Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 1(16) Robert Edwards belönades med 2010 års Nobelpris för utvecklingen av in vitro-fertilisering (IVF eller provrörsbefruktning). Hans insatser har gjort det möjligt att behandla ofrivillig barnlöshet, ett problem som mer än 10 procent av alla par som försöker skaffa barn ställs inför. Utvecklingen pågick under lång tid och ett av problemen man kämpade med var att det i odlingsskålen befruktade ägget endast delade sig en gång. Man lyckades bättre när man lät äggcellerna mogna i äggstocken innan äggcellerna plockades ut. För att kunna plocka ut flera mogna ägg behandlas kvinnan med gonadotropiner. Detta skiljer sig från normal menscykel då oftast endast en ägg-follikel mognar fullt ut. Fråga 1 (4 poäng): Diskutera hur mognaden av en follikel kan vinna dominans medan andra folliklar på väg att mogna istället går under! Svar. Det är många primära folliklar som mognar successivt. Troligen avgörs det redan i början av cykeln vilken follikel som kommer att utvecklas fullt ut fram till ovulationen. Lokalt producerat östrogen är viktigt för utmognaden. När östrogennivån i cirkulationen stiger under den follikulära fasen kommer FSH-nivån att sjunka. Det är FSH som stimulerar uttrycket av aromatas i granulosacellerna och vid sjunkande FSH minskar därmed östrogensyntesen och folliklarna får svårt att utvecklas vidare. I de som har mognat mest och är störst kan dock östrogen uppreglera antalet FSH-receptorer och därmed upprätthålla aromatasuttrycket, östrogenproduktionen och proliferation av granulosaceller. I mindre folliklar där aromatasuttrycket minskar kommer androgener från theca-cellerna att dominera och tillväxten avstannar. Mål: T1:C8, C9 1
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 2(16) Kalle, 30 år, har två barn (Sanna 5 år och Tomas 3 år) och funderar starkt på att bli spermadonator. Tankarna dök upp efter att en mycket god vän visade sig ha fertilitetsproblem och tillsammans med sin sambo genomled en lång resa innan de fick barn via assisterad befruktning (ICSI). Kalle har varit frisk hela sitt liv med undantag för en borrelios (fästingburen sjukdom) som han ådrog sig i början av förra månaden (ca 45 dagar sedan) (något som för övrigt ruinerade hans utlandssemester). Sjukdomen orsakade kraftig feber som varade flera dagar. Han har nu testat sig för eventuella bakteriella/virusorsakade infektioner och han har dessutom lämnat ett spermaprov till reproduktionsmedicinskt centrum (RCM). Spermaprovet verkar inte vara helt normalt. Enligt läkaren han träffar på RCM har han dels för få spermier, och många av dessa spermier har dessutom felaktiga svansar och konstiga former. Kalle blir både besviken och orolig. Läkaren tror att resultatet av spermaprovet kan bero på den höga febern som orsakades av borreliosen och förklarar inte mer. Vidare ordinerar han Kalle att lämna ett nytt spermaprov efter en 5 dagars abstinensperiod. Kalle vågar inte fråga sin läkare så mycket mer om tillståndet trots att han tänker mycket på allt detta. I och med att ni brukar träna tillsammans och att han vet att du studerar till läkare, ringar han Dig istället... Fråga 2 (6 poäng): Hur bildas spermierna? Beskriv kortfattat spermatogenesen och dess hormonella reglering. Svar: spermatogenesen besår av tre efterföljande processer nämligen mitos, meios och differentiering (spermatocytogenes, meios/spermatidogenes och spermiogenes). I den första process pågår en kontinuerlig mitos av stamcellerna (spermatogonier) i den basala området av tutuli seminiferi där en linje av dessa lämnar stamcell status för att ge ursprung till pre-leptoten spermatocyt, som tas igenom den sista komponent av blod-testis barriären mellan Sertoli cellerna, för att nu i den adluminala område- fortsätta med meiosen I och II. Meios I är en extrem lång process där rekombinering av genomisk material i de sk spermatocyt-i för att följas av en mycke kortare meios II utan DNA syntes (spermatocyt-ii) vilket resulterar i 4 haploida syskon celler: runda spermatider (kvasi siamesiska iom att de sitter kopplade till varandra under och tom efter meiosen via cytoplasmatiska broar). Egentligen är dessa broar det enda som förenar de, eftersom de har olika genotyp). Dessa runda spermatider genomgår därefter en mycket säregen differentierings process med utveckling av en akrosom ifrån Golgi apparatus/lysosomerna, bildande av ett flagel från den ena av cellens två centrioler, samt en reorganisation av dels nukleus, där kromatinet kraftigt kompaktas och mitokondrierna rearrangeras runt en del av flagellum. Processerna sker alltid i samspel med de somatiska Sertoli celler, som slutligen fagocyterar det mesta av spermatidernas cytoplasma och frigör individuellt- spermierna som transporteras till bitestikeln. + hormonell reglering Mål: T1 C3,8, 2
