Vårdprogram för prostatacancer. ONKOLOGISKT CENTRUM Södra sjukvårdsregionen

Vårdprogram för prostatacancer ONKOLOGISKT CENTRUM Södra sjukvårdsregionen 2008

ISBN 91 85738 79 4 Onkologiskt centrum, Lund 2008 2

Innehållsförteckning 1. Förord... 4 2. Epidemiologi... 6 3. Etiologi och riskfaktorer... 6 4. Ärftlighetens betydelse... 7 5. Prevention... 8 6. Screening och riktade hälsokontroller... 9 7. Spridningsvägar och symtom... 9 8. Naturalförlopp... 11 9. Histopatologisk klassifikation och metodologi... 12 10. Diagnostik... 18 11. Stadieindelning... 23 12. Kurativt syftande behandling... 26 12.1 Ställningstagande till och val av kurativt syftande behandling... 26 12.2 Metoder för kurativt syftande behandling... 29 a. Radikal prostatektomi... 29 b. Primär extern strålbehandling... 31 c. Postoperativ extern strålbehandling... 32 d. Lågdosrat (LDR) brachyterapi... 33 e. Kombination högdosrat (HDR) brachyterapi och extern strålbehandling... 34 f. Aktiv monitorering... 35 13. Neoadjuvant och adjuvant behandling... 36 14. Handläggning av stigande PSA efter kurativt syftande behandling... 39 14.1 Stigande PSA efter radikal prostatektomi... 39 14.2 Stigande PSA efter strålbehandling... 40 15. Behandling utan kurativt syfte... 41 15.1 Primär behandling utan kurativt syfte vid prostatacancer utan kända metastaser.. 41 15.2 Primär behandling av metastaserad prostatacancer... 43 15.3 Olika typer av hormonbehandling... 45 16. Sällsynta former av prostatacancer... 49 17. Hormonrefraktär prostatacancer... 49 17.1 Sekundär hormonell behandling... 50 17.2 Cytostatikabehandling... 50 17.3 Övrig medicinsk behandling... 51 17.4 Palliativ strålbehandling... 52 17.5 Ortopedisk behandling av skelettmetastaser... 52 17.6 Ryggmärgskompression... 53 17. 7 Behandling av smärta, illamående, trötthet och andra symtom... 53 18. Psykosocialt stöd... 54 19. Information om prostatacancer till patienter... 54 20. Patientföreningar... 55 21. Uppföljning... 55 22. Allmänläkarens roll för patienter med prostatacancer... 57 23. Kvalitetsindikatorer... 61 24. Kontaktpersoner för Sydsvenska prostatacancergruppen... 62 Bilagor Patientinformation Tidig prostatacancer... 63 Patientinformation Kost och prostatacancer... 65 Sydsvenska prostatacancergruppens riktlinjer för sjuksköterskebaserad uppföljning av prostatacancerpatienter... 67 3

1. Förord Sedan den förra utgåvan av Södra sjukvårdregionens vårdprogram för prostatacancer publicerades våren 2004 har mycket hänt på området. Antalet män som genomför hälsokontroll med PSA-prov och, som en följd av detta, antalet patienter som genomgår kurativt syftande behandling har ökat ytterligare, något som mycket kraftigt påverkar såväl urologiska som onkologiska enheter. Nya kurativt syftande behandlingsmetoder har införts: lågdosrat och högdosrat brachyterapi samt robotassisterad laparoskopisk radikal prostatektomi. Vi vet att ett stort antal män opereras eller strålbehandlas för en prostatacancer som aldrig skulle ha gett upphov till några symtom under deras livstid. I denna nya version av vårdprogrammet presenteras så kallad aktiv monitorering som en metod för att minska denna överbehandling. Samtidigt som ett stort antal patienter med tidig prostatacancer överbehandlas är behandlingseffekten otillsfredsställande vid mer aggressiva tumörer och sjukdomen fortsätter att vara den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken bland män i Sverige. En mer aktiv strategi för att behandla dessa märks i denna nya utgåva av vårdprogrammet. Ett cytostatikum med livsförlängande effekt finns nu tillgängligt för behandling av prostatacancer i sent skede. Ett flertal kliniska prövningar pågår av detta och andra nya läkemedel, såväl i detta sena skede som adjuvant efter kurativt syftande behandling av högrisktumörer. En mer aktiv attityd till behandling av högrisktumörer avspeglar sig också i ändrade riktlinjer för diagnostik och behandling av patienter med lymfkörtelmetastaser. En stor hjälp för sammanställande av detta vårdprogram har varit Socialstyrelsens nationella riktlinjer för prostatacancersjukvården, som publicerades i april 2007. Dessa kan beställas eller laddas ner via www.socialstyrelsen.se. För mer ingående beskrivning av faktabakgrunden till rekommendationerna i detta vårdprogram, liksom till de ekonomiska aspekterna av olika behandlingsstrategier, hänvisas till dessa riktlinjer. Vårdprogrammet harmonierar också väl med 2007 års upplaga av European Association of Urology s riktlinjer (www.uroweb.org). För författandet av vårdprogrammet utsågs i mars 2006 följande grupp med representation för de olika sjukvårdsdistrikten och specialiteterna: Sammankallande: Ola Bratt, urolog, USiL Onkologiskt centrum: Thor Alvegård Onkolog, USiL: Per Flodgren Onkolog, UMAS: Håkan Leek Onkolog, Växjö: Sven-Erik Olofsson Urolog, USiL: Magnus Annerstedt Urologer, UMAS: Göran Ahlgren och Thomas Björk Urolog, SÖ Skåne: Tomasz Fiutowski Urolog, NÖ Skåne: Stig Mårtensson Urolog, NV Skåne: Rolf Lundgren Urolog Kronoberg: Edvard Lekås Urolog, Södra Halland: Janos Könyves Urolog, Blekinge: John Johnsen Omvårdnad: Christina Carlsson, USiL Patolog: Roy Ehrnström, UMAS Allmänläkare: Staffan Larsson, Vårdcentralen Lundbergsgatan, Malmö Klinisk kemist: Charlotte Becker, UMAS Radiolog Mårten Annertz vid Ängelholms sjukhus har konsulterats angående avsnitten om skelettdiagnostik. 4

