Peroral antikoagulation en lisa för patienten Stora patientgrupper behandlas med warfarin men i ökande frekvens också med nya orala antikoagulantia. Ur kirurgisk synvinkel kan detta skapa allvarliga situationer dels vid omfattande blödningar och dels inför operationer. Docent Anders Själander, Umeå Universitet, Sundsvalls sjukhus och Professor Peter J Svensson, Lunds Universitet, Skånes Universitetssjukhus/Malmö, Koagulationscentrum, ger en uppdatering om antikoagulation och en översikt av de nya orala preparaten. ANDERS SJÄLANDER anders.sjalander@medicin.umu.se Sundsvall PETER J SVENSSON peter.svensson@med.lu.se Malmö Peroral antikoagulation med warfarin vid förmaksflimmer förebygger effektivt kardiovaskulära händelser, främst ischemiska stroke, både i primär- och sekundärpreventivt syfte 1. Risken att drabbas av en stroke vid förmaksflimmer beror på hur många riskfaktorer patienterna har. Vanligaste riskstratifieringen är den sk CHADS2 score (hjärtsvikt, hypertoni, ålder, diabetes samt stroke) där 0 poäng motsva- rar 1,9 procent (95 % CI 1,2 3,0) medan maximala 6 poäng motsvarar 18,2 procent (95 % CI 10,5 27,4) årlig risk för stroke utan warfarinbehandling 2. En vidareutveckling som mer och mer används är CHA2DS2- VASc där den årliga risken för stroke utan warfarinbehandling varierar mellan 0,78 procent (0 p) upp till 23,6 procent (maximala 9 p) 2. Samtidigt medför en högre poäng enligt CHADS2 eller CHA2DS2-VASc Resumé Peroral antikoagulation vid förmaksflimmer förebygger effektivt ischemisk stroke. Riskreduktionen för stroke vid förmaksflimmer med warfarinbehandling är 64 procent jämfört med placebo. I Sverige skrevs det ut cirka 180 000 recept på warfarin 2011, och antalet ökar varje år. Nya perorala antikoagulantia så kallade NOAC (Novel Oral Anti Coagulants) har introducerats. Fördelar med dessa är att de inte behöver monitoreras med PK(INR) prover, har snabbt insättande effekt (1,5 3 timmar) samt har lägre risk för hjärnblödning än warfarin. Vid större blödning i denna patientgrupp tag APTT och PK(INR), kreatinin och bedöm patientens njurfunktion. Observera att utprovad antidot saknas för alla nya orala antikoagulantia. Kontakta alltid koagulationsjour vid stor blödning eller vid tveksamhet i handläggningen av dessa patienter. även en högre risk att drabbas av blödningskomplikationer till warfarinbehandlingen, det vill säga högre poäng ger en större risk för både stroke och allvarlig blödning. CHA2DS2-VASc anses vara mera känslig för att hitta patienter med låg risk som ej bör ha peroral antikoagulation jämfört med CHADS2 score. Peroral antikoagulation skyddar Warfarin har i många studier visats vara effektivt att förebygga stroke och systemisk emboli (SSE) vid förmaksflimmer 1. Riskreduktionen för stroke (ischemisk och hemorragisk) vid förmaksflimmer med warfarinbehandling är 64 procent (95% CI 49 74) jämfört med placebo. När endast ischemiska stroke bedömdes var riskreduktionen 67 procent (95 % CI 54 77). Mortalitet i warfaringruppen vs placebo var reducerad med 26 procent (95 % CI 3 43). Nyttan av peroral antikoagulation ökar också med ökande ålder 3. I en 92 SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 2 2013
men ett gissel för kirurgen nyligen publicerad metaanalys var den årliga frekvensen stroke, ischemisk och hemorragisk, och SSE-frekvensen 1,7 procent (95 % CI 1,4 1,9 %), allvarlig blödning var mellan 1,4 till 3,4 procent i warfaringruppen 4. Den årliga incidensen av intrakraniell blödning varierade mellan 0,3 0,8 procent i metaanalysen. Kvaliteten på warfarinbehandling kan mätas genom hur stor andel av behandlingstiden som patienterna har avsedd behandlingsintensitet på behandlingen, vanligen INR 2 3. Detta brukar anges som tid i terapeutiskt intervall (TTR) 5. I Sverige har vi hög TTR på runt 75 procent, där det kliniska utfallet hos patienter med förmaksflimmer avseende ischemiskt stroke och allvarlig blödning är 1,4 respektive 2,6 procent 6. Blödning vid antikoagulation Blödning vid warfarinbehandling är ett allvarligt tillstånd med hög mortalitet och morbiditet. ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) har definierat en allvarlig blödning som blödning i kritiskt organ (t.ex. hjärnblödning), blödning som kräver inneliggande vård på sjukhus eller ett fall i hemoglobin med mer än 20 g/l. Från slutenvårsregistret (2011) kan man uppskatta att den årliga incidensen av sjukhusvård för hjärnblödning respektive gastrointestinal blödning i befolkningen över 60 år till 0,1 procent i respektive grupp. Incidensen ökar sedan med åldern. 180 000 svenskar står på långvarig antikoagulationsbehandling. Inför en operation måste kirurgen göra en klok avvägning mellan blödningsrisk och trombosrisk. Mortaliteten (< 28 dagar) hos patienter med hjärnblödning utan warfarin är i gruppen <75 års ålder, 20 procent hos kvinnor och 23 procent hos män. Siffran för patienter över >75 år är 26 respektive 41 procent 7. Mortaliteten är högre vid antikoagulantia-relaterad hjärnblödning, cirka 50 procent. Vid peroral antikoagulation ses en ökning av gastrointestinala blödningar som är relaterad till ålder på samma sätt som hjärnblödning och den årliga incidensen är runt 1,5 procent. Tid inom terapeutiskt intervall Tid inom terapeutiskt intervall är kopplat till risken för ischemisk stroke, blödning och mortalitet 8,9. Vid TTR över 70 procent har patienterna en signifikant reducerad risk för stroke 8,9. I en nyligen publicerad metaanalys av åtta randomiserade kontrollerade studier var TTR mellan 55 68 procent 4 och över tid de senaste två decennierna har man sett en minskning av stroke med warfarinterapi som sannolikt till viss del beror på förbättrad TTR. Denna är generellt lägre hos patienter med allvarlig blödning jämfört med patienter utan blödning, 69,4 vs. 75,0 procent 6. Patienter med blödning har INR över 3,0 under en större andel av sin tid (17,2 %) jämfört med ickeblödarna (11,4 %), och en trend mot mer ischemisk stroke ses i gruppen med INR under 2,0 (22,5 vs. 13,5 %). Alla åldersgrupper i ett svenskt material hade TTR över 70 procent, och ett bättre TTR sågs med ökande SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 2 2013 93
ålder speciellt i grupperna över 70 år 6. Dessa observationer stämmer med holländska erfarenheter, där TTR är ett bra mått på risken för stroke, allvarlig blödning och mortalitet. Användning av warfarin i Sverige I Sverige 2011 skrevs 179 715 recept på warfarin (fig. 1) minst en gång till 105 805 män (medelålder 71,6 år) samt 73 910 recept till kvinnor (medelålder 75,4 år). Indikationerna för behandling är hos närmare 70 procent förmaksflimmer. Övriga indikationer är till exempel venös tromboemboli och mekanisk hjärtklaff 6. I det nationella kvalitetsregistret Auricula fördelar sig indikationerna inom behandlingsområdet primär respektive sekundär profylax vid förmaksflimmer till 80 respektive 20 procent 6. I öppna jämförelser mellan olika landsting (2011) ses att efter stroke associerat med förmaksflimmer behandlas i snitt 66 procent (variationsvidd 57 77 %) med warfarin som sekundärprofylax. Sammantaget kan uppskattas att i Sverige cirka 50 procent av mer än 250 000 personer med förmaksflimmer erhåller en adekvat strokeförebyggande behandling med perorala antikoagulantia 10. Ett rimligt mål kan vara att 80 procent av alla patienter med förmaksflimmer skall få denna behandling. Nya orala antikoagulantia, NOAC De senaste åren har nya perorala antikoagulantia eller, som det förkortas i internationell litteratur, NOAC (Novel Oral Anti Coagulants) introducerats i klinisk sjukvård. Först som profylax mot venös trombos vid ortopedisk kirurgi och nu som förebyggande behandling hos patienter med förmaksflimmer och riskfaktorer för stroke eller SSE eller som sekundärprofylax efter stroke associerat med förmaksflimmer 11-13. Trombinhämmaren dabigatran etexilat (Pradaxa ) introducerades i Sverige 2011, faktor Xa hämmarna rivaroxaban (Xarelto ) under 2012 samt apixaban (Eliquis ) under 2013 som profylax för stroke och SSE vid förmaksflimmer 11-13. Ett flertal meta-analyser och systematiska litteratursammanställningar har bedömt effekten av NOAC mot Tabell 1. Sammanfattning av publicerade studier där warfarin jämförts mot NOAC i stroke prevention. Alla siffror utom CHADS2 medel är ITT intention to treat siffror och redovisas som % årlig incidens. Tabell 2. Översikt NOAC. = ja, = nej Tabell 3. Indikationer för olika perorala antikoagulantia. = ja, = nej 94 SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 2 2013
