är belägna i främre hypothalamus. Prekursorn lagras i vesikler och förs genom axonal transport till hypofysens baklob (neurohypofysen). Prekursormolekylen klyvs och det biologiskt aktiva hormonet frisätts till blodbanan där det cirkulerar fritt med en halveringstid på ca 5 minuter. Den antidiuretiska effekten är dock väsentligt längre. 3
Produktion Transport Baklob Frisättning Bland de faktorer som reglerar vasopressinfrisättningen är plasmaosmolaliteten den viktigaste. Om osmolaliteten överskrider ca 285 mosm/kg reagerar osmoreceptorerna i främre hypothalamus, som i sin tur stimulerar de vasopressinproducerande cellerna så att utsöndringen av hormonet ökar, vilket sker inom ett par minuter från det att osmolaliteten stigit.vid ungefär samma plasmaosmolalitet reagerar också andra närliggande osmoreceptorer och ger upphov till törstkänsla. Till andra faktorer som kan stimulera till vasopressinfrisättning hör hypotension, blodförlust, hypoglykemi och illamående. 4
Osmoreceptorer Hypovolemi Hypotension Hypoglykemi + + + Smärta illamående angiotensin nikotin Vasopressin Vasopressinets effekter medieras via i huvudsak två receptorer,v 1 och V 2.V 1 -receptorer finns framför allt centralnervöst samt i glatt muskulatur, t ex i blodkärl och uterus. Stimulering av dessa receptorer ger bland annat blodtrycksstegring, vasokonstriktion och uteruskontraktion. En särskild receptor ger också ökad frisättning av ACTH från hypofysen. Vasopressin V 1 - receptorer V 2 - receptorer 5
V 2 -receptorerna finns i det distala nefronet, närmare bestämt i epitelet den tjocka ascenderande delen av Henles slynga och i samlingsrören. När vasopressin stimulerar denna receptor ökas den intracellulära koncentrationen av cykliskt AMP varvid speciella vattenkanalbildande proteiner (Aquaporin) förflyttas till det luminala cellmembranet som därigenom blir vattenpermeabelt. För att förstå vad detta får för effekter bör vi gå tillbaka ett ögonblick och repetera lite basal njurfysiologi. glomerulus K+ Na+ tubulus H 2 O H 2 O CI - Na+ Na+ CI - samlingsrör H 2 O H 2 O Ur de ofantliga mängder primärurin (hos en vuxen människa ca 180 l) som dagligen bildas genom filtration i glomeruli måste normalt omkring 99% av 6
vattnet återresorberas i det distala nefronet. Under färden genom proximala och distala tubuli rensas primärurinen från nyttigheter som glukos och små peptider samtidigt som slaggprodukter och vätejoner anrikas. Framför allt de hormonella mekanismerna är orsak till att salter utsöndras i mån av tillgång. När urinen sedan har nått samlingsrören är den färdig och ska bara koncentreras för att vattenutsöndringen ska anpassas till tillgången. En central faktor i denna process är den hyperosmolära miljö som råder i det medullära njurparenkymet genom vilka samlingsrören passerar på sin väg ut mot njurbäckenet. Om nu samlingsrören, genom vasopressinpåverkan av V 2 -receptorerna, blir permeabla för vatten, återresorberas vatten och urinen koncentreras. Ju mer vasopressin på V 2 -receptorerna, desto högre permeabilitet. Ju högre permeabilitet, desto mer återresorption av vatten och högkoncentrerad urin. Sammanfattningsvis ger en stegrad plasmaosmolalitet (såsom vid vätskebrist), via osmoreceptorerna i hypothalamus, en ökad vasopressinfrisättning från hypofysens baklob, varvid en ökad vattenpermeabilitet i njurens samlingsrör gör så att vatten återresorberas till kroppen och urinmängderna minskar. 7
K+ V 2 H 2 O H 2 O 1,5 L Vasopressin Nedsatt vasopressineffekt Nedsatt vasopressineffekt med sänkt renal koncentrationsförmåga och ökad urinproduktion kan bero på: nedsatt vasopressinfrisättning ökad nedbrytning specifikt nedsatt renal vasopressinkänslighet tubulära njurskador Nedsatt vasopressinfrisättning kan orsakas av skadade 8
osmoreceptorer, skadade vasopressinproducerande neuron eller skada på hypofys eller hypofysstjälk. Den bakomliggande orsaken kan vara till exempel trauma, kirurgi, tumörer, CNS-infektion, eller inlagringssjukdomar, men inte sällan hittar man ingen säker orsak. Ökad nedbrytning av vasopressin förekommer huvudsakligen under graviditet, detta på grund av att det placentärt producerade enzymet oxytocinas vilket har som syfte att skydda livmodern från för tidig oxytocinstimulering också i viss utsträckning kan neutralisera vasopressin. Nedsatt frisättning trauma kirurgi tumör Ökad nedbrytning oxytocinas under graviditet Nedsatt känslighet graviditet litium x-bunden defekt psykogen polydipsi Njurskador pyelonefrit tubulär nekros 9