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 3(16) Fråga 3 (4 poäng): Läkaren tyckte jag hade onormala spermier, med avvikelser i form och framför allt i svansen. Vad kan detta ha för betydelse för spermiernas funktion? Svar: Såväl spermiernas svans som övrig form utvecklas under spermiogenesen. Normalt skall en spermie ha ett något tillplattad huvud (där kärnan och akrosom sitter) och en svans som börjar i basen av huvudet. Mitokondrierna sitter i den första ¼-segment av svansen. Svansen ansvarar för spermiernas eget rörlighet (viktigt för samspel med omgivande celler, dels i äggledaren och sedan med oocyt och dess hölje) och mitokondrierna ansvarar för en del av energiproduktion/konsumption (metabolismen). Avvikelser i den ena eller den andra leder till avsaknad, minskning eller onormal rörlighet och därmed en minskad befruktningsförmåga. Spermiernas kromatin (genomet) är inte bara ytterst kompakt via ett speciellt arrangemang av proteiner (protaminer) med DNAt som gör av DNAt ej replikerar eller skadas. Ett felaktig kondensering av kromatinet under spermiogenes leder inte bara till onormala former (stora, päronförmade, snäva, etc) utan till problem med dekondensering under befruktning eller till skador i kromatinet som kan orsaka embryodöd eller placentarubbningar. Ett felaktig akrosom (exvis som är för litet eller som bryts spontant) leder till at spermien inte kan gå igenom zona pellucida och dömer spermien att bli infertil. Mål: T1:C3,8, 3
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 4(16) Muterade celler ska rensas bort från en organism genom apopots. För att ta reda på vilka proteiner som var nödvändiga för apoptos i spermier gjorde Christi Walter s forskargrupp en rad försök i möss. Man orsakade mutationer genom behandling med joniserande strålning och upptäckte att p53 och Bax behövdes för att skadade spermier skulle gå i apoptos. Fråga 4 (3 poäng): Beskriv utifrån denna upptäckt den mest troliga mekanismen för apoptos i muterade spermier. Svar: Joniserade strålning kan skada DNA och detta aktiverar p53, en viktig transkriptionsfaktor, som reglerar apoptos. Bland de gener som styrs av p53 finns Bax, som är ett proapoptotiskt protein viktigt för den mitokondriella apoptosvägen. När Bax aktiveras translokeras det till mitokondrien och underlättar frisättning av cytokrom c. Cytokrom c som frisätts till cytosolen bildar ett komplex med bl a Apaf-1 och detta aktiverar caspaskaskaden. Via caspaserna sker degradering av cellen och ger apoptotisk morfologi. Mål: T1:C21 4
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 5(16) Spermierna simmar med hjälp av att rotera sin flagell för att kunna stöta ihop med och befrukta ett ägg. För denna rörelse åtgår energi. Fråga 5 (3 poäng): Hur bildar spermien ATP från ADP? Motivera ditt svar. Svar: Spermien har relativt få mitokondrier varför nedbrytning av glukos till stor del sker genom glykolys till laktat för att bilda ATP. Spermien har dock en del mitokondrier så en del ATP bildas också via glykolys till pyruvat och citronsyracykeln till elektrontransportkedjans oxidativa fosforylering och reduktion av syre. Som bränsle använder, förutom en del upplagrat glykogen, tar spermien upp glukos och fruktos från sekretet i ejakulationen. Mål: T1: C8, 22 5
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 6(16) Fråga 6 (3 poäng): Beskriv hur glukos-1-fosfat bildas från glykogen i spermier liksom i övriga celler. Svar: Glykogenolysen finns väl beskrivet i läroböckerna. Mål: T1: C17, 18, 19, 22 6
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 7(16) Fråga 7 (2 poäng): Omvandlingen av glukos till CO 2 och vatten i en cell sker med hjälp av enzymer. Hur fungerar enzymer? Svar: Enzymer fungerar som katalysatorer och påskyndar en kemisk reaktion genom att binda till sitt(sina) substrat och sänka aktiveringsenergin för reaktionen. Mål: T1: C17, 18, 19, 22 7
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 8(16) Ett enzym binder specifikt till substratet genom att substratet interagerar stereospecifikt med specifika aminosyror i enzymet. I många fall räcker de 20 aminosyrornas egenskaper inte till för att bilda specifika bindningar, utan somliga enzymer kräver en eller flera kofaktorer för att kunna fungera. Fråga 8 (2 poäng): Beskriv en sådan kofaktor och var cellen/kroppen får den ifrån. Svar: T.ex. FMN som bildas av vitamin B2 = riboflavin, som vi får med födan. Mål: T1: C13 8