warfarin och även gjort indirekta jämförelser mellan de olika NOAC 14-19. Huvudresultaten från de tre studierna ReLy, Rocket och Aristotele sammanfattas i tabell 1 11-13. Vid en jämförelse mellan NOAC (dabigatran, rivaroxaban och apixaban) och warfarin i studierna 11-13 samt från metaanalyser 14-19 ses för alla behandlingar en reducerad risk för stroke och SSE med de nya preparaten. Det kan finnas skillnader i effekt mellan de olika behandlingsalternativen men endast en så kallad head to head prövning mellan de olika NOACs kan besvara denna fråga. Risken för hjärnblödning i studierna 11-13 är klart minskad för samtliga NOAC jämfört med warfarin. NOAC i klinisk praxis Flera nya perorala antikoagulantia finns alltså tillgängliga enligt tabell 2. Gemensamma fördelar är att de inte behöver monitoreras med PK(INR) prover, har snabbt insättande effekt (1,5 3 timmar) samt har lägre risk för hjärnblödning än warfarin. Gemensamma nackdelar är att det saknas utprovad specifik antidot, det är svårt att uppskatta individuell antikoagulationsnivå inför till exempel akut kirurgi samt att erfarenhet av mer än två års behandling saknas. Warfarin används i dag vid en mängd olika indikationer, där några listas i tabell 3. Listan över godkända indikationer för de nya orala antikoagulantia redovisas i samma tabell. Dessa indikationer gäller i dag (2013-01-01). Praktiska råd vid insättning För detaljerade råd för respektive antikoagulantia vg se www.ssth.se, Fig 1. Antal warfarinpatienter i Sverige 2007 2011. Nya perorala antikoagulantia saknar antidot. hemsida för Svenska Sällskapet för Trombos och Hemostas. Där publiceras kliniska råd för respektive ny oral antikoagulantia när de har godkända indikationer. Generellt gäller att försiktighet skall iakttas vid njursvikt. Provtagning: Hb, TPK Kreatinin PK (INR), APTT Leverprover Kreatinin används för att beräkna egfr, vilket kan göras på http://www.egfr.se/egfrse.htm PK, APTT är viktiga utgångsvärden, då de senare kan användas för att uppskatta antikoagulationseffekten vid en eventuell blödning eller behov av kirurgi. Dosjustering vid operationer Här hänvisas åter till kliniska råden för respektive preparat publicerade på www.ssth.se. Grundprincipen är: Vid elektiv kirurgi används s-kreatinin (egfr) eller Cystatin C för att uppskatta njurfunktionen. Utifrån denna kan aktuell halveringstid för preparatet beräknas och tid tills kirurgi säkert kan utföras uppskattas. Vid akut kirurgi tas PK(INR) och APTT för att genom tabell i de kliniska råden uppskatta vilken antikoagulationseffekt patienten har av preparatet. Mer säkra metoder som att mäta plasmakoncentration av dabigatran, Ecarin clotting test för trombinhämmare eller anti Xa test för faktor Xa hämmare finns inte tillgängligt som akutprov på alla sjukhus i dag. Om påverkan på PK(INR) och/eller APTT och behov av akut kirurgi kan man försöka reversera antikoagulationseffekten, se åtgärder vid blödningar Åtgärder vid stora blödningar Var god se respektive kliniska råd på www.ssth.se. Vid hjärnblödning (OBS speciellt viktigt vid mindre blödning och vaken patient) respektive trauma eller behov av akut kirurgi inom en två timmar eller annan allvarlig blödning till exempel GI-blödning: Tag APTT och PK(INR), kreatinin och bedöm patientens njurfunktion (egfr). Övrig provtagning sker efter lokal rutin. Om APTT och PK(INR) är normala är läkemedelskoncentrationen låg och någon specifik åtgärd med faktorkoncentrat krävs ej om ej tablett nyligen tagits. SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 2 2013 95