Nedsatt renal vasopressinkänslighet förekommer under graviditet (det finns alltså fler orsaker än livmoderns tryck mot urinblåsan bakom gravida kvinnors myckna kissande) och som en biverkan vid litiumbehandling. Ärftliga, oftast X-kromosombundna, defekter i V 2 -receptorn förekommer också, även om detta är sällsynt. Det bör också i detta sammanhang nämnas att ett överdrivet drickande (till exempel på grund av psykisk sjukdom) i sig kan leda till ett sänkt renalt svar på vasopressin. Detta beror på att med en ständigt hög urinproduktion kommer den hyperosmolära miljön i medulla att vara svår att upprätthålla elektrolyterna i parenkymet s a s sköljs ur varvid njurens koncentrationsförmåga minskas. Slutligen kan förstås alla slags skador på det distala nefronet, såsom vid exempelvis pyelonefrit, akut tubulär nefros, tubulointerstitiell nefrit eller obstruktiv uropati, orsaka en nedsatt antidiuretisk effekt av vasopressin. Antidiuretiska farmaka Selektiv V 2 -agonist (1-desamino-8-D-arginin vasopressin) Minirin (desmopressin). Minirin är en syntetisk 10
analog till humant vasopressin som framställdes första gången redan på 60-talet. Modifieringen av molekylen renodlade V 2 -effekterna medan effekten på V 1 -receptorerna försvann. Därigenom verkar substansen kraftigt antidiuretiskt, medan den saknar till exempel blodtryckshöjande och uteruskontraherande effekter, liksom kliniskt betydelsefulla ACTH-frisättande effekter. Minirin V 1 - receptorer V 2 - receptorer Vid kraftigt ökade doser ser man också en ökning av koncentrationen av koagulationsfaktorer i plasma. Detta beror på att både faktor VIII och von Willebrandfaktorn frisätts från levern och från depåer i kärlväggarna. Effekten är dock övergående. Minirin ger antidiuretisk effekt som uppträder inom en timme och varar i 8-12 timmar, om det ges i gängse doser vid diabetes insipidus eller enures (se nedan). 11
Läkemedlet kan administreras som nässpray, näsdroppar, tabletter eller som injektion.vid behandling med rekommenderad dos ses inga biokemiska, hematologiska eller hormonella bieffekter, en egenskap som har gjort substansen till förstahandspreparat vid diabetes insipidus och vid urinkoncentrationstest sedan 70-talet.Vid nokturn enures har Minirin använts sedan 80-talet. Minirin används också på hematologiska indikationer, men då i mångdubbelt högre doser. Oselektiva V 1 - och V 2 -agonister: lysinvasopressin och (arginin-)vasopressin Lysinvasopressin (Postacton ) och det humanidentiska hormonet argininvasopressin tillverkas nu syntetiskt men har tidigare extraherats från djur. Både V 1 - och V 2 -receptorerna stimuleras, varför preparaten förstås har fler effekter än just antidiures.vasokonstriktion, uteruskontraktion och Lysinvasopressin V 1 - receptorer V 2 - receptorer 12
ACTH-stimulering sker i så hög grad att effekterna utnyttjas terapeutiskt/diagnostiskt. Lysinvasopressin och argininvasopressin har tidigare använts som antidiuretika, men har nu vid denna indikation sedan länge ersatts av desmopressin. Vasopressinfrisättare mm Klorpropamid, klofibrat, karbamazepin och nikotin ger ökad vasopressineffekt, antingen genom stimulerad frisättning av hormonet eller ökad renal känslighet. Preparatens övriga effekter gör dem dock olämpliga för användning som antidiuretikum. Tiazider Urinvolymen kan, något överraskande, ofta minskas vid diabetes insipidus genom behandling med tiaziddiuretika. Till följd av en minskad extracellulär vätskevolym minskar den glomerulära filtrationen varigenom urinmängderna minskar. Tiazider används endast vid renala former av diabetes insipidus. 13
Nattlig sängväta Definitioner Den vetenskapliga termen för nattlig sängväta hos ett barn som fyllt fem år är nokturn enures (NE). Barn som kissar på sig dagtid lider av (dagtida) urininkontinens. Man skiljer ofta på primär och sekundär NE, varvid det förra innebär att barnet aldrig varit spontant torrt nattetid mer än högst ett par månader i sträck. Monosymtomatisk NE är nattväta utan samtidig urininkontinens dagtid.vi kommer i detta kapitel att fokusera på monosymtomatisk NE, eftersom det är dessa barn som ofta har nytta av Minirin. Etiologi och patogenes Det har funnits många teorier om enuresens orsaker. Tidigare hävdades i regel att det rörde sig om en psykisk åkomma, som hade med dålig uppfostran, mental omognad eller psykosociala faktorer att göra. Dessa teorier har nu helt kunnat överges. Det är dock viktigt att påpeka att barn med nattenures sekundärt kan få störningar och 14
nedsatt självkänsla. I stället har man kommit till klarhet med att nattväta orsakas av ett samspel mellan åtminstone tre olika faktorer: urinproduktionen, sömndjupet och blåsfunktionen. Bakom dessa ligger sannolikt i sin tur genetiska faktorer. Hereditet NE har ett tydligt ärftligt inslag. Om ena föräldern varit nattvätare är det 44% risk att barnet blir det, om båda föräldrarna var drabbade stiger siffran till 77%. Ungefär 20% av femåringarna har NE. Monosymtomatisk NE är vanligare hos pojkar än flickor. Urinproduktionen Redan i en rapport från 1952 antydde Poulton att barn med NE kunde uppvisa en nattlig polyuri, men den föll snart i glömska.vid epokgörande Blåsvolym ml 500 400 300 Blåskapaciteten överskrids enures 200 100 normal 21 22 23 24 01 02 03 04 05 06 07 tid 15
