Patient case Hans och Greta är 39 and 38 år. Ett års misslyckat försök på att skaffa barn. Reproduktion Klinisk Kemisk Diagnostik 16-11-22 Hans har med en annan kvinna - en 8 år gammal son. Greta aldrig varit gravid eller försökt att uppnå graviditet. Aleksander Giwercman Molekylär Reproduktionsmedicin, och Reproduktionsmedicinskt Centrum Lunds Universitet Malmö BROLOPPET 2000 Reproduktion Ur evolutionär synvinkel vårt viktigasta uppdrag, men 15-25% par har problem med att uppnå graviditet 2016-11-27 2016-11-27 Reprosund Interreg IVA Basal infertilitetsutredning Barnlöshet Allmänt Utredningsgång - Paret - Kvinnan - Mannen Definition: Ett par där kvinnan ej blivit gravid under 12 månaders regelbundna, oskyddade samlag Vad leder utredningen till? 1
Fekunditet vid olika åldrar hos kvinnan Graviditetsfrekvens under de 3 första årens försök Missfall risk i % för olika åldrar hos kvinnan Nästan alla konceptioner sker vid samlag under den 6-dagarsperiod som slutar med ovulationsdagen OPTIMALT? Samlag 1-2 dagar före ovulation Frekvens: 2 - (3) ggr per vecka Infertilitet diagnostiskt och terapeutiskt dilemma Två måste man vara M K 0 + ++ +++ 0 0 0 0 0 + 0 0? + ++ 0? + + +++ 0 + + + Andra sjukdomar Infertilitet 2
Ovulation Utredning fertilitet Kvinnan Hormonell orsak Utredning fertilitet Kvinnan Menscykelanamnes Gynekologisk undersökning inkl vag ultraljud Bedömning av ovarialreserv BMI Clearblue Ev. tubarundersökning 3
Ovarialreserv Ovarialreserv Menscykellängd Tonår 40 år: förkortning 2-3 dagar Graviditetschans korrelerad till cykellängd Ovariemorfologi: volym, antal antralfolliklar Gonadotropiner: LH/FSH (ju högre desto bättre) AMH antimüllerskt hormon (granulosacellerna runt antralfolliklarna) Enskilt viktigaste orsaken bakom kvinnans sjunkande fruktsamhet med ökande ålder Hygglig skattning av graviditetschans vid IVF Dock ingen kliniskt användbar gränsnivå där graviditet är utesluten Beslutsunderlag vid vägval behandling Hormonell orsak Ovariemorfologi Mätning av totala Prolaktin ovarialvolymen - produceras i hypofysen eller - mjölkkörtelstimulerande ovariernas största- hämmar yta ägglossningsmekanismen Räkning totala antalet antralfolliklar och växande folliklar Risken för nedsatt fertilitet och infertilitet är större bland överviktiga, men framför allt bland feta kvinnor Sämre behandlingsresultat och graviditetsutfall efter IVF Vid ovulationsstimulerande behandling med gonadotropiner är graviditetsfrekvensen inte bevisat sämre. Däremot krävs ofta en högre total dos och längre behandlingstid och missfallsfrekvensen är hög Tycks som relativt liten viktnedgång ger goda resultat fertilitet BMI: 10? 4
Premature Ovarian Failure (POF) Prematur menopaus Polycystiska ovarier PCO-syndrom PCOS Definition 0.1% kvinnor < 30 år 1% kvinnor < 40 år Bakgrund Okänd: 90% Känd: Sekundärt till kemoterapi och strålning vid cancerbehandling (vanligast) Autoimmuna sjukdomar; diabetes typ1, tyreoidea, Mb Addison Kromosomavvikelser, inkl fragil X 20-30% har släktingar med prematur menopaus Kronisk anovulation: Minst 2 av följande 3 symptom/fynd mensintervall 5 veckor eller längre eller sekundär amenorré Polycystiska ovarier (12 folliklar eller flera i ett ovarium och/eller volym av ett ovarium > 10 ml) Hyperandrogenism Tubarfaktorn Polycystiska ovarier Vaginalt ultraljud Rutinutredning för alla: Anamnes, vaginalt ulj Kvinnor utan misstanke om tidigare infektion eller endometrios: Kontroll tubarpassage: HyCoSy eller HSG Kvinnor med misstanke om tidigare infektion eller endometrios: Överväg laparoskopi med blåfärg Tubarpassage HyCoSy Hystero-Contrast-Sonography Ultraljudsledd undersökning av livmoderhålan med koksalt HSG = HysteroSalpingoGrafi HyCoSy = Hystero-Contrast-Sonography Laparoskopi Och av passagen genom äggledarna 5
Utredning barnlöshet Kvinnan Hormonell orsak Mekaniska hinder Mannen Spermier Kvinnan + Mannen ( Subfertil + Subfertil ) Oförklarlig barnlöshet Testikelfunktionens basala reglering Hypofysen stimulerar Testosteron produktionen via LH och spermiebildningen via FSH; Testosteron hämmar LH sekretionen (negativ feed-back). Det samma gör Inhibin B (som bildas i spermieproducerande tubuli) med FSH sekretionen Därför: Hypofys/hypothalamus rubbning Þ Testikelfunktion Primär defekt i tesikelfunktionen Þ FSH/LH, Inhibin B spermatogonie spermie SPERMIEBILDNINGEN Sertoli cell Spermierna bildas i testiklens tubuli seminiferi; Mogningen från spermatogonie till spermie tar ca. 2 månader; Sertoli cellerna spelar en nyckelroll för spermiebildningen - de påverkas av hormonerna FSH och Testosteron och producerar Inhibin B, som reglerar hypofysens FSH sekretion. Normal spermiebildning (spermatogenes) Mannens reproduktionsorgan Spermierna bildas i testiklen, men flera andra organ spelar en roll för deras transport och