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 9(16) Fråga 9 (3 poäng): Vilka fördelar finns det med att omvandlingen kräver enzymer jämfört med att föreställa sig omvandlingen hade skett utan enzymer? Svar: 1) genom att mängden av ett enzym kan regleras (genom kontroll av syntes och nedbrytning) och att i många fall aktiviteten hos enzymet kan regleras (ökas eller minskas genom kovalent modifiering eller alloster reglering) kan cellen i varje ögonblick kontrollera hur mycket produkt som bildas och kontrollera flödet genom olika reaktionsvägar. Genom att enzymkoncentrationer och enzymaktiviteter kan styras av tex hormoner kan enskilda celler fås att fungera tillsammans i en flercellsorganism. 2) Olika reaktioner kan kopplas så att tex glukos omvandlas i glykolysen samtidigt som ATP bildas. Mål: T1: C13, 9
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 10(16) Fråga 10 (2 poäng): Nedbrytningen av glukos till CO 2 och vatten i en cell sker under produktion av kemiskt bunden energi i form av ATP. Förklara vad som driver processen: Glukos + O 2 + ADP CO 2 + H 2 O + ATP Svar: Produkterna har lägre energiinnehåll (fri energi) än vad reaktanterna har. Mål; T1: C22 10
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 11(16) Cystisk fibros (CF) uppkommer och manifesterar sig i 20-årsåldern och är den vanligaste autosomala recessiva sjukdomen. CF orsakas av en defekt i CF genen där 1/20 i populationen är anlagsbärare. Defekten påverkar ett protein som är viktigt för kloridjon-kanalerna i de epiteliala cellerna i luftvägarna. Följden blir en abnorm slemproduktion, vilken i sin tur kan orsaka svåra infektioner. Amanda är 35 år, och hon och hennes man har länge försökt att skaffa barn, utan att lyckas, varför de börjar fundera på att använda sig av spermadonation. Amandas lillebror har nyligen fått diagnosen CF, varför Amanda funderar på att låta sig gentypas för mutation i CF genen innan hon och hennes man försöker skaffa barn. Båda hennes föräldrar är friska. Fråga 11 a (3 poäng): Vilken är risken att Amanda är anlagsbärare? Motivera ditt svar samt rita korsningsschema. 11
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 12(16) Fråga 11 b (2 poäng): Amanda låter sig gentypas och hon visar sig vara heterozygot för mutation i CF genen. Hon och hennes man beslutar sig dock för att skaffa barn med spermadonatorn. Den enda uppgift de får om donatorn är att han är en svensk frisk, 38-årig man och är från Stockholm. Vilken är risken att barnet får CF? Motivera ditt svar. 12
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 13(16) Fråga 11 c (2 poäng): Vilka eventuella etiska ställningstaganden och konsekvenser kan gentypningen ge upphov till i Amandas och hennes makes fall. Svar. A. Eftersom Amanda är 35 år och inte har CF (manifesterar sig i 20 årsåldern) kan hon inte vara homozygot bärare av en muterad CF gen (som hennes lillebror uppenbarligen är). Hennes föräldrar är då heterozygoter. Amanda kan då vara antingen heterozygot bärare av mutation i CF genen (2 möjligheter) eller homozygot bärare av vild typ allelen, dvs 2/3 chans (risk) att hon är anlagsbärare. B. Amandas allelfrekvens är 2/6 och populationens är 1/40 ; 2/6 x 1/40= 0.008333 ~0.8% risk att barnet får CF C. Bl a Risken att föra över en sjukdomsframkallande gen till barnet Risken för barnet att få C Mål: T1: C2, 11 13
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 14(16) Om man ska avgöra om en gen är muterad har man nytta av PCR-tekniken. Med denna teknik kan DNA kopieras in vitro. Idén bakom PCR bygger delvis på förståelsen för hur DNA-replikation normalt fungerar. Fråga 12 (3 poäng): Ange skillnader och likheter mellan PCR och DNA-replikation in vivo. Mål: T1 Pyramid LERN - PCR 14
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 15(16) Fråga 13 (5 poäng): Hur går det till att framställa ett rekombinant protein? Hur skiljer sig ett sådant protein från det som bildas på normalt sätt i humana celler? Svar: Först framtas ett cdna som utgör mallen för det protein som ska framställas. Det specifika cdnat kan t ex tas fram med PCR efter omvandling av cellulärt RNA till cdna. cdnat infogas i en plasmid som kan tas upp av bakterier (t ex E-coli). Då bakterierna odlas produceras både mer plasmid och önskat protein, som därefter kan renas. Proteinet kan ha samma sekvens av aminosyror som det protein som normalt bildas i humana celler. Men de posttranslationella förändringar som protein normalt genomgår i ER och Golgi uteblir ( t ex glykosylering). Mål: T1 C12, C13 15