Vid författandet av vårdprogrammet har vi evidensgraderat kliniska rekommendationer enligt nedan. För detaljer kring olika påståendens vetenskapliga underlag hänvisas till Socialstyrelsens nationella riktlinjer. Kvalitetsgradering av evidens (efter Oxford-Centre for Evidence Based Medicine, 2001; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller - några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b och c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3 a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 I Socialstyrelsens nationella riktlinjer för prostatacancersjukvård beskrivs ett antal kvalitetsindikatorer, dels allmänna för cancersjukdomar, dels specifika för prostatacancer. Tanken är att dessa kontinuerligt ska registreras, sammanställas och analyseras i syfte att förbättra kvaliteten i sjukvården. Såväl Södra regionvårdsnämnden som Region Skåne och de tre landstingen i regionen har under 2007 tagit initiativ till ökat arbete med kvalitetsindikatorer. Från dem och från Sveriges kommuner och landsting (SKL) kommer önskemål om så kallad öppen redovisning av olika kvalitetsindikatorer för sjukvård. Samtidigt har Nationella prostatacancerregistret (NPCR) utökat primärregistreringen med ett antal parametrar som i högre grad än tidigare medför värdering av kvaliteten i handläggningen av patienter med prostatacancer. Alla dessa förändringar har underlättats av att kvalitetsregistreringen under 2007 blivit nätbaserad med hjälp av databasen INCA. Det är alltså uppenbart att sjukvården framöver allt mer kommer att präglas och styras av kvalitetsmått. Sydsvenska prostatacancergruppen bildade år 2007 en arbetsgrupp för kvalitetsfrågor som fortlöpande diskuterar med Södra regionvårdsnämnden, Region Skånes Hälso- och sjukvårdsnämnd och Onkologiskt centrum i Lund (OC). OC kommer att ha en central roll för sammanställning av uppgifterna och SSPCGs kvalitetsgrupp för analys och redovisning. Detta belyses i ett särskilt avsnitt om kvalitetsindikatorer i vårdprogrammet. Sydsvenska prostatacancergruppen (SSPCG) bildades år 1997 som en så kallad regional SPESAK-grupp (SPESAK = specialistsakkunnig), bestående av särskilt utsedda representanter för urologi, onkologi, patologi och klinisk kemi. Första upplagan av SSPCGs vårdprogram för prostatacancer publicerades 1999. Till den följande upplagan 2004 tillfogades en allmänläkare i gruppen. Inför arbetet med den nu aktuella upplagan har även en representat för omvårdnad tillkommit. SSPCG har hållit möte minst två gånger per år sedan starten år 1997. Från och med våren 2004 har dessa möten varit öppna för alla i regionen som professionellt ägnar särskilt intresse åt prostatacancer. 5

2. Epidemiologi Prostatacancer är den vanligaste cancerformen i Sverige med 9 263 nya fall år 2006. I Södra sjukvårdsregionen diagnostiserades 1 673 nya fall år 2006. Prostatacancer är också den cancerform som ökat snabbast i Sverige, med en dubblering av antalet nya fall på femton år. Ökningen avbröts emellertid efter år 2004. Från år 2005 till 2006 var det till och med en viss minskning av antalet nya fall. Orsaken till att så många fler fall diagnostiseras nu än för femton år sedan är främst ökad diagnostisk aktivitet med PSA-testning, men även ökat antal äldre män i befolkningen bidrar. Ökningen har varit störst hos män under 70 års ålder, vilket avspeglat sig i kraftigt ökad användning av kurativt syftande behandling. I Södra sjukvårdsregionen var det en femfaldig ökning av antalet kurativt syftande behandlingar från år 1997 till 2004! Den åldersstandardiserade mortaliteten i prostatacancer har varit relativt konstant under flera decennier. Däremot ökar det absoluta antalet män som dör i sjukdomen på grund av ökad medellivslängd. År 2005 dog 2 451 svenska män av prostatacancer, vilket är dubbelt så många som för 30 år sedan. Prostatacancer är den vanligaste cancerrelaterade dödsorsaken bland män i Sverige och angavs som dödsorsak för 5,5 procent av avlidna män år 2005. Hälften av dem som dör av prostatacancer är över 80 år och tre fjärdedelar är över 75 år. Förekomsten av prostatacancer är starkt åldersberoende. Sjukdomen förekommer sällan före 50 års ålder och bara i enstaka fall före 40 års ålder. Den kumulativa incidensen ökar sedan med stigande ålder och är så hög som 23 procent vid 85 års ålder. Den ökade diagnostiska aktiviteten har gjort att medianåldern vid diagnos sjunkt från 74 till 69 år under det senaste decenniet. Såväl medianålder vid diagnos som total incidens varierar betydligt i olika delar av Sverige, även inom Södra sjukvårdsregionen, beroende på varierande diagnostisk aktivitet. För närmare detaljer om incidens, tumörkaraktäristika vid diagnos och om primärbehandling hänvisas till det regionala kvalitetsregistret för prostatacancer (www.ocsyd.se) och till Nationella prostatacancerregistret (www.roc.se). Att ökad diagnostisk aktivitet kan leda till en så kraftig incidensökning, beror på att subklinisk, latent, prostatacancer är mycket vanligt. Vid mikroskopisk undersökning av prostatakörteln i samband med obduktion och vid cystoprostatektomi för urinblåsecancer hos män utan kliniskt diagnostiserad prostatacancer, påvisas prostatacancer hos omkring en tredjedel av männen i sextioårsåldern och hos hälften av dem i åttioårsåldern. Det är ingen tvekan om att systematiska prostatabiopsier hos män med PSA-värden just över åtgärdsgränsen ibland leder till prostatacancerdiagnos hos män som aldrig skulle ha utvecklat symtom av sin prostatacancer. Det är värt att notera att nästan hälften av dem som fick prostatacancerdiagnos i Södra sjukvårdregionen år 2006 inte hade någon tumör som kunde palperas eller ses med ultraljud (stadium T1c). Detta sjukdomens janusansikte, med en hög dödlighet å ena sidan och ett högt antal lågmaligna små tumörer å den andra, präglar dagens prostatacancersjukvård och -forskning. Det är en stor utmaning att minska dödligheten utan att allt för många män diagnostiseras och behandlas i onödan. 3. Etiologi och riskfaktorer Såväl yttre miljöfaktorer som genetiska faktorer och interaktionerna mellan dessa anses vara av betydelse för uppkomsten av klinisk prostatacancer och förklara den stora geografiska variationen av dess förekomst. Sjukdomen är vanligast bland svarta i USA, därnäst bland vita 6

i USA och bland skandinaver, medan den är ovanlig i Sydostasien. Såväl de genetiska faktorerna som miljöfaktorerna har varit svåra att definiera med epidemiologisk metodik. Det är emellertid uppenbart att vår västerländska livsstil är en god grogrund för sjukdomen. Bland annat har högt intag av animaliskt fett, rött kött och mejeriprodukter påvisats som riskfaktorer, medan ett högt intag av fytoöstrogener och antioxidanter i till exempel sojabönor, tomater, grönt te, råg, selen och E-vitamin verkar minska risken. Sambanden är emellertid inte så starka att man kan ge några rekommendationer i syfte att förebygga uppkomsten av prostatacancer. Senare års forskning talar för att kronisk inflammation och möjligen infektion med retrovirus kan vara etiologiska faktorer. Däremot verkar inte klinsk, bakteriell prostatit öka risken för prostatacancer. 4. Ärftlighetens betydelse Ett stort antal epidemiologiska studier har visat ett klart samband mellan hereditet för prostatacancer och risken att utveckla sjukdomen. Risken för en son till en man med prostatacancer ökar omkring 1,5 gånger medan risken är dubblerad för bröder. Är det mer än en familjemedlem som drabbats av prostatacancer ökar risken än mer. Hereditet för tidigt debuterande prostatacancer ökar också risken mer, särskilt den relativa risken för tidigt debuterande sjukdom med högre risk för död i prostatacancer. Om en man har både en far och en bror med prostatacancer och någon av dem drabbats före 70 års ålder är risken ökad 14 gånger till cirka 40 procent för att mannen själv ska drabbas före 70 års ålder [1]. Detta förhållande leder till att det positiva prediktiva värdet för PSA ökar vid hereditet för prostatacancer. En hereditär anamnes är därför väsentlig vid bedömning av män med PSAvärden kring åtgärdsgränsen. Indikationerna för biopsi och tät uppföljning stärks vid hereditet för tidig prostatacancer. I släkter där tre eller fler förbundna släktingar drabbats av prostatacancer finns sannolikt mutation i någon gen som ger dominant ärftlig benägenhet för prostatacancer med hög penetrans, så kallad ärftlig eller hereditär prostatacancer (HPC). Omkring 5 procent av all prostatacancer och kanske 20 procent av fallen före 55 års ålder beror på sådana mutationer. Ärftlig prostatacancer uppträder i genomsnitt 6 år före sporadisk prostatacancer, men de kliniska förloppen skiljer sig för övrigt inte åt. Man behöver i allmänhet inte räkna med ökad risk för andra cancerformer än just prostatacancer i dessa släkter. Genetiken bakom ärftlig benägenhet för prostatacancer är mycket komplex och ännu oklar. Några högriskgener är ännu inte identifierade och presymptomatisk testning i släkter med ärftlig prostatacancer är därför inte möjlig. Förutom ett antal, hittills okända, högriskgener räknar man med att det finns ett stort antal genvarianter som modifierar en mans risk att utveckla prostatacancer [2], ofta i samspel med miljön. I släkter med ärftlig bröst/ovarialcancer finns en ökad risk även för prostatacancer, särskilt vid påvisad mutation i BRCA2, möjligen även i vissa släkter med hereditär icke-polypös colorektalcancer (HNPCC). Handläggning av män med ärftligt förhöjd risk för prostatacancer Den första åtgärden när en man söker för oro för ärftligt ökad risk för prostatacancer är att göra en noggrann analys av släktträdet. Följande högriskgrupp kan rekommenderas regelbunden uppföljning: män med två eller fler fall av prostatacancer i den nära släkten (två bröder; far + bror, farbror eller farfar; bror + morbror eller morfar), varav någon diagnostiserats före 75 års ålder, samt män med konstaterad mutation i BRCA2. Denna högriskgrupp omfattar ett par tusen män i Södra sjukvårdregionen. Övriga män med hereditet för prostatacancer kan givetvis på eget initiativ låta kontrollera sitt PSA enligt avsnittet Hälsokontroller 7