funktion; Spermierna mognar i epididymis; Huvuddelen av sädesvätskan bildas i prostata och i seminal vesiklarna; Sekreten från dessa två körtlar spelar en viktig roll för spermiernas rörlighet. Principiella mekanismer bakom manlig infertilitet 1) Inga eller för få spermier bildas; 2) Defekta spermier bildas; 3) Spermierna blir defekta under mognaden eller transporten; 3) Normal spermieproduktion men hinder i transporten; 4) Abnorm sammansättning av sädesvätskan; 5) Kombination av 1-5. Orsaker till manlig infertilitet I Reducerad spermieproduktion: Hypothalamus/hypofys defekt (inkl. anabola steroider) Testis defekt Medfött, t.ex: kryptorkism mikrodeletion på kromosom Y anorki Klinefelter s syndrom Testikel cancer Förvärvat varicocele orkit bestråling cytotoxica och annan medicin 6
Orsaker till manlig infertilitet II Obstruktion Medfödd Congenit Bilateral Agenesi av Vas Deferens - CBAVD (mutation i cystisk fibros genen); Agenesi av Vesiculae Seminales Förvärvad Följer efter epididymit Prostata cyst Sterilisering Orsaker till manlig infertilitet III Andra Autoimmun (anti-spermie antikroppar); Dysfunktion av vesiculae seminales; Prostata dysfunktion; Ejakulationsrubbningar (t. ex. retrograd ejakulation = sädesuttömning i blåsan); Erektil dysfunktion; Defekta spermier (genetiska?), t. ex: Kartagener s syndrom (orörlig svans) Globozoospermi (runda huvuden) Diagnostisk utredning av manlig infertilitet Basala undersökningar: Anamnes; Fysisk undersökning; Spermaanalys (minimum 2); Hormonanalyser; Andra undersökningar Kromosomanalys och andra genetiska tester Ultraljud (TRUS, scrotum) Testisbiopsi MR av hypofysregionen Fysisk undersökning Längd, vikt, kroppsproportioner; Virilisering (kroppsbehåring); +/- gynekomasti; Scrotum: pubesbehåring; penis (storlek, ev. abnormiteter); testes (läge, storlek m. orkidometer, konsistens, ev. tumör eller hydrocele); +/- varicocele; epididymis, vas deferens; Ev. rektal palpation (prostata, ves. seminales) 7
Basala sädesvätskeparametrar Volym (> 1,5 ml); Konsistens, utseende; Spermiekoncentration (> 15 milj/ml) Spermierörlighet (> 25% snabbt progressivt motila >50% progressivt motila; eller >60% motila); Spermiemorfologi ( 4%); NYTT SpermieDNA undersökning (Sperm Chromatin Structure Assay) Sperma analys Spermaanalys - kom ihåg! Inte bara spermie koncentrationen, men även rörligheten varierar hos samma individ - därför skall alltid minst 2 spermaprov undersökas! Sädeskvalitet ¹ Fertilitet (utan endast en av parametrarna i bedömningen av mannens reproduktionssystem) Dag-till-dag variationen i spermiekoncentrationen hos samma individ (från WHO manualen) SPERMAANALYS - BARA EN DEL AF SANNINGEN Patient 1 Patient 2 Koncentration (>20 mill/ml) 0,8 2,1 Motilitet (>50%) 34% 41% Morfologi (>30% normale) Resultat for få spermier 32% hustruen 5 års gravid infertilitet 1 uge senere Sperm chromatin structure assay (SCSA ) Red fluorescence single stranded DNA (defect DNA) Green fluorescence double stranded DNA (native DNA) 8
Is DFI (SCSA ) predictive of spontaneous pregnancy i general population? Det finns många olika metoder Intrauterin insemination Above 20% - reduced chance of spontaneous pregnancy Spano et al, Fertill Steril 2000 confirmed in In vitro fertilisering Above 30% - chance of spontaneous pregnancy close to ZERO Evenson et al, Human Reprod 2000 ICSI Biochemical pregnancy (BP) and Delivery (D) Intrauterine insemination (IUI) (387 cycles) DFI and OR for Good Quality Embryo 1633 IVF/ICSI treatments REF * Bungum et al, Human Reproduction 2007 ORs for BP and D significantly lower in the group with DFI>30% than DFI 30% 0.19 (95% CI: 0.07-0.48) for biochemical pregnancy 0.15 (95% CI: 0.04-0.48) for delivery * p<0.05 DFI and OR for early abortion 471 pregnancies Hormonanalyser 4 3 2 OR * Testosteron SHBG Östradiol LH FSH (Inhibin B) 1 0 0-10% 10-20% 20-30% 30-40% >40% DFI * p<0.05 9
Exempel på hur man kombinerar olika parametrar vid Azoospermi (inga spermier i ejakulatet) Subfertila män har en högre risk för att utveckla testikelcancer ORSAK FSH Inhibin B LH Testo Testis volym Ejakulat volym Primär testis defekt /= =/ =/ Hypofys/ hypothalamus Obstruktion = = = = = = - låg; - hög; = - normal Testosteronbrist är vanlig bland subfertila män Testosteronbrist kortare överlevnad Risk för att dö % 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Subfertile Testicular cancer Childhood cancer Controls Shores, M. M. et al. Arch Intern Med 2006;166:1660-1665. Bobjer et al, unpublished Copyright Lund restrictions University may apply. / Faculty / Department / Unit / Document / Date Ofrivillig barnlöshet Drabbar många Kan vara tecken på en underliggande sjukdom Vi är duktiga på att behandla symptomet Vi vet för lite om orsakerna och är dåliga på att behandla dem och förebygga 10