forskning under 1980-talet kunde dock en dansk forskargrupp i Århus visa att sängvätande barn har en tendens att lägga en oproportionerligt stor andel av dygnets urinproduktion under nattens timmar. I deras studier tenderade enurespatienterna att ha en mer än fördubblad nattlig urinproduktion jämfört med torra barn. Man kunde också koppla denna nattliga polyuri till en brist på vasopressin. PAVP pg/ml 4 3 2 1 enures normal Dag Natt Dag Medan torra barn och vuxna tenderar att kraftigt öka vasopressininsöndringen under sömnen, skedde hos dessa barn ingen förändring i hormonnivåerna under natten. Eftersom de sängvätande barnen sover djupare än andra barn så vaknar de inte när urinblåsan är 16
full, som den ju blir om för mycket urin bildas under natten, utan tömmer urinen i sängen. Senare forskning har visat att vasopressinbrist och nattlig polyuri inte kännetecknar alla barn med NE, men kanske två tredjedelar. Sömnen Undersökningar med nattligt EEG visar inga tydliga skillnader mellan barn med enures och torra barn. Däremot är det åtminstone bland föräldrar till sängvätande barn välkänt att dessa barn är svåra att väcka på natten. Detta har nu också objektivt kunnat verifieras. Ett ökat sömndjup är alltså en av orsaksfaktorerna bakom NE. Blåsfunktionen Urinblåsan är ett säreget organ. Dess aktivitet sköts till största delen av det autonoma nervsystemet parasympaticus för tömning och sympaticus för lagringsfunktionen och ändå skall den stå under viljans kontroll. I blåsan förenas det autonoma och det sensoriska nervsystemet, endast i sfinktern finns viljestyrd muskulatur. Det säger sig självt att störningar i det här området lätt kan uppkomma. En normal, koordinerad blåstömning initieras av att man volontärt slappnar av i sfinktern och 17
sänker bäckenbotten. Blåshalsen kommer därvid att vidgas, vilket utlöser en spinal reflex som leder till detrusorkontraktion och ytterligare relaxation av uretra. Icke viljestyrda detrusorkontraktioner uppkommer lätt även hos barn och vuxna utan enures eller inkontinens. Ju kraftigare blåsfyllnad, desto lättare utlöses sådana kontraktioner. I normala fall kan man dock motverka dessa kontraktioner eller avbryta dem innan urinläckage uppkommer. Det finns nu forskning som visar att en undergrupp av barn med NE har problem med ofrivilliga nattliga detrusorkontraktioner. Detta gäller framför allt de barn som inte lider av den ovan beskrivna nattliga polyurin. Något som också utmärker denna grupp av barn är att deras blåskapacitet i regel är sänkt jämfört med torra barn. Psykiska störningar Man har nu övergivit gamla hypoteser om att nattväta skulle vara uttryck för en psykisk störning. Det har visat sig att själsliga problem hos barn med NE i regel är orsakade av nattvätan och inte tvärtom. 18
Konsekvenser Barn med monosymtomatisk NE har bara nattväta och ingen dagtida urininkontinens. Barnen sover i regel djupt och lugnt och på morgonen vaknar de i en sjöblöt säng. Skulle de lyckas vakna och i stället gå upp och kissa på natten så kommer i regel en stor volym med utspädd urin. Full blåskontroll är ett viktigt steg på vägen till oberoende. Övernattningar hos kompisar eller lägervistelser med jämnåriga är ofta centrala för utvecklandet av en egen social roll. Barn med NE undviker i regel sådana aktiviteter och alla andra situationer då den pinsamma nattvätan kan komma att avslöjas. Därmed hämmas utvecklandet av självförtroende och sociala färdigheter. Det är klart visat att barn som kissar på sig lider av ett generellt sänkt självförtroende jämfört med andra barn så länge nattvätan pågår, men att detta normaliseras vid framgångsrik behandling. NE är påfrestande för hela familjen. Föräldrar kan ibland gå på knäna p g a nattliga lakansbyten, ständiga tvättar och madrassbyten. Sömnbrist och självanklagelser kan göra sitt till, och en del föräldrar tappar behärskningen och bestraffar barnet. Genom att gamla vanföreställningar om nattvätans orsaker gärna hänger kvar finns det många föräldrar 19
som endera tror att de har gjort något fel eller att barnet kissar på sig med flit. Det är lätt att se hur sådana föreställningar kan leda till skuldkänslor och anklagelser. Många sängvätande barn upplever att en nerkissad säng är ungefär det värsta som kan hända. Skamkänslor är regel, barnet känner sig otillräckligt och tycker sig vara en belastning för övriga familjen. Och släktingar kan komma med olämpliga kommentarer och göra saken än värre för både föräldrar och barn. Ofta försöker familjen att hålla det hemligt. Prognos Tidigare data talade för att barn med nattväta som inte får behandling blir torra av sig själva med en takt på ungefär 15% per år. För barn med svår nattväta (som kissar på sig mer än varannan natt) är prognosen sannolikt sämre och behandling ännu viktigare. Någon procent riskerar att behålla sin nattväta upp i vuxen ålder. 20
