Ibumetin diklofenak tabl. 1) Diklofenak T* ) naproxen 1) Naproxen* ) Vid behov i kombination med metoklopramid

Neurologi NEUROLOGI Epilepsi karbamazepin Tegretol Retard natriumvalproat Ergenyl Retard Migrän Anfallskupering I första hand paracetamol 1) Panodil acetylsalicylsyra Bamyl acetylsalicylsyra + koffein Treo ibuprofen 1) Ibumetin diklofenak tabl. 1) Diklofenak T* ) naproxen 1) Naproxen* ) Vid behov i kombination med metoklopramid Primperan I andra hand sumatriptan 1) Sumatriptan* ) Profylax propranolol 1) Propranolol* ) metoprolol 1) Metoprolol* ) Parkinsons sjukdom Levodopa levodopa+ Levodopa/Benserazid* ) benserazid 1) Madopark Quick levodopa+karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) Dopaminagonist pramipexol Sifrol ropinirol Requip, Requip Depot Stroke Sekundärprevention efter cerebral infarkt och TIA Trombocyt- acetylsalicylsyra Trombyl hämning acetylsalicylsyra + Trombyl + dipyridamol Persantin Depot Antikoagulation warfarin Waran Lipidsänkning Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet. Hypertoni Se Hjärt- och kärlsjukdomar samt Bakgrundsmaterialet. Restless legs I första hand levodopa +benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) I andra hand ropinirol Adartrel/Ropinirol* ) 1) * ) Se sid 4. 138 Epilepsi Målsättningen vid behandling av epilepsi är fullständig anfallsfrihet utan betydande biverkningar. Detta bör kunna uppnås för cirka 70 % av patienterna med epilepsi och för flertalet med något av de två rekommenderade preparaten. Rekommendationerna vänder sig i första hand till icke-neurologspecialisten som hjälp i dennes val av förstahandsbehandling. Behandling av epilepsi hos barn eller patienter med komplicerande faktorer (t ex graviditet, kombinationsbehandling, m m) omfattas således inte. Mångårig klinisk erfarenhet och bred dokumentation i kliniska studier har gjort att

karbamazepin och valproat allmänt kan anses vara förstahandsval vid behandling av partiell respektive primärgeneraliserad epilepsi (se bl a Läkemedelsverkets rekommendationer). För kvinnor i fertil ålder med primärgeneraliserad epilepsi utgör lamotrigin ett alternativt förstahandsval (se nedan). Allt fler nya antiepileptika har tillkommit. Enligt terapigruppens uppfattning bör följande kriterier vara uppfyllda om dessa preparat ska kunna bli förstahandsval: Väldokumenterad överlägsenhet jämfört med standardpreparaten i någon av nedanstående parametrar utan underlägsenhet avseende effekt eller biverkningar. Generellt kriterium: preparatet skall vara godkänt för monoterapi av partiell och primärgeneraliserad epilepsi. Effektparametrar: Patienter med >50-procentig anfallsreduktion, andel anfallsfria och drop-out rate (antal patienter som avbryter studien på grund av otillräcklig effekt). Biverkningar: Irreversibla eller livshotande biverkningar, subkliniska biverkningar som bedöms ha betydelse för patienten. Kostnader: Direkta eller om möjligt direkta + indirekta. Aktuell bedömning: Under de senaste åren har stora ansträngningar gjorts för att med principer för evidensbaserad medicin värdera vilka preparat som har bäst dokumenterad behandlingseffekt och vilka som skulle kunna vara aktuella som förstahandspreparat. Dessa ansträngningar har resulterat i guidelines både från ILAE (International League Against Epilepsy), NICE (National Institute for Clinical Excellence, England) och AAN/AES (American Academy of Neurology/ American Epilepsy Society). Sedan dessa publicerats har det också under 2007 tillkommit en stor öppen jämförande studie (SANAD) som värderar behandlingseffekt med avseende på långtidsoutcome, livskvalitet och hälsoekonomi där karbamazepin respektive valproat jämförs med flera nyare antiepileptika (ej levetiracetam, pregabalin och zonisamid). De samlade slutsatserna från dessa medför för närvarande inga förändringar i våra behandlingsrekommendationer. Effektparametrar: Inga nya substanser har visat bättre effekt än valproat och karbamazepin. Metaanalys av placebokontrollerade studier kan inte påvisa några skillnader mellan de nya preparaten