och screening med PSA. Innan riktade hälsokontroller påbörjas ska mannen få information om: hur benägenhet för cancer kan nedärvas vilken risk mannen själv kan förmodas ha i absoluta tal och relaterat till män i allmänhet. Många män med ärftlighet för prostatacancer överskattar sin egen risk att drabbas och sådan information kan därför i många fall minska oron [3] att PSA stiger långsamt med åldern och vid godartad prostataförstoring att det är svårt att utesluta cancer vid stigande PSA-värden och att detta kan upplevas psykiskt pressande konsekvenser av ett patologiskt PSA-värde eller palpationsfynd behandlingar för lokaliserad prostatacancer och deras bieffekter Kontrollerna påbörjas vid 40 50 års ålder, minst 5 år före första fallet av prostatacancer i släkten och 10 år före första fallet av metastaserad sjukdom. De bör initieras av urolog och omfatta såväl PSA som palpation första gången. Om normal palpation och PSA <1 µg/l räcker därefter analys av PSA vartannat år i primärvård, medan årliga kontroller med PSA och palpation vid urologmottagning rekommenderas i övriga fall. PSA över 3 µg/l (oberoende av kvot) och patologiskt palpationsfynd är var för sig indikation för biopsier. För män under 50 år och vid PSA-dubbleringstid < 2 år bör redan PSA 2 3 µg/l föranleda biopsier. Kontrollerna avslutas när kurativt syftande behandling inte längre skulle bli aktuell vid diagnos av prostatacancer. Rekommendation (grad B): Män med betydande hereditet för prostatacancer rekommenderas riktad hälsokontroll från 40 50 års ålder tills kurativt syftande behandling inte längre skulle vara aktuell vid diagnos av prostatacancer. Referenser: 1. Grönberg, H., et al., Age specific risks of familial prostate carcinoma: a basis for screening recommendations in high risk populations. Cancer, 1999. 86: 477. 2. Zheng, S.I., et al., Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med, 2008. 358: 910. 3. Bratt, O., et al., Risk perception, screening practice and interest in genetic testing among unaffected men in families with hereditary prostate cancer. Eur J Cancer, 2000. 36: 235. 5. Prevention I en randomiserad studie av män som screenats årligen med PSA fann man en absolut minskning med 1,7 procent av incidensen och med 6 procent av prevalensen för prostatacancer (bedömd genom prostatabiospier) hos dem som tagit finasterid i 7 år jämfört med dem som fått placebo [1]. Någon minskning av antalet diagnostiserade fall med Gleasonsumma 7 10 sågs inte, varför det är tveksamt om minskningen av incidensen skulle leda till en minskad risk för metastasering och död i prostatacancer. Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer för prostatacancer 2007 är behandling med finasterid i syfte att minska risken för prostatacancer inte aktuell utanför kontrollerade vetenskapliga studier. Detta gäller även män med ärftligt förhöjd risk. En rad olika näringsämnen, t ex sojabönor, tomater, granatäppeljuice, grönt te, selen och E-vitamin, har i epidemiologiska studier associerats med minskad risk för att utveckla prostatacancer och, i vissa fall, även med minskad progressionstakt av påvisad prostatacancer. Det vetenskapliga underlaget är otillräckligt för att rekommendationer ska kunna utfärdas. Eftersom många friska män och patienter med prostatacancer har frågor kring detta finns en skriftlig information i ämnet med som bilaga i detta vårdprogram. 8

Rekommendation (grad B): Det finns inget vetenskapligt underlag för att rekommendera någon form av prevention för prostatacancer. Referens 1. Thompson, I.M., et al., The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med, 2003. 349(3): p. 215-24. 6. Screening och riktade hälsokontroller Enligt Socialstyrelsens nationella riktlinjer för prostatacancer 2007 är allmän screening med PSA inte aktuell utanför kontrollerade vetenskapliga studier. För män som efterfrågar riktad hälsokontroll av prostatakörteln för att påvisa/utesluta prostatacancer eller som efterfrågar enbart PSA-testning gäller följande: Män under 40 år upplyses om att prostatacancer är extremt sällsynt i deras ålder och att riktad hälsokontroll därför inte är motiverad. Undantag är män med hereditet för prostatacancer som diagnostiserats före 45 års ålder Män med förväntad kvarvarande livstid under 10 år ska upplysas om att deras risk för att ha en på sikt livshotande prostatacancer som samtidigt är botbar är minimal, samtidigt som risken för överdiagnostik av betydelselös prostatacancer är stor. Dessa män ska starkt avrådas från riktad hälsokontroll av prostatakörteln. Män över 40 år med mer än 10 års förväntad överlevnad ska erbjudas skriftlig information om fördelar, nackdelar och möjliga konsekvenser av hälsokontroller, i första hand med Socialstyrelsens broschyr om PSA-testning. Informationen ska kompletteras med en konsultation för individuell värdering av för- och nackdelar med hälsokontroll. De män som därefter önskar riktad hälsokontroll ska erbjudas både PSA-testning och prostatapalpation. Uppföljande PSA-testning kan föreslås var tredje år vid PSA < 1 µg/l, vartannat år vid PSA 1 2 µg/l och årligen vid PSA 2 3 µg/l. PSA-testning ska inte under några omständigheter genomföras hos symtomfria män som inte tagit del av innehållet i Socialstyrelsens informationsskrift. Rekommendation (grad B): Populationsbaserad screening ska inte förekomma utanför kontrollerade vetenskapliga studier. Män som önskar riktad hälsokontroll för tidig diagnos av prostatacancer ska erbjudas muntlig och skriftlig information, samt en konsultation för individuell värdering av möjliga föroch nackdelar. Först därefter utförs PSA-testning och prostatapalpation, om mannen så önskar. 7. Spridningsvägar och symtom Prostatacancer utvecklas oftast mycket långsamt, vanligen i den perifera zonen av prostatakörteln. Den kan därför tillväxa lokalt under många år utan att ge någon påverkan på urinflödet eller andra symtom. Fram till början av 1990-talet var miktionsbesvär orsakade av lokalt avancerad tumörväxt det vanligaste symtomet vid diagnos. Efter att blodprovet PSA infördes i diagnostiken har en ökande andel patienter diagnostiserats i ett tidigare skede, innan några symtom uppstått, och detta är nu vanligare än att patienten söker på grund av symtom som orsakats av prostatacancer. En betydande andel av de nya fallen diagnostiseras hos patienter som söker för vattenkastningsbesvär orsakade av benign prostatahyperplasi. Onormala fynd vid prostatapalpation eller PSA-testning kan leda till diagnos av en icke symtomgivande 9