Diagnostik Oftast räcker anamnes och status för att ställa diagnosen och kunna ge ett behandlingsförslag. Anamnes Det är viktigt att veta om det förekommer samtidig daginkontinens eller om miktionsmönstret är avvikande (normalt ska ett barn kissa mellan 4 och 8 gånger per dag och inte besväras av kraftiga trängningar). Förstoppning skall också efterfrågas, liksom tecken på aktuell eller genomgången urinvägsinfektion. Det är också viktigt att veta om barnet upplever nattvätan som ett stort problem eller än så länge tar det hela med ro. Fråga också föräldrarna om de upplever barnet som mycket svårväckt nattetid. Slutligen behöver du veta om barnet har för vana att dricka mycket. Status En vanlig kroppsundersökning, inklusive inspektion av yttre genitalia (trång förhud? sipprande läckage?) och rutinneurologi (stegrade reflexer? positiv Babinski?), räcker i regel. Provtagning Vid monosymtomatisk NE behöver inga blodprover, röntgenundersökningar eller urodynamiska under- 21
sökningar genomföras. Man kan då nöja sig med att kontrollera en urinsticka för att utesluta diabetes mellitus eller urinvägsinfektion. Detta är förstås extra viktigt vid nytillkommen nattväta. Vidare utredning Ytterligare utredning behöver bara göras om ovanstående initialutredning pekat på någon allvarlig störning.vid dagtida urininkontinens bör uroterapeut eller barnläkare kopplas in.vid tecken på neurologiska eller urologiska avvikelser skall förstås också barnet remitteras vidare till barnmottagning. Kriterier Sängvätning Ej daginkontinent Aldrig varit riktigt torr nattetid under längre perioder Diagnos Nattenures Uteslut UVI Organisk skada Utlösande psykiskt trauma Penetrera Mönster för vätskeintag Behandlingsmotivation Tidigare behandlingar 22
Behandling Med tanke på den negativa påverkan på självförtroendet som nattväta orsakar så är det viktigt att inte dröja för länge med behandlingen. Förhållningssättet att bara ge barnet en klapp på axeln och förklara att det växer nog bort snart, ska du se är inte försvarbart. Barn som själva upplever att de har ett problem bör i regel behandlas. I praktiken innebär detta att det i regel är befogat att sätta igång i sexårsåldern, så att barnet har en chans att bli torrt till skolstarten. Behandlingen inleds med en genomgång av eventuella tidigare försök och en förklaring till varför de inte fungerat. Informera också om nattvätans orsaker och att du vet att barnet inte själv kan rå för sina problem. Berätta för barnet att nästan alla så småningom blir torra, men att det kan behövas behandling för att påskynda detta. Det finns två förstahandsbehandlingar vid monosymtomatisk NE: enureslarmet och Minirin. Det är lämpligt att familjen får information om båda dessa alternativ, så att de kan fatta ett klokt beslut baserat på just deras förutsättningar. Denna skrift fokuserar på behandling med Minirin. 23
Minirin Minirins effekter vid behandling av enures är att det minskar barnets nattliga urinproduktion. Hos den stora grupp sängvätande barn som lider av nattlig polyuri är det logiskt att denna behandling kan ge torra nätter: urinproduktionen minskas helt enkelt såpass mycket att urinblåsan inte hinner bli full under natten. För de barn med NE och polyuri som lider av nattlig vasopressinbrist kan behandlingen ses som substitutionsterapi. Blåsvolym ml 500 400 300 Blåskapaciteten överskrids enures 200 100 Minirinbehandlad 21 22 23 24 01 02 03 04 05 06 07 tid Det har visat sig att Minirin ger torra nätter för omkring två tredjedelar av de sängvätande barnen, även om inte alla blir torra. De sängvätande barn som får torra nätter av behandling med Minirin sammanfaller sannolikt med den grupp barn som har polyuri som orsak till sin nattväta. Emellertid 24
kan en del barn komma att svara på Minirin om ett nytt försök görs om sex till tolv månader. Oro för att Minirin skulle rubba den endogena vasopressinfrisättningen eller andra hormonsystem har inte besannats. Även vid långtidsbehandling får Minirin betraktas som ett synnerligen säkert och ofarligt läkemedel, detta under förutsättning att patienten inte intar stora mängder vätska i kombination med Minirin. Undersökt Effekt av Minirin Blodtryck Blodceller S-urea Elektrolyter Kreatinin Leverfunktionstest Tyroxin (T4) LH FSH Prolaktin Kortisol Hämning av endogent ADH En annan fördel med behandling med Minirin är att effekten kommer snabbt. Familjen märker redan inom de första veckorna (ofta redan efter första dosen) om medicinen fungerar eller inte. De kurativa effekterna är dock små. Hos vissa 25 Varierar inom gränsvärdena Normal Normal Normal Normal Normal Ingen påverkan Ingen påverkan Ingen påverkan Ingen påverkan Normal Ingen