uttryckt som odds-ratio (sannolikheten att uppnå önskad effekt). Men analys av numbers needed to treat (NNT, antal patienter som måste behandlas för att en patient skall uppnå önskad effekt) antyder att topiramat och vigabatrin är effektivare än lamotrigin och gabapentin. En del av denna skillnad kan dock bero på att de i studierna använda doserna i vissa fall var lägre än de nu rekommenderade riktdoserna. Biverkningar: God dokumentation finns för att en del av de nya preparaten har lägre biverkningsfrekvens och ger färre drop-outs p g a biverkningar än karbamazepin. Dock gäller inte detta irreversibla eller livshotande biverkningar. Initialt subklinisk påverkan på kognition, benmineralisering och könshormoner har i ökad grad uppmärksammats. Jämförande studier mellan valproat respektive karbamazepin och nyare antiepileptika har inte kunnat påvisa någon skillnad i kognitiv påverkan hos epilepsipatienter. Karbamazepin, och framför allt valp- 139

140 roat, har en ofördelaktigare inverkan på könshormoner med åtföljande reproduktiva och metabola konsekvenser i jämförelse med t ex lamotrigin. Stor uppmärksamhet på störningar i menstruationscykeln är påkallad vid behandling med antiepileptika och sådana symtom bör föranleda att terapibyte övervägs. Både karbamazepin och valproat medför ökad risk för osteoporotiska frakturer. Mekanismerna är delvis okända. Om något annat preparat är att föredra ur denna aspekt kan för närvarande inte anges. Rapporter från graviditetsregister indikerar större risk för missbildning hos barn till mödrar som under graviditet behandlats med valproat jämfört med karbamazepin eller lamotrigin. Till kvinnor i fertil ålder med primärgeneraliserad epilepsi kan lamotrigin därför vara ett förstahandsval. Kostnader: Direkta kostnader är högre för samtliga nya preparat, dock har kostnaden för lamotrigin sjunkit i betydande mån efter patentutgång 2005. Patentet för levetiracetam (Keppra) förväntas utgå under 2010. Detta kan komma att avsevärt skjuta fram preparatets plats i behandlingsarsenalen. Patentet för topiramat (Topimax) gick ut 2009. Generellt saknas dokumentation avseende indirekta kostnader och någon sådan analys kan därför inte göras. Sammanfattning: Karbamazepin och valproat rekommenderas på listan som förstahandsmedel. Till kvinnor i fertil ålder med primärgeneraliserad epilepsi rekommenderas lamotrigin. Enskilda fördelar med de andra substanserna bedöms ej tillräckliga för att väga upp nackdelar, i första hand ett betydligt högre pris. Preparat Karbamazepin (Tegretol Retard) Karbamazepin har effekt vid partiella och generaliserade tonisk-kloniska anfall men inte vid myoklonier och absenser där det finns risk för försämring. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. Förstahandsval vid fokal epilepsi. Valproat (Ergenyl Retard) Valproat har effekt vid partiella och generaliserade anfall inklusive myoklonier och absenser. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. På grund av fördelaktig farmakokinetik rekommenderas Ergenyl Retard i stället för Ergenyl Entero. Förstahandsval vid primärgeneraliserad epilepsi. Lamotrigin Lamotrigin har effekt vid partiella anfall och de flesta former av generaliserade anfall. Preparatet är väldokumenterat. Alternativt förstahandsval vid primärgeneraliserad epilepsi hos kvinnor i fertil ålder. Vid terapistart är det av största vikt att följa rekommendationerna för upptrappningshastighet enligt FASS med tanke på risken för mycket allvarliga hudbiverkningar (Stevens-Johnson syndrom). Vid nyinsättningar av lamotrigin bör billigaste generikum väljas i första hand. Patienter som redan behandlas med Lamictal kan ställas om till generikum men man bör beakta en möjlig skillnad i effekt på grund av eventuella olikheter i biologisk tillgänglighet (enligt Läkemedelsverkets bedömning). Av dessa skäl är inte prepara-