prostatacancer. Det är värt att notera att risken för prostatacancer vid PSA-värden mellan 4 och 10 μg/l inte är högre för män med måttliga vattenkastningsbesvär än för män utan symtom (1). Vattenkstningsbesvär som utvecklats under kortare tid än 2 år talar mer för prostatacancer än för benign prostatahyperplasi. Symtom från nedre urinvägar som kan relateras till själva prostatacancern talar för lokalt avancerad sjukdom. Infravesikal obstruktion kan ge ökad miktionsfrevens, svagare stråle och urinretention, inväxt i urethra eller urinblåsa hematuri och irritativa besvär. Cancerväxt i sfinktern kan orsaka inkontinens. Lokal överväxt på uretärer kan leda till avflödeshinder från övre urinvägar. Bilateral sådan kan, liksom infravesikal obstruktion, ge uremi. Överväxt på de paraprostatiska neurovaskulära buntarna kan någon gång ge erektionssvikt, men är en sällsynt orsak till detta symtom. Cancer i prostatakörtelns bas växer ofta in i sädesblåsor och ibland in i sädesledarna, vilket kan resultera i minskad ejakulatvolym och blodtillblandning av sädesvätskan (hematospermi), men den i särklass vanligaste orsaken till hematospermi är slemhinneblödningar i sädesblåsorna. Lokala smärtor talar för avancerad cancer med engagemang av bäckenbotten och nervstrukturer. Prostatacancer som diagnostiseras på grund av symtom är vanligen allt för avancerad för att kunna botas. Lymfkörtelspridning kan ske tidigt under sjukdomens förlopp men ger då sällan några symtom. Metastasering sker först till lymfkörtlar kring vasa iliaka externa och interna samt till fossa obturatoria, sedan till paraaortala körtlar och någon gång till vänster fossa supraclavicularis. Först vid massiv lymfkörtelmetastasering uppstår lymfödem i de nedre extremiteterna eller i genitalia. Lymfkörtelpaketen kan komprimera bäckenvener och uretärer, ledande till ventrombos och avflödeshinder från övre urinvägar. Stora lymfkörtelpaket kan ibland palperas i buken. Fjärrmetastasering från prostatacancer sker helt övervägande till skelettet, framförallt kotpelare, bäcken, revben och proximala rörben. Rörelserelaterad, nociceptiv smärta och värk är vanligast, men inte sällan ger infiltration av nervrötter eller perifera nerver utstrålande neuralgisk smärta. Segmentell neuralgisk smärta kan även uppkomma sekundärt till patologiska kotkompressioner. Cancerinväxt i spinalkanalen kan komprimera ryggmärgen och ge parapares, något som i enstaka fall kan vara debutsymtomet. Patologiska frakturer förekommer, men är mindre vanligt än vid skelettmetastasering från andra cancerformer på grund av att prostatacancer vanligen ger sklerotiska och inte lytiska skelettmetastaser. Även om hjärnmetastaser är ytterst sällsynt vid prostatacancer, kan metastasering till skallens ben någon gång ge symtom från hjärna, meninger eller kranialnerver. Massivt engagemang av den hemopoetiskt aktiva benmärgen ger ofta anemi, ibland trombocytopeni och någon enstaka gång leukopeni i sjukdomens slutskede. Levermetastasering förekommer hos några patienter och ger smärtor, aptitlöshet, trötthet och ibland ikterus. Symtomgivande lungmetastasering och lymfangitis carcinomatosa är sällsynt. Samtliga dessa metastaseringstyper är förenade med kort förväntad överlevnad. Även metastaser i corpora cavernosa förekommer. Vid långt framskriden prostatacancer kan paramaligna fenomen förekomma, till exempel koagulationsrubbningar med subkutana blödningar, hyperkalcemi med tillhörande symtombild, och allmänna symtom vid utbredd cancersjukdom som matleda, orkeslöshet och viktnedgång till kachexi. Referens 1. Catalona, W.J., J.P. Richie, F.R. Ahmann, M.A. Hudson, P.T. Scardino, et al., Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol, 1994. 151: 1283-90. 10

8. Naturalförlopp Det egentliga naturalförloppet för en sjukdom är dess utveckling utan att behandling ges som påverkar förloppet. Av förståeliga skäl finns inga moderna studier som avspeglar detta vid prostatacancer. Däremot finns ett antal studier av förloppet hos patienter i olika sjukdomsstadier som observerats utan behandling tills de eventuellt fått symtom och därefter fått hormonbehandling. Enligt obduktionsstudier förekommer prostatacancer redan från tredje livsdekaden. Prevalensen ökar med stigande ålder till över hälften i åttioårsåldern. Sådana, icke symtomgivande, foci kallas ibland latent prostatacancer eller kliniskt insignifikant prostatacancer. Differentieringsgraden är en stark prognostisk faktor vid prostatacancer. Vid lokaliserad, högt eller medelhögt differentierad prostatacancer är den cancerspecifika överlevnaden omkring 90 procent efter tio år utan kurativt syftande behandling, medan den vid lågt differentierad sjukdom är betydligt lägre, omkring 35 procent. Dödligheten ökar med tiden och är betydande efter 15 år; efter 20 år är den cancerspecifika överlevnaden klart under 50 procent [1 3]. De refererade studierna inkluderade patienter innan bruket av PSA blev utbrett. Man räknar med att PSA-testning leder till att prostatacancer upptäcks 5 15 år tidigare [4], vilket gör att prognosen för obehandlad lokaliserad prostatacancer är ännu bättre idag. Vid lokalt avancerad, icke fjärrmetastaserad, prostatacancer är den cancerspecifika dödligheten 25 60 procent efter 10 år utan kurativt syftande behandling [5, 6], medan vid skelettmetastaserad sjukdom medianöverlevnaden är 2 3 år med endast enstaka patienter i livet efter 10 år [7]. Även om prostatacancer som regel har ett långsamt förlopp sker metastasering ofta vid relativt små tumörvolymer. Mikroskopisk lymfkörtelmetastasering kan påvisas hos omkring en fjärdedel av patienter med kliniskt lokaliserad prostatacancer om det finns inslag av lågt differentierad cancer i tumören [8]. Även vid konstaterad lymfkörtelmetastasering kan emellertid prognosen vara relativt god om primärtumören behandlats [9, 10]. Referenser 1. Johansson, J.E., et al., Natural history of early, localized prostate cancer. JAMA, 2004. 291(22): p. 2713-9. 2. Adolfsson, J., B. Tribukait, and S. Levitt, The 20-Yr outcome in patients with well- or moderately differentiated clinically localized prostate cancer diagnosed in the pre-psa era: the prognostic value of tumour ploidy and comorbidity. Eur Urol, 2007. 52(4): p. 1028-35. 3. Berney, D.M., et al., Major shifts in the treatment and prognosis of prostate cancer due to changes in pathological diagnosis and grading. BJU Int, 2007. 100(6): p. 1240-4. 4. Draisma, G., et al., Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. J Natl Cancer Inst, 2003. 95(12): p. 868-78. 5. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer: initial results of the Medical Research Council Trial. The MRC Prostate Cancer Working Party Investigators Group. Br J Urol, 1997. 79(2): p. 235-46. 6. Adolfsson, J., G. Steineck, and P.O. Hedlund, Deferred treatment of locally advanced nonmetastatic prostate cancer: a long-term followup. J Urol, 1999. 161(2): p. 505-8. 7. Aus, G., et al., Survival in prostate carcinoma--outcomes from a prospective, population-based cohort of 8887 men with up to 15 years of follow-up: results from three countries in the population-based National Prostate Cancer Registry of Sweden. Cancer, 2005. 103(5): p. 943-51.a 8. Heidenreich, A., C.H. Ohlmann, and S. Polyakov, Anatomical extent of pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy. Eur Urol, 2007. 52(1): p. 29-37. 9. Boorjian, S.A., et al., Long-term outcome after radical prostatectomy for patients with lymph node positive prostate cancer in the prostate specific antigen era. J Urol, 2007. 178(3 Pt 1): p. 864-70; discussion 870-1. 10. Messing, E.M., et al., Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with nodepositive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy. Lancet Oncol, 2006. 7: 472-9. 11