barn som delvis svarat på Minirin kan långtidsbehandling (>3 månader) vara indicerat, men om medicinen inte givit någon som helst positiv effekt på ett par veckor är det bättre att föreslå annan behandling. Minirin kan ges som tabletter (dos 0,2-0,4 mg till natten) eller nässpray (dos: 10-40 ug till natten). Tabletterna har fördelen att deras effekt inte påverkas av samtidig nästäppa. För barn som har svårt att svälja piller går de bra att krossa eller lösa upp i lite vätska. Doseringen är oberoende av kroppsvikt. Initialt bör högsta möjliga normaldos ges, 0,4 mg avseende tablett alternativt 40 ug med spray. Svarar ej barnet tillfredställande kan man gå upp till 0,6 mg avseende tablett och 60 ug med spray. Om den högst dosen har god effekt är det lämpligt att gå ner i dos och se om inte detta fungerar lika bra. 26
Minirin sätts in, 0,40 mg till natten. Torra nätter? Nej Öka dosen till 0,60 mg. Ja Titrera ut minsta dos, 0,10-0,60 mg. Ja Torra nätter? Nej Larm + ev Minirin Om det ej hjälper Vidare utredning + ev nytt försök med Minirin om 6-12 månader. En del barn med god effekt av Minirin väljer att ta läkemedlet varje kväll, andra tar det bara inför viktiga nätter. Om man väljer det förra så är det viktigt att emellanåt göra ett uppehåll, lämpligtvis en vecka var tredje månad, för att se om nattvätan har gått över. Slutligen är det ytterst viktigt att familjen får information om att barnet ska hoppa över Minirin under kvällar då det intagit stora mängder vätska. 27
Minirin i 3 månader Torr utan Minirin? Ja Bra! Nej Larm i 1-2 månader + ev Minirin Om torr Larm Minirin med Minirin fortsätt med Minirin, om inte prova larm Minirin i 3 månader eller längre Lyckad behandling? Ja Bra! Nej Vidare utredning & ev nytt försök med Minrin om 6-12 månader Torr utan Minirin? Ja Bra! Enureslarmet Enureslarmet är en behandling som i korthet går ut på att barnet med hjälp av en apparat kopplad till en detektor under lakanen eller i pyjamasen väcks av en ljudsignal varje gång det kommer kiss i sängen. Principen är att barnet därigenom gradvis lär sig att själv vakna innan blåsan hunnit tömma sig. Enureslarmet är lämpligt till välmotiverade familjer som är beredda att arbeta hårt med pro- 28
blemet. Är familjen verkligen välmotiverad blir ungefär 75% av barnen torra. Om man använder larmet är det dock viktigt att man ger ordentlig information och följer upp behandlingen. 1-2 månader är en lämplig behandlingstid. Fördelarna med larmet framför Minirin är att det har större kurativ potential, nackdelarna är att det kräver mer engagemang från familjen och inte ger effekt lika fort. Hos vissa barn, till exempel de som kissar i sängen flera gånger per natt, kan det vara av värde att kombinera larmbehandling med Minirin. Minirin kan också vara lämpligt att ge till barn som står i kö för att få larmbehandling. Patientinformation Barn Barnet informeras om orsaken/orsakerna till sängvätning och hur behandlingen förväntas fungera. Anhöriga Anhöriga informeras noga om bakgrunden, orsaker och spontantillfriskande samt om äldre, icke verifierade teorier. Bör också informeras om att det finns non-responders, men att dessa ofta 29
svarar på en senare behandling. De anhöriga bör också medvetengöras om hur sängvätning kan hämma barnets självförtoende, sociala färdigheter, risken för självanklagelse hos barnet samt hur det kan påverka barnets relation till föräldrar, syskon och övrig omgivning samt att självkänslan återupprättas då sängvätningen upphört. Informationsmaterial Ferring har tagit fram ett antal enkla hjälpmedel för att underlätta informationen till patienter och anhöriga samt tar löpande fram nytt material. Frågor och svar om sängvätning är en liten folder om sängvätning och behandling utformad tillsammans med Svenska Enures Akademin (SEA). Den färgillustrerade foldern ger svar på de vanligaste frågorna om sängvätning. Tag kontakt med Ferring för mer information om och beställning av diverse informationsmaterial om sängvätning. 30
Minirin-test: njurfunktionsprov Bakgrund Törstprov, som mäter njurarnas förmåga att koncentrera urinen, är ett av de bästa och äldsta funktionstest vi har.testet kan i korthet gå till på följande sätt: barnet får inte inta någon vätska från kl 21.00 på kvällen till kl 11.00 på förmiddagen, och urinosmolaliteten mäts vid omkring kl 07.00, 09.00 och 11.00. Törstprovet är förstås helt beroende av en god patientmedverkan, varför man ofta numera väljer att i stället göra ett Minirin-test. Genom att ge en syntetisk vasopressinanalog stimulerar man då njurarna till produktion av maximalt koncentrerad urin. 31
Renala orsaker till nedsatt koncentrationsförmåga Nedsatt effekt av vasopressin Defekt V2-receptor x-bunden ärftlig sjukdom Receptorpåverkan litium, kalcium, graviditet Effekt i epitelcellen litium, tetracyklin Otillräcklig osmotisk gradient Ökad genomblödning i njuren feber, infektioner Minskad metabol kapacitet anoxi, skada, njurinfektion, loop-diuretika Minskad GFR njurinfektion Minskad urearecirkulation hyperhydrering, svält, njurinfektion Saltbrist Genomförande Till vuxna ges Minirin 0,4 mg peroralt (2 tabl à 0,2 mg), alternativt ges 40 ug intranasalt. Effekten håller i sig i ca 8 timmar, så tidpunkten när urinprovet tas kan anpassas till patientens önskemål. Oftast blir det lagom med 3-5 timmar efter Minirindosen. Ett alternativ är att patienten tar Minirintabletter till natten och lämnar urinprov på morgonen. Mycket stora vätskeintag kan påverka resultatet även hos en njurfrisk patient, dessutom kan det potentiellt vara farligt att dricka mycket i samband med Minirin-medicinering (risk för vattenintoxikation). 32