ten utbytbara på apotek. Enligt terapigruppens bedömning torde dock skillnaderna mellan de olika lamotriginpreparaten vara små och det förefaller tveksamt att dessa skulle påverka det terapeutiska svaret. Små skillnader i läkemedelshalten förekommer också bland originalpreparat mellan olika tillverkningsbatcher, något som sällan uppmärksammas. Det bedöms att det i regel går bra att byta mellan olika lamotriginpreparat. Klyftig kvot Andel generiskt lamotrigin (ej Lamictal) av lamotrigin bör vara hög. Minst 70% av den totala lamotriginförskrivningen skall vara generika. Andra preparat Oxkarbazepin (Trileptal) Oxkarbazepin är kemiskt närbesläktat med karbamazepin. Det har använts som licenspreparat sedan en längre tid, bland annat vid överkänslighet (särskilt hudutslag) mot karbamazepin. Preparatet registrerades år 2000. Det är väldokumenterat som monoterapi avseende effekt på partiell och primärgeneraliserad epilepsi utan skillnad i effekt jämfört med karbamazepin, fenytoin och valproat. Viss signifikant skillnad i tolerabilitet till fördel för oxkarbazepin jämfört med karbamazepin och fenytoin, men inte valproat, föreligger. Dock finns ingen skillnad avseende allvarliga eller irreversibla biverkningar. Priset är högre än för karbamazepin. Fenytoin (Fenantoin, Epanutin, Lehydan) Fenytoin har effekt vid samma anfallstyper som karbamazepin. Trots god dokumentation och lågt pris rekommenderas substansen inte som förstahandsval vid nyinsättning. Detta beror på att behandlingen är svårstyrd (mättnadsbar metabolism) och att det sannolikt ger mer uttalade CNS biverkningar än de rekommenderade preparaten. En fördel med fenytoin är att behandlingen kan inledas akut med intravenös beredning (Pro-Epanutin). Gabapentin, topiramat (Topimax) Dessa preparat har dokumenterad effekt och indikation som tilläggsbehandling vid partiella anfall och/eller generaliserade anfall. Topiramat har också indikation som monoterapi för partiella och generaliserade anfall. I ett par jämförande studier och metaanalyser uppvisar gabapentin högre drop-out rates pga sämre anfallskontroll och topiramat högre drop-out rates p g a biverkningar jämfört med vissa av de andra studerade preparaten. Generellt är behandlingseffekten inte bättre än för de rekommenderade preparaten och behandlingskostnaden väsentligt högre. De utgör dock ett värdefullt alternativ för en del patienter. Vid användning av topiramat bör genrikum väljas. Förskrivaren måste byta aktivt då inte heller detta antiepileptikum är automatiskt utbytbart på apotek. Vid nyinsättningar av gabapentin bör billigaste generikum väljas. Patienter som redan behandlas med Neurontin kan ställas om till generikum men man bör beakta en möjlig skillnad i effekt p g a eventuella olikheter i biologisk tillgänglighet enligt Läkemedelsverkets bedömning. Enligt terapigruppens bedömning bör ett byte vara möjligt i de allra flesta fallen. 141

Gabapentin används även för behandling av smärta, var god se kapitlet Smärta för kommentarer. Klyftig kvot Andel generiskt gabapentin (ej Neurontin) av gabapentin bör vara hög. Minst 80% av den totala gabapentinförskrivningen skall vara generika (N03AX12 minus Neurontin) Levetiracetam (Keppra) Levetiracetam har indikation som monoterapi vid partiella anfall med eller utan generalisering och som tilläggsbehandling vid partiella anfall och primärgeneraliserade anfall inklusive myoklona anfall. Preparatet har väldokumenterad effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier med 12-14 veckors duration och man har nu även visat likvärdig effekt med karbamazepin i monoterapi vid fokala/ sekundärgeneraliserade anfall. Dokumentationen vid långtidsbehandling visar på kvarstående effekt över tid. Preparatet verkar effektmässigt vara likvärdigt med andra nyare antiepileptika, ha en fördelaktig biverkningsprofil och sakna kliniskt betydelsefulla interaktioner. Det torde utgöra ett värdefullt alternativ för en del patienter. En betydande prisskillnad gör att preparatet inte ska väljas som förstahandsalternativ. Patentet förväntas utgå under 2010. Detta kan komma att avsevärt skjuta fram preparatets plats i behandlingsarsenalen. Pregabalin (Lyrica), zonisamid (Zonegran) och lakosamid (Vimpat) Dessa antiepileptika registerades 2005, 2006 