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 16(16) Fråga 14 (4 poäng): Redogör för magsäckens anatomiskt olika funktionella delar och ange vilka huvudsakliga funktioner dessa delar har? Svar: Kardia, övre mag-munnen som förhindrar back-flöde av maginnehållet Fundus-corpus-reservoirfunktion: Minskar man volymen här kommer man att känna mättnadskänsla snabbare, pepsinutsöndring=> spjälkning av proteiner Antrum-muskelrikt och ser till att maginnehållet blandas och finfördelas samt pressar ut det i dudenum när det är dags. Pylorus-nedre magmunnen som kontrollerar tömningen av maginnehållet Mål: T1:C5 16
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 17(16) Fråga 15 (1 poäng): Magsäcken har två viktiga landmärken som kan användas för att ange vilken sida/del av organet man menar om man diskuterar t ex kärlförsörjningen. Vilka är dessa? Svar: Curvatura major och minor Mål: T1:C5 17
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 18(16) Fråga 16 (8 poäng): Ventrikeln är ett mycket välvaskulariserat organ. Förklara hur dess blodförsörjning är uppbyggd (arteriella samt venösa). Utgå från ventrikelns makroanatomiska struktur och använd viktiga landmärken när du beskriver kärlförsörjningen. Rita gärna. Svar: Ventrikeln försörjs av Truncus coeliacus, vilken avgår från aorta (pars abdominalis just under hiatus aroticum i höjd med lumbalkota L1). Truncus coeliacus avger tre huvudgrenar. Nedan anges de kärl från dessa huvudgrenar som försörjer ventrikeln (övriga kärl efterfrågas ej och ger sålunda inte poäng). 1. A. hepatica communis. Denna Avger A. gastrica dx som löper längs curvatura minor och anastomoserar med A. gastrica sin längs curvatura minor. A. hepatica communis avger vidare a. gastroduodenalis, vilken i sin tur avger a. gastroomentalis/gastroepiploica dx (anastomoserar med ~ sin, se under punkt 3). 2. A. gastrica sinistra. Direkt gren från Truncus coeliacus. Förlopp- se ovan. 3. A. splenica/lienalis. Största grenen från Truncus coeliacus. Löper posteriort om pancreas i riktning vänster mot mjälten. Avger A. gastroomentalis/gastroepiploica sin och Aa. gastricae breves. A. gastroomentalis sinistra anastomoserar med a. gastroomentalis dextra längs curvatura major. Aa. gastricae breves utgör korta grenar som försörjer magsäckens fundusregion. PLUS VENÖSA-svar: Vener löper parallellt med artärerna. Vena gastrica sinistra och dextra anastomoserar längs curvatura minor och vena gastroomentalis sinistra och dextra vid curvatura major. Vena gastrica sinistra och dextra tömmer sig i vena porta hepatica. Vena gastroomentalis sinistra och vena gastrica breves tömmer sig i vena splenica som går ihop med vena mesenterica superior som övergår till vena porta. Vena gastroomentalis dextra tömmer sig i vena mesenterica superior. Mål: T1:C5 18
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 19(16) Fråga 17 (3 poäng): Hela gastrointestinalkanalen anläggs från ett specifikt groddlager i den trilaminära groddplattan; vilket? Vilken del av den primitiva gastrointestinalkanalen ger upphov till magsäcken? Beskriv de processer under fosterutvecklingen som ger upphov till magsäckens slutgiltiga form och läge, liksom hur detta påverkar dess upphängning i bukhinnan! Svar: - Endoderm - Framtarm - Ett fullödigt svar skall innehålla en beskrivning av hur det primitiva tarmrörets asynkrona tillväxt ventralt/dorsalt ger upphov till Curvatura major/minor, samt rotationen om 90 grader kring längsaxeln som ger upphov till dess förskjutning till vänster i bukhålan. Slutligen bör man även beskriva dess rotation av ca. 45 grader kring den antero-posteriora axeln. Härvidlag är det även nödvändigt att förklara hur den kvarstående förankringen i ventralt/dorsalt mesenterium ger upphov till Omentum majus/minus. Mål: T1:C5, 6 19
Tentamen Läkarutbildningen T1:B höstterminen 2010 20(16) Mag- och tarmkanalens slemhinna har olika utseende beroende på varifrån provet är taget. Utseendet är ju kopplat till funktion. Fråga 18 (2 poäng): Hur kan du, mikroskopiskt skilja på slemhinna från esofagus, magsäcksslemhinna, tunntarm samt colon? Beskriv kortfattat vilka typiska kännetecken man kan se. Svar: Esofagus-flerskiktat skivep.; magsäck körtelepitel; tunntarm-villi och gobletceller; kryptor med mycket gobletceller Mål: T1: C5 20