9. Histopatologisk klassifikation och metodologi Den helt dominerande typen av malignitet i prostatakörteln är acinärt adenocarcinom. Mindre än 5 procent representeras av adenocarcinomvarianter som duktalt, mucinöst och klarcelligt adenocarcinom samt sällsynta maligniteter som småcellig neuroendokrin cancer, carcinosarkom och sarkom. Nedanstående framställning avser enbart adenocarcinom. Dessa ska vid histopatologi klassificeras enligt Gleasonsystemet, dock inte på metastaser eller efter hormoneller stråbehandling. Gleasonsystemet Gleasonsystemet identifierar olika grundmönster i cancerns växtsätt. Genom att addera det dominerade mönstret (primära) med den näst vanligaste graden (sekundära) erhålls en Gleasonsumma (Gleason score), t ex 3 + 4 = 7. För att en lägre grad ska anges i summan som sekundär grad, ska den omfatta mer än 5 procent av tumörytan. Efter ett konsensusmöte inom International Society of Urological Pathology (ISUP) 2005 genomgick Gleasonsystemet sin första större modifikation, vilken beskrivs nedan. Prostatacancer är både multifokal och heterogen till sin natur och ett tredje Gleasonmönster ses inte sällan. Ett tredje mönster av högre grad (grad 4 eller 5, så kallad tertiär grad) har prognostisk betydelse. Denna tertiära grad anges som kommentar i utlåtande för prostatektomipreparat om den omfattar mer än 5 procent av sammanlagd tumöryta. Vid ISUP-mötet bestämdes att man i utlåtande för mellannålsbiopsier (MNB) inte ska ange eventuella små områden med högre Gleasongrad som tertiär grad, utan istället addera den primära och den högsta graden, även om den sistnämnda är ett mycket litet fokus. Det finns studier som talar för att denna modifikation medför bättre överensstämmelse mellan Gleasonsumman i MNB och den som påvisas för samma tumör vid radikal prostatektomi. Gleasongrad 1 och 2 ses huvudsakligen i transitionszonen och ytterst sällan i perifera zonen. Dessa grader påvisas därför oftast i vävnad från TUR-P och sällan i MNB. Konsensus vid ISUP-mötet var att Gleasonsumma 1+1=2 inte ska användas i något sammanhang och att Gleasonsumma 2 + 2 = 4 ska undvikas i utlåtande för MNB. Detta för att det är lätt att missbedöma små nästen av grad 3 såsom grad 2. Dessutom krävs att man kan se tumörens avgränsning för att grad 1 och 2 ska kunna anges. De mest påtagliga förändringarna vid ISUP-mötet handlade om grad 3 och 4. Ursprungligen kunde kribriformt mönster anges antingen som grad 3 eller som grad 4, beroende på körtlarnas form. Man anser nu att kribriforma mönster korrelerar till en aggressiv fenotyp och bör därför anges som grad 4. Undantag är kribriformt mönster som enbart består av små och runda körtlar, vilket anges som grad 3. Vidare ska dåligt definierade körtlar med vagt formade lumina bedömas som grad 4. Modifikationerna efter ISUP-mötet har alltså medfört att en inte obetydlig andel av tumörer som tidigare angetts som Gleasonsumma 6 nu ska anges som 7. I vissa studier där det modifierade Gleasonsystemet har använts, har Gleasonsumma 7 varit vanligare än 6 i MNB. Denna förskjutning påverkar indelningen av tumörer i olika riskgrupper och måste beaktas då man jämför resultat från olika studier. 12

Gleasons originalteckning presenterandes 1966 En mindre modifikation genomfördes 1977 med nio olika mönster Förändringar gjorda i samband med konsensuskonferensen 2005 Några karaktäristika för de olika graderna: Grad 1: Nodulär och kompakt tumör med mjuka rundade kanter. Körtlarna är singulära, runda till ovala och tätt packade men separata. Sparsamt med stroma. Tillämpas inte på MNB. Grad 2: Något mindre välavgränsad men alltjämt kompakt tumörhärd. Viss körtelavskiljning vid tumörkanterna. Runda till ovala körtlar som uppträder singulärt och separat men med större storleksvariation än grad 1. Stromats bredd får inte överstiga en körteldiameter. Bör undvikas på MNB. Grad 3: Större körtelvariation än i grad 1 och 2. Infiltrativt och dissekerande växtsätt mellan benigna körtlar samt mikrokörtlar är typiska för denna grad. Kribriformt mönster endast giltigt för små, runda och jämna körtlar (de flesta körtlar med kribriformt mönster bedöms som grad 4). Grad 4: Fusionsmönster och kribriforma mönster är vanligast. Man ser partiell förlust av luminal differentiering, dåligt definierade körtlar med försök till lumenbildning, solida strängar och kolvar, ibland hypernefroid cellbild med klar, ljus eller färgsvag cytoplasma. Grad 5: Så gott som komplett förlust av körteldifferentiering. Solida kolvar eller större tumörsjok. Dissocierade cancerceller (unicellulär spridning). Ibland nekros av komedotyp. Sammanfattning av principer för angivande av Gleasonsumma: MNB, TUR-P och adenomenukleationer: Gleasonsumma = mest utbredda graden + högsta graden (oberoende av utbredning) Radikal prostatektomi: Gleasonsumma = mest utbredda graden (primär) + näst mest utbredda graden (sekundär) om den överskrider 5 procent. Eventuella fokus av en tredje, högre grad (tertiär) nämns separat i utlåtandet. Exempel: Om man har 50 % grad 3 + 35 % grad 4 + 15 % grad 5 i RP blir Gleasonsumman 3 + 4 = 7 med tillägg av tertiär grad 5, medan samma fördelning i MNB ger 3 + 5 = 8. 13