respektive 2009, med indikationen tilläggsbehandling vid partiella anfall. Preparaten har visats ha effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier. Dokumentationen vid långtidsbehandling är begränsad. Preparaten verkar effektmässigt vara likvärdiga med andra nyare antiepileptika, ha en fördelaktig biverkningsprofil och sakna kliniskt betydelsefulla interaktioner. De kan utgöra värdefulla alternativ för en del patienter. Vigabatrin (Sabrilex) På grund av uppkomst av sannolikt irreversibel synfältspåverkan hos cirka 1/3 av patienterna skall vigabatrin endast användas undantagsvis. Bensodiazepiner Klonazepam (Iktorivil) är andra- eller tredjehandsval vid svårbehandlad epilepsi, mestadels hos barn. Risken för tillvänjning och missbruk är lika stor som med andra bensodiazepiner. Användning hos vuxna är sällan aktuell. Diazepam rektalvätska ges i särskilda fall som vid behovsmedicinering, till exempel till patienter med frekventa besvärliga anfall som har tillgång till anhörig eller personal som kan ge diazepam rektalt för att kupera anfallet. 142

Huvudvärk Blandhuvudvärk Blandhuvudvärk, t ex migrän och spänningshuvudvärk samtidigt, utgör ett praktiskt problem vid val av terapi. Det är viktigt att behandla båda huvudvärkstyperna adekvat för att undvika onödig användning av triptaner för huvudvärk av ickemigräntyp. Framgångsrik behandling av spänningshuvudvärk kan även sänka frekvensen av migrän. Läkemedelsutlöst huvudvärk Läkemedelsutlöst huvudvärk är ett etablerat begrepp. Patienter med frekvent huvudvärk är särskilt i risk att utveckla det eftersom det är kopplat till närmast dagligt intag av huvudvärksmedicin. Kodein och ergot-alkaloider var tidigare mest kända för att kunna ge läkemedelsutlöst huvudvärk men även triptaner kan orsaka det. Man bör således undvika alltför frekvent intag av huvudvärksmedicin och överväga förebyggande behandling, inte minst icke-farmakologiska alternativ som ergonomi och fysioterapi. Migrän Migrän är ett godartat tillstånd och därmed ställs särskilda krav på riskfri behandling. Grunden är att uppnå snabb smärtlindring, begränsa anfallets varaktighet och i förekommande fall lindra illamåendet. Vid hög anfallsfrekvens, t ex ett anfall per vecka, kan förebyggande behandling vara lämplig. Anfallskupering Förstahandsmedel: Analgetika och antiemetika Paracetamol, acetylsalicylsyra, naproxen, diklofenak, metoklopramid ASA 1 g (med eller utan koffein), paracetamol 1 g eller ibuprofen 400 mg bör i första hand användas. Vid behov kombineras dessa medel med metoklopramid 10-20 mg som har antiemetisk och tarmmotilitetsfrämjande effekt. Diklofenak och naproxen är utmärkta alternativ. Jämförande studier mellan preparat ur gruppen förstahandsmedel och triptaner har inte visat några tydliga effektskillnader, vare sig när det gäller effekten på huvudvärken eller risken för att den återkommer inom 12 timmar (rebound). Därför rekommenderas inte triptaner som förstahandsmedel. Andrahandsmedel Triptan Den årliga kostnaden för triptaner i Skåne är fortsatt hög även efter patentutgång för sumatriptan (Imigran). Det finns inga betydande effektskillnader mellan de olika preparaten, men prisskillnaden mellan det billigaste preparatet (sumatriptan) och det näst billigaste är 1600%(!). Därför är det väsentligt att en så stor andel som möjligt av triptanförskrivningen är sumatriptan. Klyftig kvot Andel peroralt sumatriptan av perorala triptaner bör vara hög. Minst 70% av volymen, enbart tabletter. 143