Vätskekarens natten före och sparsamt vätskeintag under provtiden rekommenderas därför. Detta är extra viktigt för patienter som är extra känsliga för övervätskning (t ex hjärtsjuka eller småbarn). Blåsan töms en timme efter dosering (sparas inte!), eftersom det är först då som läkemedlet har hunnit få full effekt och koncentrerad urin produceras. Urinprov för osmolalitetsbestämning tas 3-8 timmar efter att Minirin har givits. Inom 2 dygn bör urinprovet ha kommit till laboratoriet för analys. Barn över ett år ges lämpligen 20 ug Minirin intranasalt, medan skolbarn kan ges 0,2 mg peroralt och barn som väger över 50 kg kan ges samma dos som vuxna.tabletterna går att krossa eller lösa upp i lite vätska om barnet har svårt att svälja dem. Minirin-test är sällan motiverat på spädbarn, dessutom är det av praktiska skäl svårt att genomföra. Dosen är annars 10 ug intranasalt i denna åldersgrupp. På laboratorier mäts oftast osmolaliteten med fryspunktsnedsättningsmetoden i en osmometer. På en vårdcentral kan man enkelt mäta urindensiteten med en refraktometer. Urindensiteten har god korrelation till osmolaliteten. 33
Indikationer Det finns tre huvudsakliga indikationsområden: 1) kontroll av njurengagemang vid urinvägsinfektion (UVI), 2) utredning av polyuri/polydipsi och 3) kontroll av litiumbehandlade patienter. Kontroll av njurengagemang vid UVI Njurpåverkan vid UVI kan ge en tillfällig eller permanent nedsättning av den renala koncentrationsförmågan. Minirin-test kan utföras vid: - Kontinuerlig uppföljning av recidiverande bakteriuri - Som en hjälp i nivådiagnostiken vid oklar UVI - Kontroll av njurpåverkan efter genomgången pyelonefrit - Kontroll av behandlingseffekt vid pyelonefrit - Långsiktig uppföljning vid recidiverande UVIer Utredning av polyuri/polydipsi Vid utredning av polyuri/polydipsi är Minirintestet en viktig del i differentialdiagnostiken mellan central och renal diabetes insipidus, det ger också 34
ledning i differentialdiagnostiken gentemot habituell eller psykogen polydipsi. Vid dessa frågeställningar är det mycket användbart att genomföra både törstprov och Minirin-test. Kontroll av litiumbehandlade patienter Litium används med framgång vid manodepressiv sjukdom, men har tyvärr vissa nefrotoxiska effekter. Litium påverkar cellerna i tubuli och vasopressinfunktionen, ibland även vasopressinfrisättningen. Litium bör sättas ut 2 doser före Minirin-testet, som lämpligen utförs årligen. Observera att patienter med psykogen polydipsi löper risk för allvarlig överhydrering (övervätskning) om Minirin ges utan att patienten avbryter sitt överdrivna vätskeintag. Tolkning av resultatet Kontroll av njurengagemang vid UVI Nedsatt koncentrationsförmåga (urinosmolalitet <800 mosm/kg) tyder på njurengagemang. Det kan ofta vara av nytta att jämföra med ett tidigare värde taget i infektionsfritt intervall. 35
Utredning av polyuri/polydipsi Kraftigt nedsatt koncentrationsförmåga vid Minirin-test (<400) tyder på renal diabetes insipidus, medan intermediär sänkning (<600) förekommer vid habituellt/psykogent överdrivet drickande.vid central diabetes insipidus är svaret på Minirin-testet normalt, medan törstprovet visar kraftigt sänkt osmolalitet. Kontroll av litiumbehandlade patienter Nedsättning av den renala koncentrationsförmågan pekar på njurskador och bör föranleda ställningstagande till terapiändring. 36
Diabetes insipidus Definition och uppdelning Uttrycket diabetes insipidus (DI) betyder stora urinvolymer som inte smakar något (jfr mellitus = söt). Definitionen idag är stora urinvolymer till följd av helt eller delvis nedsatt vasopressinfunktion. DI indelas i renal och central form. Vid renal DI är vasopressinnivåerna normala, men njurens förmåga att svara på hormonet är nedsatt. Detta förekommer i större eller mindre utsträckning vid skador på det distala nefronet, till exempel pyelonefrit, tubulär nekros och obstruktiv uropati. Renal DI förekommer också vid litiumbehandling och som en ärftlig, x-bunden defekt i V 2 -receptorn. Central DI, som är fokus för detta kapitel, innebär minskad vasopressinfrisättning. Etiologi vid central diabetes insipidus Postoperativt Postoperativ DI uppkommer inom 24 timmar. Efter sellär kirurgi (i hypofysens ficka ) är hor- 37