Om tablett tagits de senaste tre fyra timmarna kan APTT och PK(INR) vara normala trots effekt av läkemedlet varför det i denna situation kan vara aktuellt med Protrombinkomplexkoncentrat (PCC). Om APTT är förlängd och PK (INR) är förhöjt kan koncentrationen uppskattas för enskilda preparat enligt kliniska råd på www.ssth.se Observera således att utprovad antidot saknas för alla nya orala antikoagulantia! Vid stor blödning/trauma/ behov av akut kirurgi rekommenderas protrombinkomplexkoncentrat som förstahandsbehandling, förutom vid hjärnblödning på dabigatran, då rekombinant faktor VIIa rekommenderas. Var god se vidare respektive kliniska råd på www.ssth.se. Kontakta alltid koagulationsjour vid stor blödning eller vid tveksamhet i handläggningen av dessa patienter! Rapportera blödningsbiverkan till läkemedelsverket och till ett nationellt kvalitetsregister (t.ex. Auricula, www.ucr.uu.se/auricula). Red:s kommentar: Den ovan refererade översikten på www.ssth.se betitlad Hemostas vid allvarlig blödning är en utmärkt 84-sidig sammanfattning om koagulation, författad av namnkunniga svenska specialister inom koagulationsforskning, intensivvård och opererande specialiteter. Referenser 1. Hart, R.G., L.A. Pearce, and M.I. Aguilar, Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007. 146(12): p. 857-67. 2. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation * Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association.. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47 3. van Walraven C, Hart RG, Connolly S, Austin PC, Mant J, Hobbs FD, Koudstaal PJ, Petersen P, Perez-Gomez F, Knottnerus JA, Boode B, Ezekowitz MD, Singer DE. Effect of age on stroke prevention therapy in patients with atrial fibrillation: The atrial fibrillation investigators. Stroke. 2009;40:1410-1416 4. Agarwal S, Hachamovitch R, Menon V. Current trial-associated outcomes with warfarin in prevention of stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation: A meta-analysis. Archives of internal medicine. 2012;172:623-631; discussion 631-3. 5. Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briët E. A method to determine the optimal intensity of oral anticoagulant therapy. Thromb Haemost 1993;69:236-9. 6. Wieloch M, Sjalander A, Frykman V, Rosenqvist M, Eriksson N, Svensson PJ. Anticoagulation control in sweden: Reports of time in therapeutic range, major bleeding, and thrombo-embolic complications from the national quality registry auricula. Eur Heart J. 2011;32:2282-2289 7. Zia E, Engstrom G, Svensson PJ, et al. Three-Year Survival and Stroke Recurrence Rates in Patients With Primary Intracerebral Hemorrhage Stroke. 2009;40:3567-3573. 8. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of inr control. Thromb Res. 2009;124:37-41 9. Wan, Y., et al., Anticoagulation control and prediction of adverse events in patients with atrial fibrillation: a systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2008. 1(2): p.84-91. 10. Andersson P, Löndahl M, Abdon NJ, Terent A The prevalence of atrial fibrillation in a geographically well-defined population in northern Sweden: implications for anticoagulation prophylaxis. J Intern Med. 2012 Aug;272(2):170-6 11. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Pogue J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM. 2009;361:1139-1151 12..Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, Pan G, Singer DE, Hacke W, Breithardt G, Halperin JL, Hankey GJ, Piccini JP, Becker RC, Nessel CC, Paolini JF, Berkowitz SD, Fox KA, Califf RM. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. NEJM 2011;365:883-891 13. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. NEJM 2011;365:981-992 14. Testa L, Agnifili M, Latini RA, Mattioli R, Lanotte S, De Marco F, Oreglia J, Latib A, Pizzocri S, Laudisa ML, Brambila N, Bedogni F. Adjusted indirect comparison of new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation. QJM 2012;105(19):949-57. 15. Miller CS, Grandi SM, Shimony A, Filion KB, Eisenberg MJ. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2012;110(3):453-60. 16. Lip GY, Larsen TB, Skjøth F. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation, J Am Coll Cardiol 2012;60(8):738-46. 17. Harenberg J. Marx S, Diener HC, lip GY, Marder VJ, Wehling M, Weiss C. Comparison of efficacy and safety of dabigatran, rivaroxaban and apixaban in patients with atrial fibrillation using network metaanalysis. Int Angiol 2012;31(4):330-9. 18. Mantha S, Ansell J. An indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban and apixaban for atrial fibrillation. Thromb Haemost. 2012;108(3):476-84. 19. Baker WL, Phung OJ. Systematic review and adjusted indirect comparison metaanalysis of oral anticoagulants in atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5(5):711-9. 96 SVENSK KIRURGI VOLYM 71 NR 2 2013