I remissen från kliniker skall finnas uppgift om: Patientens namn och personnummer Provtagningsenhet med kostnadsställe och svarsmottagare Sjukhistoria av intresse (tidigare infektion, mikrovågsbehandling, TURP, biopsering med PAD-svar, hormon- eller strålbehandling, etc) PSA-värde (inklusive kvot) Palpationsfynd, T-stadium Vid MNB: Hur många biopsier som är tagna och var (gärna teckning/mall/bild) Vid TURP: Preparatvikt och eventuell klinisk malignitetsmisstanke Vid prostatektomi: Tidigare Gleasongradering Utlåtande för mellannålsbiopsier (MNB) ska innehålla: Hur många fraktioner (burkar) som inkommit till laboratoriet För varje fraktion anges uppskattad längd av vävnadskolven Förekomst av akut eller kronisk inflammation, eventuell granulomatös inflammation Uppgift om eventuell höggradig PIN (HGPIN). Vid eventuellt fynd av cancer dessutom: Varje fraktion med cancer skall besvaras separat Histologisk tumörtyp: adenokarcinom (acinärt, duktalt, mucinöst, signetringcell), neuroendokrin differentiering, småcellig cancer, sarkom Gleason-gradering (endast vid adenokarcinom) Utbredning av cancer i mm eller andel cancer av total biopsilängd Eventuell perineural tumörväxt Fynd som talar för extraprostatisk tumörväxt, se nedan I diagnosen anges vilka fraktioner cancern finns i, samt inom parentes antalet fraktioner med cancer genom totalt antal fraktioner (t ex 4/8). Gleasongrad och -summa. Total utbredning av cancer genom sammanlagd vävnadslängd i mm (t ex 50/140 mm). Eventuell inflammation, HGPIN samt extraprostatisk eller intravaskulär tumörväxt. Kommentarer: Begreppet ASAP (atypical small acinar proliferation) är avskaffat. Istället ska termer som oklart fynd eller svårvärderad förändring användas om misstanken är liten för ett fåtal körtlar som inte uppfyller kriterierna för cancer samt vid diskrepans mellan immunfärgning och histologi. Använd termen misstanke om cancer om misstanken är stark, patienten blir då canceranmäld. När en förändring har diagnostiserats som cancer ska den alltid Gleasongraderas, oavsett hur liten den är. Undvik termen Minimal cancer ange storleken i mm istället. Extraprostatisk tumörväxt: Fettceller intill eller bland tumörväxt talar starkt för extraprostatisk tumörväxt (eller extension, EPE). Immunhistokemi är ibland nödvändigt, särskilt vid små tumörhärdar. Exempel på basalcellsmarkörer är 34βE12 (cytoplasmatisk) och p63 (nukleär). P504S eller AMACR (amethylacyl coenzyme A racemase) är ett cytoplasmatisk enzym som uttrycks i neoplastiska epitelceller. Positiv reaktion ses dock även vid HGPIN och atypisk hyperplasi. Tumör- och biopsilängder: Nationellt prostatacancerregister (NPCR) rekommenderar att total tumörlängd i biopsin och totala biopsilängden anges i mm. Uppgiften kan användas för att studera korrelationen till prognos men också som kvalitetsindikator. Vi föreslår att den totala biopsilängden mäts av BMA i samband med bäddningen. Om en betydande del av biopsin utgörs av extraprostatisk vävnad bör man minska biopsilängden i motsvarande mån. En uppskattning med ögonmåttet alternativt grov mätning med linjal är tillräckligt. 14

Hantering av preparat och utlåtande vid TUR-P Laboratorier i Sverige bäddar idag minst 9 g, vilket motsvarar 6 dosor/klossar/kassetter. Vi rekommenderar 12 g (8 dosor/klossar/kassetter) för att vi ska närma oss amerikansk standard. Denna föreskriver att alltid bädda 12 gram samt att bädda ytterligare en kassett för varje 5:e gram därutöver. Påträffas cancer i < 5 procent av materialmängden (avser tumörytan i förhållande till hela materialytan på snitten) utökas undersökningen till att omfatta hela den inskickade materialmängden för att fastställa stadium. PAD ska innehålla: Hur många fraktioner (burkar) som inkommit till laboratoriet Mängd material (antal gram) som inkommit till laboratoriet Uppgift om eventuell höggradig PIN (HGPIN) Vid eventuellt fynd av cancer skall PAD dessutom innehålla: Uppskattad andel (procent) total tumörmängd av totalt undersökt vävnad (avser tumörytan i förhållande till hela materialytan på snitten). Gränsen mellan stadium T1a och T1b går vid 5 procent Gleasongradering Hantering av preparat och PAD-svar vid adenomenukleation Preparatet vägs och skivas i 3 5 mm skivor vilka inspekteras för eventuella tumörsuspekta områden. Dessa kan vara mycket svåra att upptäcka. Ta med bitar där det finns med rester av prostatans perifera zon om den går att urskilja. Antalet bitar beror på antalet tumörmisstänkta områden samt preparatets storlek. Målsättningen bör vara att undersöka 8 kassetter, vilket är amerikansk standard. PAD ska innehålla: Hur många fraktioner (burkar) som inkommit till laboratoriet Materialvikt (gram), antal vävnadsbitar och dess dimensioner Uppgift om eventuell höggradig PIN (HGPIN) Vid eventuellt fynd av cancer dessutom: Uppskattad andel (procent) total tumörmängd av totalt undersökt vävnad (avser tumörytan i förhållande till hela materialytan på snitten). Gränsen mellan stadium T1a och T1b går vid 5 procent Gleasongradering Hantering av preparat och PAD-svar vid prostatektomi Hantering av preparat före utskärning Operatören svarar för orienterande markering, t ex KAD med spets riktad mot blåsan och/eller suturmärkningar Fixering sker med buffrad formalin i minst 2 dygn, om inte faciliterad fixering utförts, dvs formalininjektion och/eller -cirkulation, eller om provtagning ska ske till biobank (lokala traditioner) Hantering av prostatapreparat vid utskärning Preparatet mäts (längd, bredd, höjd) Anteckna skador eller avvikande utseende Finns båda och hela sädesblåsorna med? Lösa bitar i burken? Tuschning av hela preparatet (all yta) är kritisk eftersom denna är avgörande för den mikroskopiska bedömningen om det föreligger cancer i den kirurgiska resektionsranden (positiva marginaler) eller cancer i preparatets kant är en laboratorieartefakt Använd minst 3 färger, en för höger respektive vänster sida och en för dorsala och/eller ventrala ytan Treprocentig ättiksyralösning som sprayas på färgen ger momentan färgfixering. 15