monbortfallet oftast övergående, medan suprasellär kirurgi särskilt vid kraniofaryngiom hos barn kan resultera i permanent DI. Trauma Sträckningar i hypofysstjälken vid ett skalltrauma kan slita av förbindelsen mellan de vasopressinproducerande neuronen och hypofysens baklob. Ju mer proximalt på stjälken skadan sitter, desto större risk för DI. Övriga hypofysfunktioner kan ofta vara intakta. Tumör Primära tumörer i området (kraniofaryngiom, germinom, meningeom, opticusgliom) eller metastaser (bröstcancer) i hypothalamus/hypofysområdet kan skada vasopressinneuronen och/eller Renal DI Litium Pyelonefrit Tubulär nekros x-bunden receptordefekt Idiopatisk DI Okänd orsak Central DI Postoperativt Trauma Tumör Ärftlighet Graviditet Sarkoidos, aneurysm, ischemi 38
osmoreceptorerna. Skadan beror på infiltrativ växt eller lokalt tryck som samtidigt kan påverka andra delar av hypofysens funktion. Arv Det finns sällsynta fall med ärftliga/medfödda skador på osmoreceptorer eller vasopressinneuron. Graviditet Placenta bildar oxytocinas som bryter ned vasopressin, samtidigt som den renala känsligheten är nedsatt. En latent DI kan därför utlösas, men den försvinner oftast post partum. Övrigt Olika infiltrativa eller lokalt påverkande störningar, som sarkoidos, Langerhans cell histiocytos, Hand- Schüller-Christians syndrom, aneurysm eller ischemi kan också ge DI. Dessutom måste en stor undergrupp av sjukdomsfallen ännu betraktas som idiopatiska, då man inte hittar någon bakomliggande orsak. Patofysiologi När vasopressinets effekt på V 2 -receptorerna bortfaller blir epitelcellerna i samlingsrören imper- 39
meabla för vatten.vatten kan då inte passera ut i det hyperosmolära parenkymet i medulla, varför urinen blir abnormt utspädd. Eftersom slaggprodukter utsöndras i oförändrad omfattning ökar urinproduktionen till 4-25 l/dygn. När vattenutsöndringen ökar blir plasma hyperosmolär. Osmoreceptorerna stimulerar törstcentrum vid en plasmaosmolalitet på över ca 290 mosm/kg, och törsten blir svår vid värden över 300. Är patienten i övrigt frisk och kan dricka obehindrat K+ V 2 H2O H2O Vasopressin 5 25 L per dygn 40
undviks dehydrering, svår hyperosmolalitet och cirkulationssvikt. Vid samtidig påverkan på hypofysens ACTH-produktion blir plasmakoncentrationen av cortisol låg, varvid den glomerulära filttrationen minskar och symtomen på DI i viss mån maskeras.vid panhypopituitarism manifesteras ofta DI när ACTH eller korticosteroider ges. Klinik Symtom Sjukdomen börjar ofta plötsligt, ibland kan patienten uppge klockslag. Kardinalsymtom är polyuri, oftast ca 5 l per dygn (ibland upp till 25 l), och polydipsi med typisk förkärlek för iskalla drycker. Så länge törstcentrum inte är skadat och tillgången till vatten är god bevaras kroppens vätskebalans ganska väl. Nykturi eller enures uppträder eftersom blåskapaciteten överskrids långt innan man sovit färdigt. Lab Hög plasmaosmolalitet i kombination med låg urinosmolalitet.vasopressinprovtagning har begränsat värde i diagnostiken. 41
Polyuri ger vätskebrist Stimulerar osmoreceptorerna Stimulerar törstcentrum Polydipsi kompenserar vätskebristen Komplikationer Vid medvetslöshet kan svår dehydrering med cirkulationssvikt uppstå eftersom vätskeintaget inte längre styrs av törstcentrum. Detsamma gäller om törstcentrum eller osmoreceptorerna skadas av hypothalama processer med adipsi/hypodipsi som följd. Dessa patienter kräver mycket strikt vätskeövervakning.vid central DI är det förstås alltid också viktigt att kontrollera övriga hypofysfunktioner. 42
Diagnos Symtombild och labstatus tillsammans med normalt koncentrerad urin vid Minirintest ger diagnos. Om inte orsaken till DI är uppenbar skall vidare utredning företas. Hos barn beror ungefär hälften av fallen på en hypofysnära tumör, som ibland inte kan påvisas förrän ett par år efter debut av DI. Differentialdiagnoser Diabetes mellitus går också med polyuri och polydipsi. Detta utseluts med blod- och urinsockeranalys. Psykogen polydipsi med ett tvångsmässigt vattenintag, ger låg plasmaosmolalitet. Minirin-testet kan här ge ett intermediärt svar eftersom långvarig polydipsi minskar den osmotiska gradienten över epitelet i samlingsrören. Renal DI ger ett uteblivet svar på Minirin-testet. Vid skadade osmoreceptorer kan frånvaro av törst trots hyperosmolär plasma uppstå. Minirin-testet ger normala resultat och vasopressinfrisättare (som nikotin) ger koncentrerad urin. 43
Diabetes Mellitus Glykosuri, hyperglykemi Psykogen polydipsi Låg plasmaosmolalitet Diabetes insipidus Hög plasmaosmolalitet Låg urinosmolalitet Minirintest ger normalt koncentrerad urin Renal DI Minirin - test ger okonc. urin Skadade osmoreceptorer ingen törst trots hög plasmaosmolalitet nikotin koncentrerar urinen Hand Schüller Christian osteolys exoftalmus Behandling Ett vattenintag som täcker förlusterna är tillräckligt för att undvika dehydrering. Det är viktigt att det ökade vätskeintaget är vatten och ej energirika vätskor, vilket kan ge en okontrollerad viktökning. Syftet med den farmakologiska behandlingen blir 44
