Mellansvenskt läkemedelsforum Örebro 4 februari 2015 Medicinska genombrott Bröstcancer och Malignt Melanom Kenneth Villman Överläkare Onkologiska kliniken USÖ
Mentometerfråga Kenneth Villman 150204 2
Disposition Medicinsk cancerbehandling Varför Typer av läkemedel Historik Bröstcancer (HER2-positiv) Malignt melanom Framtid Kenneth Villman 150204 3
Varför ger vi medicinsk cancerbehandling? Kurativ behandling Enda behandling (ex lymfom, testiscancer) Adjuvant behandling efter kurativ kirurgi (ex bröst-, koloncancer) Kenneth Villman 150204 4
Varför ger vi medicinsk cancerbehandling? Palliativ behandling Symtomlindring i fokus Ofta förlängd överlevnad Ej liktydigt med kort förväntad överlevnad Kenneth Villman 150204 5
Olika typer av medicinsk cancerbehandling Cytostatika Hormonell behandling Målinriktad behandling ( targeted drugs ) Målet är ofta en signalväg som ej är cancerspecifik Antikroppar (ab). Verkar extracellulärt Tyrosinkinashämmare (ib). Verkar intracellulärt Immunterapi Immunstimulerande behandling Interferon Vaccin Kenneth Villman 150204 6
Milstolpar medicinsk cancerbehandling mtx 5FU vinkristin cisplatin rituximab imatinib 1942 1948 1957 1959 1963 1978 1992 1997 2001 2004 mustin cyklofosfamid paklitaxel bevacizumab Tidiga responser 1950 t Bot? 1960t Kombinationer, adjuvant beh 1970t Biologiska beh 2000t Efter Chabner & Roberts Nat Rev Cancer 2005 Kenneth Villman 150204 7
HER2-positiv bröstcancer HER2 Oncogen som kodar för ett membranprotein med tyrosinkinasaktivitet Överuttrycks hos cirka 15% av bröstcancer 12.7% enligt Nationella bröstcancerregistret 2012 Överuttryck medför sämre prognos utan behandling Överuttryck innebär möjlighet till behandling med HER2-riktad behandling Kenneth Villman 150204 8
HER2-positiv bröstcancer Illustrerar problemet med tumörheterogenitet HER2-receptornegativa HER2-receptorpositiva Foto: Anna Göthlin Eremo, IHM, ORU Kenneth Villman 150204 9
Godkända läkemedel vid HER2-positiv bröstcancer (USA, FDA-approved) Lapatinib Lapatinib + Trastuzumab TDM-1 1998 2005 2007 2012 2013 2014 Trastuzumab Trastuzumab adjuvant i Sverige Kenneth Villman 150204 Pertuzumab + Trastuzumab+ Cytostatika 10
Mål för HER2-riktade läkemedel Kenneth Villman 150204 11
Nyttan av adjuvant Trastuzumab Joint analysis of NSABP-B-31 and NCCTG-N9831 (4 046 pt) Cytostatika +/- Trastuzumab Perez JCO. 2014;32:3744-3752 Överlevnad efter 10 år ökar med 8.8% (från 75.2% till 84%) Sjukdomsfri överlevnad efter 10 år ökar med 11.5% (från 62.2% till 73.7%) Kenneth Villman 150204 12
Dubbelblockad av HER2 Kenneth Villman 150204 13
Dubbelblockad av HER2 Pertuzumab/placebo + trastuzumab + docetaxel Cleopatra study. Swain Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71 Uppdaterade date presenterade vid ESMO september 2014: Median överlevnad 56.5 mån vs 40.8 mån Kenneth Villman 150204 14
T-DM1 verkningsmekanism Kenneth Villman 150204 15
Nyttan av T-DM1 EMILIA study. Verma N Engl J Med. 2012;367:1783-1791 Kenneth Villman 150204 16
Behandling av HER2-positiv bröstcancer Trastuzumab (Herceptin ) Pertuzumab (Perjeta ) T-DM1 (Kadcyla ) Lapatinib (Tyverb ) Ger klart förbättrad överlevnad Adjuvant trastuzumab Metastaserad cancer trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, lapatinib Lindriga biverkningar Kostnadseffektivt enligt NLT-gruppen utifrån erbjudna rabattavtal (pertuzumab, T-DM1) Kenneth Villman 150204 17
Godkända läkemedel vid malignt melanom DTIC (USA, FDA-approved) Interleukin-2 Vemurafenib BRAF Ipilimumab CTLA-4 Pembrolizumab PD-1 Trametinib MEK 1975 1997 1998 2011 2013 2014 Interferon Peginterferon Dabrafenib BRAF Nivolumab PD-1 Kenneth Villman 150204 18
Amerikanska tidskriften Science Kenneth Villman 150204 19
Immunterapi - ipilimumab Antikropp mot CTLA-4 som ökar T cells aktiveringen Vid metastaserat malignt melanom Ges som dropp var 3:e vecka vid 4 tillfällen Ibland besvärliga immunrelaterade biverkningar Hud GI (kolit) Endokrina (hypofysit) Hepatit Kenneth Villman 150204 20
Ipilimumab vid metastaserat malignt melanom Hodi N Engl J Med. 2010;363:711-23 Kenneth Villman 150204 21
Ipilimumab vid metastaserat malignt melanom Poolade data från fas-i-iv studier European Cancer Congress 2013, abstr 24 (1 861 pt) Kenneth Villman 150204 22
BRAF-hämmare Kenneth Villman 150204 23
BRAF-hämmare Vemurafenib vs DTIC Chapman N Engl J Med. 2011;364:2507-16 Kenneth Villman 150204 24
BRAF-hämmare + MEK-hämmare Dabrafenib + Trametinib vs Vemurafenib Robert N Engl J Med. 2015;372:30-9 (704 pt) 1-års överlevnad 72% vs 65%, p=0.005 Kenneth Villman 150204 25
Framtid PD-1-hämmare Kenneth Villman 150204 26
PD-1-hämmare PD-1-hämmare (USA, FDA-approved 2014) Pembrolizumab (Keytruda ) Nivolumab (Opdivo ) Troligen EMA godkännande andra/tredje kvartalet 2015 vid melanom På sikt sannolikt bred användning vid flera cancerdiagnoser Kenneth Villman 150204 27
Hallmarks of Cancer Hanahan and Weinberg Cell 2011;144:646-74 Kenneth Villman 150204 28