Preparatet skärs i 4 5 mm tjocka skivor horisontellt, vinkelrätt mot den rektala ytan och vinkelrätt mot den distala delen av prostatiska urethra, helst med hjälp av skärmaskin eller jigg Apex och bas skärs med sagittala snitt (använd gärna färgmarkering på dorsala eller ventrala änden av snitten underlättar orienteringen vid eventuellt senare upprättande av tumörkarta Vesiklarna bäddas i sin helhet Tumörens konturer bör markeras på snitten/glasen med heldragen linje eller tätt liggande punkter. Detta är en förutsättning för bestämning av tumörvolym och fastställande av största tumörhärdens storlek, samt för att en tumörkarta ska kunna upprättas Hantering av lymfkörtelutrymningsmaterial vid utskärning: Varje fraktion undersöks separat Lymfkörtlarna fridissekeras och räknas. Samtliga körtlar bäddas var för sig Slutgiltig fettrest bäddas och snittas på två djup (dvs allt material bäddas). Här ses ofta små lymfkörtlar vid mikroskopering PAD-utåtandet ska innehålla Hur många fraktioner (burkar) som inkommit till laboratoriet Beskrivning av samtliga fraktioner och vad de innehåller Makrobeskrivning: mått, utseende etc Histologisk tumörtyp Gleasongradering Tumörlokalisering (PZ- och TZ-tumör med största diameter) Förekomst eller avsaknad av extraprostatisk tumörväxt Tumörfynd i omgivande strukturer (sädesblåsor, urinblåsa, skelettmuskulatur) Förekomst eller avsaknad av cancer i resektionsränder. Utbredning anges i mm och antal snitt Eventuellt påvisad tumörväxt i kärl Eventuellt påvisad HGPIN Uppskattad tumörvolym i procent av prostatavolymen, eller den största tumörhärens storlek i två dimensioner (t ex 30 x 15 mm) och i vilket storsnitt den finns i, eller i form av skiss. Fynd av nervbuntar utanför prostatakapseln (korrelation med nervsparande kirurgi) Mikroskopiskt fynd i andra fraktioner Vid lymfkörtelutrymning: totalt antal lymfkörtlar, antal med metastaser och diameter på största metastasen ptnm-klassifikation Tumörkarta upprättas, antingen med skiss eller skannade snitt med tumörmarkering, ex: 16

Referenser och länkar Egevad L, et al.: Handling and reporting of radical prostatectomy specimens in Europe; A web-based survey by The European Network of Uropathology (ENUP) Histopathology, in press. Epstein JI, Netto GJ. Biopsy Interpretation of the Prostate. 4th revised edition 2007. Humphrey P.A. Diagnosis of adenocarcinoma in prostate needle biopsy tissue. J Clin Pathol 2007;60(1):35-42. College of American Pathologists. Protocol applies to invasive carcinomas of the prostate gland - 2007. http://www.cap.org/apps/docs/cancer_protocols/2006/prostate06_pw.pdf USCAP (United States and Canadian Academy of Pathology) Section 7: Handling and Reporting Radical Prostatectomy Specimens. Lars Egevad; 2006. http://www.uscap.org/newindex.htm?iap2006/longc02-7.htm Helpap B, Egevad L. The significance of modified Gleason grading of prostatic carcinoma in biopsy and radical prostatectomy specimens. Virchow Arch 2006;449(6):622-7. Srigley JR, et al.: Members of the Cancer Committee, College of American Pathologists. Updated protocol for the examination of specimens from patients with carcinomas of the prostate gland. Arch Pathol Lab Med 2006;130(7): 936-946. Epstein JI, Allsbrook WC Jr, Amin MB, Egevad LL; ISUP Grading Committee. The 2005 International Society of urological Pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 2005;29(9):1228-1242. Egevad L, Allsbrook Jr WC, Epstein JI. Current practice of Gleason grading among genitourinary pathologists. Hum Pathol 2005;36(1):5-9. Montironi R, et al.: Gleason grading of prostate cancer in needle biopsies or radical prostatectomy specimens: contemporary approach, current clinical significance and sources of pathology discrepancies. BJU Int 2005;95(8):1146-52. Amin M, et al.: Prognostic and predictive factors and reporting of prostate carcinoma in prostate needle biopsy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl 2005; 216: 20-3. Epstein JI, et al.: Prognostic factors and reporting of prostate carcinomas in radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy specimens. Scand J Urol Nephrol Suppl 2005; 216: 34-63. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA (editors). Tumours of the urinary system and male genital organs. World Health Organization Classification of tumours, IARC Press, Lyon 2004. Humphrey PA. Prostate Pathology. American Society of Clinical Pathologists (ASCP) Press, Chicago 2003. Hermanek P, Hutter RVP, Sobin LH, Wagner G, Wittekind C. TNM Atlas. Illustrated Guide to the TNM/pTNM Classification of Malignant Tumours. Sixth ed. Berlin Heidelberg: Springer; 2002. Gleason DF. Histologic grading of prostate cancer: A perspective. Hum Pathol 1992;23(3):273-9. 17

10. Diagnostik Diagnostik ska alltid anpassas till patientens ålder och allmäntillstånd samt till den behandling som kan bli aktuell. Hos en åldrad man utan symptom, där omedelbar behandling inte är aktuell, kan man överväga att i samråd med patienten avstå från histologisk verifikation. Beslutet måste då dokumenteras i journalen. Indikationer för basal utredning. Kliniska symtom och undersökningsfynd som skulle kunna bero på prostatacancer ska föranleda palpation av prostatakörteln och analys av PSA. Bland symtom och fynd kan särskilt framhållas: Palpatorisk misstanke på prostatacancer Progredierande skelettsmärtor Skelettmetastaser utan känd primärtumör Allmänna cancersymtom som trötthet, aptitlöshet, etc Makroskopisk hematuri (ska alltid föranleda remiss till urolog) Hematospermi (ska även utredas för infektion) När det gäller ospecifika vattenkastningsbesvär (LUTS) är indikation för prostatacancerutredning mer kontroversiell. Vid lätta till måttliga vattenkastningsbesvär som utvecklats under mer än två år är risken för prostatacancer vid PSA 4 10 µg/l inte högre än för män utan sådana besvär med motsvarande PSA-värden [1, 2]. I detta vårdprogram rekommenderas prostatapalpation och analys av s-kreatinin för samtliga män som söker för vattenkastningsbesvär och i följande grupper även analys av PSA: Vid vattenkastningsbesvär som ökat påtagligt under de senaste två åren Före behandling av benign prostatahyperplasi Vid lätta vattenkastningsbesvär, för vilka behandling inte anses indicerad, kan PSA-test övervägas om kurativt syftande behandling av en eventuellt diagnostiserad prostatacancer skulle kunna bli aktuell. I praktiken innebär detta män med mer än tio års förväntad kvarvarande livslängd. I dessa fall bör patienten erbjudas samma information som inför hälsokontroll med PSA (se detta avsnitt). Anamnes: Förutom allmän anamnes ska specifikt frågas efter symtom från nedre urinvägar och skelett, samt om hereditet för prostatacancer. Blodprover: S-PSA (vid 3 10 µg/l även kvoten fritt till totalt PSA, f/tpsa, se nedan), B- hemoglobin, s-kreatinin (eller s-cystatin C) och s-alp. Prostatapalpation: Bör utföras på alla män med symtom från nedre urinvägar, inklusive hematuri. Vid palpationen ska man bilda sig en uppfattning om prostatas storlek, om tumörförändringar föreligger, om dessa palperas på djupet eller medför att prostatas form blir asymmetrisk, om eventuella tumörförändringar engagerar vesicula seminalis och om prostata är välavgränsbar mot omgivningen. Lokal tumörkategori enligt TNM ska anges med ledning av palpationsfyndet. Före behandling ska diagnosen verifieras histologiskt (mellannålsbiospi, TURP). I vissa fall då kurativt syftande behandling inte är aktuell är cytologisk diagnostik enligt Franzén ett alternativ. Det pågår intensiv forskning för att få fram nya markörer för prostatacancer i olika kroppsvätskor. Nyligen har ett urinprov för analys av genuttryck lanserats. Vare sig för detta eller för andra kompletterande analyser finns för närvarande tillräcklig kunskap för att rekommendera dem i kliniskt bruk utanför forskningsprojekt. 18