därför att hålla nere förlusterna på en socialt acceptabel nivå. I det läget kan biverkningsintensiva farmaka inte accepteras. Minirin, den selektiva V 2 -receptoragonisten, är drug of choice sedan mitten av sjuttiotalet. Minirin ger effektiv långvarig diures utan effekt på glatt muskulatur. Överdosering kan ge vätskeretention med huvudvärk och konfusion små barn är särskilt känsliga varför det kan vara lämpligt att tillåta en genombrottspolyuri någon gång per vecka. K+ V 2 H 2 O H 2 O 1 2 L Minirin 45
Minirin kan ges som tabletter, näsdroppar (rhinyl), nässpray eller injektion.tablettbehandling ger bättre kontroll över det faktiska intaget av aktiv substans på grund av bättre patientcompliance. Doseringen är individuell. Tabletter: begynnelsedos 0,1 x 3 (barn och vuxna), normaldosering 0,1-0,2 mg x 3. Nasalt ges 5-10 ug x 1-2 till barn och 10-20 ug x 1-2 till vuxna. Av injektionslösningen ges 1-4 ug till vuxna och till barn 0,2-1 ug. Observera att postoperativ DI kan vara övergående, permanent eller uppvisa ett trifasiskt förlopp. I det senare fallet har patienten först DI i ett par dagar, sedan remission i upp till 2 veckor och till sist permanent DI. Remissionen beror på att vasopressin frisätts när neuronen går under. Patientinformation Patienten eller föräldrarna informeras om risken med överdosering och att underdosering lätt kompenseras med törstens hjälp. Patienten bör meddela sina anhöriga om risken vid medvetslöshet (trauma) så att Minirin inte glöms bort och dehydrering kan undvikas. Patienten bör 46
också informeras om att DI i sig inte ger några följdsjukdomar. 47
Litteratur The Regulation of Vasopressin Function in Health and Disease. Recent Prog Horm Res 1977;33:333-85. Robertson GL. Diabetes Insipidus in Man Karger 1985. Chernichow P, Robinson AG. Diurnal Antidiuretic Hormone Levels in Enuretics. J Urol 1985;134:1029-31. Nørgaard JP, Pedersen EB, Djurhuus JC. Handbook of Neurohypophyseal Hormone Analogues Volume II part 1-4. CR C Press 1987. Jost K, Leibl M, Brtnik F. Enuresis in Seven-Year-Old Children. Acta Pædiatr Scand 1988;77:148-53. Järvelin MR,Vikeväinen-Tervonen L, Moilanen I, Huttunen N-P. Urodynamics in Normal Infants and Children. Scand J Urol Nephrol 1988;(Suppl 114):20-27. Hjälmås K. Abnormal Diurnal Rhythm of Plasma Vasopressin and Urinary Output in Patients with Enuresis. Am J Physiol 1989;256:F664-71. Rittig S, Knudsen UB, Nørgaard JP, Pedersen EB, Djurhuus JC. 48
Nocturnal Studies in Enuretics. A Polygraphic Study of Sleep-EEG and Bladder Activity. Scand J Urol Nephrol 1989;125:73-8. Nørgaard JP, Hansen JH, Nielsen JB, Rittig S, Djurhuus JC. Nattlig sängvätning en ny behandlingsstrategi mot fysiologisk bakgrund. 1991. S.Wille och K. Hjälmås. Assignment of Dominant Inherited Nocturnal Enuresis (ENUR1) to Chromosome 13q. Nature Genetics 1995;10(July):354-6. Eiberg H, Berendt I, Mohr J. Sängvätning och annan urinkontinens hos barn. 1997. S.Wille och K. Hjälmås (red.), Studentlitteratur. Self-Esteem Before and After Treatment in Children with Nocturnal Enuresis and Urinary Incontinence. Scand J Urol Nephrol 1997;31(Suppl 183):79-82. Hägglöf B, Andrén O, Bergström E. Marklund L,Wendelius M. Elevated Sleep Arousal Thresholds in Enuretic Boys: Clinical Implications. Acta Pædiatr 1997;86:381-4. Wolfish NM, Pivik RT, Busby KA. Enuresis Nocturna in Adults. Scand J Urol Nephrol 1997;31(6):533-6. Hirasing RA, van Leerdam FJ, Bolk-Bennink L, Janknegt RA. 49
The Genetics of Primary Nocturnal Enuresis; Inheritance and Suggestion of a Second Major Gene on Chromosome 12q. J Med Genet 1997;34(5):360-5. Arnell H, Hjälmås K, Jägervall M, Läckgren G, Stenberg A, Bengtsson B, Wassén C, Emahazion T, Annerén G, Pettersson U, Sundvall M, Dahl N. Standardization and Definitions in Lower Urinary Tract Dysfunction in Children. Br J Urol 1998;81(Suppl 3):1-16. Nørgaard JP, van Gool JD, Hjälmås K. Djurhuus JC, Hellström A-L. Nocturnal Enuresis: a Suggestion for a European Treatment Strategy. Acta Paediatr 1999;88:1-7. Läckgren G, Hjälmås K, van Gool J, von Gontard A, de Gennaro M, Lottman H,Terho P. Sleep of Children with Enuresis: a Polysomnographic Study. Pediatrics 1999;106(6 Pt 1):1193-7. Nevéus T, Stenberg A, Läckgren G,Tuvemo T, Hetta J. Enuresis Background & Treatment, Scandinavian Journal of Urology & Nephrology,Vol. 34, 2000, Suppl. No 206. Nevéus,T. et al. Renal Concentrating Capacity Testing using Desmopressin at Bedtime. Pediatric Nephrology (Pediatr-Nephrol), 2001, 16, 439-442. Marild S, Rembratt A, Jodal U, Nørgaard J-P. 50
Referenser och bibliografi kring Minirin kan beställas från Ferring Läkemedel AB. 51
Egna anteckningar 52
53
54
55
56
57
58
Box 30063, 200 61 Limhamn. Telefon: 040-36 10 00. Telefax: 040-36 12 78. info@ferring.se www.ferring.se Art. nr 755001 Aug. 2001 ISBN 91-87552-06-X OD GRAFIK 040-15 10 25 Cirkapris: 80: kronor exkl. moms.