Prostataspecifikt antigen (PSA) Åtgärdsgränser för PSA Nedanstående gränser gäller enbart vid benignt palpationsfynd. Malignitetsmisstänkt palpationsfynd ska alltid bedömas av urolog. I regel bör patienter med PSA-värden över åtgärdsgränsen rekommenderas biopsering, men individuella faktorer kan göra att man avstår från detta (t ex stor benign hyperplasi vid TRUL tillsammans med högt f/tpsa eller annan, svår sjukdom). Detta ska i så fall motiveras och dokumenteras i journalen. Eftersom det finns ett antal felkällor vid bedömning av s-psa ska alltid två prov värderas före biopsi och innan behandling påbörjas. Vid värden nära åtgärdsgränsen bör det förlöpa minst en månad mellan proven om det inte finns klinisk malignitetsmisstanke. Män < 50 år med PSA > 2 µg/l remitteras till urolog Män 50 60 år med PSA > 3 µg/l remitteras till urolog För män > 60 år med PSA 3-10 µg/l tas kvoten f/tpsa med i bedömningen: PSA > 3 µg/l vid normalstor prostatakörtel och/eller prostatacancer hos far eller bror: Remiss till urolog PSA 3 10 µg/l och palpationsfynd som vid benign hyperplasi hos män utan hereditet för prostatacancer: - Kvot f/tpsa < 0,18: Remiss till urolog - Kvot f/tpsa > 0,18: PSA följs halvårsvis. Om PSA stiger med > 0,75 µg/l per år eller till totalt > 10 µg/l, samt om kvoten sjunker < 0,18: remiss till urolog - Om kurativt syftande behandling inte är aktuell (förväntad kvarvarande livstid < 10 år) kan PSA, oberoende av kvoten, följas halvårsvis under två år utan remiss till urolog. Om PSA då inte ökat mer än 50 procent kan uppföljningen avslutas. PSA > 10 µg/l: Remiss till urolog. Vid kraftigt förstorad, palpatoriskt benign prostata och f/tpsa > 0,18 hos besvärsfria män för vilka kurativt syftande behandling inte skulle bli aktuell, kan man avstå från remiss till urolog upp till PSA 20 µg/l. Patienterna följs då halvårsvis under två år och remitteras om PSA ökar med mer än 50 procent, annars kan uppföljningen avslutas. Behandling med 5-alfa-reduktashämmare (Avodart/dutasterid och Proscar/finasterid) sänker PSA-värdet till hälften inom ett halvår vid godartad prostataförstoring. För patienter som tar 5-alfareduktashämmare får alltså åtgärdsgränserna ovan halveras. Om PSA-värdet inte minskar till hälften av ursprungsvärdet, eller om det stiger under pågående behandling med 5-alfareduktashämmare, är risken stor för samtidig prostatacancer och patienten ska remitteras till urolog [4, 5]. Felkällor vid bedömning av PSA-värden Mätmetod: I Södra regionen används Roche, utom i Malmö (Beckman) och Växjö (Bayer). Metoderna avviker omkring 10 procent från varandra, varför det är viktigt att följa enskilda patienter med samma metod. Metodens mätfel: Omkring 5 10 procent. Intraindividuell variation: Mäts PSA hos en individ utan prostatasjukdom vid olika tidpunkter med några veckors intervall varierar värdet med upp till 15 procent. Provhantering: Snabb centrifugering och nedkylning är av stor vikt för att minimera felkällor, särskilt för f/tpsa som blir lägre om provet får stå ocentrifugerat i rumstemperatur mer än tre timmar. Ett centrifugerat serumprov är stabilt 4 timmar i rumstemperatur och 24 timmar i kyl, medan centrifugerat plasmaprov är stabilt 8 19

timmar i rumstemperatur och 3 dygn i kyl. Inom denna tidsrymd ska provet frysförvaras om det inte analyserats. Urinvägsinfektion hos män engagerar vanligen prostatakörteln och kan ge mycket kraftigt förhöjda värden med en låg PSA-kvot. Det kan ta många månader innan PSA normaliseras efter infektion [3]. PSA ska därför inte analyseras i anslutning till urinvägsinfektion om det inte finns en klinisk misstanke på prostatacancer. Om PSA ändå tagits vid akut infektion och palpationsfyndet är benignt kan man ta om PSA en månad efter avslutad behandling. Är då värdet klart lägre kan man fortsätta att följa PSA varannan månad tills det antingen normaliserats eller planat ut på en nivå över åtgärdsgränsen. I det senare fallet ska patienten remitteras till urolog. Akut urinretention ger ökat PSA-värde och man bör avvakta en vecka före provtagning. Efter mellannålsbiopsier ska man vänta ett par veckor innan PSA tas. Kronisk njursvikt ger falskt höga PSA-kvoter och kvoten kan därför inte värderas i denna patientgrupp [6]. Rektalpalpation ger inte någon kliniskt signifikant påverkan av PSA-värdet. Förhållandet mellan prostatavolym och PSA-värde, PSA-densitet Det finns en stark korrelation mellan volymen av benign prostatahyperplasi och s-psa. Man bör därför försöka korrelera PSA-värdet till prostatastorleken. Man talar om PSA-densiteten (PSA-D), dvs PSA-värdet delat med prostatavolymen i kubikcentimeter. Mätning av PSA-D kräver ultraljud eller annan bilddiagnostisk undersökning. Patienter med behandlingskrävande prostatacancer har vanligen PSA-densitet över 0,1 µg/l/cm 3, medan värden under detta starkt talar för att det är en benign prostatahyperplasi som orsak till PSA-värdet [7], särskilt om f/tpsa är högt. PSA-D över 0,2 µg/l/cm 3 är förknippat med risk för progredierande prostatacancer [8]. Kvoten fritt till totalt PSA (f/tpsa) Av inte helt klarlagd anledning är en större andel av PSA i serum bundet till makromolekyler vid cancer än vid benign prostatahyperplasi. Man kan därför öka sensitivitet och specificitet genom att kombinera analys av totalt PSA med kvoten mellan fritt och totalt PSA, f/tpsa. Ju lägre kvot, desto högre är risken för cancer. Man får dock notera att även infektioner ger lågt f/tpsa. Tabell nedan visar risken för cancer hos män över 50 år beroende på f/tpsa vid totalt PSA mellan 4,0 och 10 µg/l. Andra undersökningar talar för att f/tpsa ger väsentlig information inom hela intervallet 2 20 µg/l [9]. Andel med prostatacancer vid biopsi hos män med totalt PSA 4 10 µg/l beroende på ålder och PSA-kvot (f/tpsa) f/tpsa 50 59 år 60 69 år 70 år och äldre < 0,11 49% 58% 65% 0,11 0,18 27% 34% 41% 0,19 0,25 18% 24% 30% > 0,25 % 9% 12% 16% Analysmetod: Roche Modular. Från broschyr utgiven av Roche Diagnostics som i sin tur bygger på referens [10]. 20