144 Priserna per dos i största förpackning (oktober 2009) Preparat Styrka Pris/dos Sumatriptan 50 mg 3 kr Zomig (zolmitriptan) 2,5 mg 48 kr Zomig 5 mg 55 kr Maxalt (rizatriptan) 5 mg 52 kr Maxalt 10 mg 55 kr Zomig Nasal 2,5 mg/dos 82 kr Zomig Nasal 5 mg/dos 81 kr Imigran injektion 12 mg/ml 184 kr Dokumentation för användning av sumatriptan hos gravida och barn är mer omfattande än för övriga triptaner. Sumatriptan faller väl ut ur effektsynpunkt i samtliga jämförande metaanalyser För sumatriptan är 50 mg normaldos. Enligt jämförande studier fås inga kliniskt signifikant bättre effekter av 100 mg. Enskilda patienter kan likväl föredra den högre dosen och prisskillnaden mellan doserna är marginell. Enligt TLV:s (Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket) utredning av migränpreparat finns det hållpunkter för att olika patienter kan ha bättre effekt med olika triptaner. Det innebär att man vid bristande effekt med sumatriptan kan överväga tablett zolmitriptan (Zomig) eller rizatriptan (Maxalt). Med nuvarande prisskillnader förefaller det inte sannolikt att en aktuell cost-benefit värdering skulle stödja användning av de dyrare preparaten. Nässpray Tablett bör alltid användas i första hand. Imigran nässpray skall inte användas pga dåligt upptag från nässlemhinnan. Zolmitriptan nässpray (Zomig Nasal) har en likvärdig effekt med tablettformen av zolmitriptan uppmätt efter 6 timmar. Tillverkaren anger att nässprayen har ett snabbare tillslag mätt som fler responders (patienter som angivit en betydande lindring av huvudvärksbesvär) tidigare i förloppet. Skillnaden, som visats i en studie, avtar inom de första 2 timmarna och den kliniska relevansen av denna observation kan inte anses vara fastställd. Eftersom priset för nässpray ligger avsevärt högre än för tabletter (se tabell) rekommenderas inte denna beredning på listan. Den kan liksom injektionsberedningen (se nedan) vara användbar för vissa patienter med uttalat illamående/kräkningar men bör alltså pga priset användas mycket restriktivt. Om valet står mellan injektionsberedning och nässpray bör givetvis det senare väljas på grund av lägre pris och enklare hantering. Injektionsform Beredning för subkutan injektion finns enbart för Imigran. Subkutan injektion ger en snabb effekt och kan vara ett lämpligt alternativ för vissa patienter med till exempel uttalat illamående/kräkningar. Observera dock att kostnaden per dos är minst 184 kronor (oktober 2009). Dessa patienter bör också erbjudas tablettalternativ så att injektionsformen enbart används när det är som mest angeläget. Nässpray och/ eller tabletter som löser sig direkt på tungan kan vara bra alternativ. För övrigt används injektion av Imigran vid Hortons huvudvärk.

Kontraindikationer Känd koronarsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom som stroke, perifer kärlsjukdom och hypertoni utgör kontraindikationer. Triptaner är kärlsammandragande och bör inte ges i aurafas då det cerebrala blodflödet är påverkat. Behandlingstrappa vid val av triptan Steg 1 tablett sumatriptan (Sumatriptan, Imigran) 50 mg (ev 100 mg) Steg 2 tablett rizatriptan (Maxalt), zolmitriptan (Zomig) Steg 3 nässpray zolmitriptan (Zomig) Steg 4 injektion sumatriptan (Imigran) s.c. Profylax Förebyggande behandling bör övervägas hos patienter med hög anfallsfrekvens (tre eller fler anfall i månaden). Förstahandsval ß-blockerare Propranolol, metoprolol Förebyggande behandling med betablockerarna propranolol eller metoprolol rekommenderas i första hand (för dosering se FASS). Kan ges som standard- eller retardberedning. Andrahandsval Serotoninantagonisten pizotifen (Sandomigrin), kalciumantagonisterna flunarizin (licenspreparat, Sibelium) och verapamil, ergotalkaloiderna dihydroergotamin och metysergid (Deseril, licenspreparat), ACE-hämmaren lisinopril, tricyklikum amitriptylin, samt antiepileptika topiramat och valproat har alla visats ha profylaktisk effekt i studier med i regel låga patientantal. De kan vara av värde för vissa patienter, men det förutsätter goda kunskaper om respektive biverkningsprofil. Om förstahandsvalet, betablockerare, inte tolereras eller saknar effekt, kan pizotifen (Sandomigrin) eller licenspreparatet flunarizin (Sibelium, för mer information se www.lægemiddelstyrelsen.dk) vara rimliga förstahandsalternativ. Standarddos för migränprofylax med Sibelium är 10 mg till natten. Sibelium delar i egenskap av kärlselektiv kalciumantagonist väsentligen denna gruppens biverkningsprofil (se t ex nifedipin). Vid användning av pizotifen bör man vara särskilt uppmärksam på viktuppgång och dess sederande effekt. Övriga preparat får anses vara tredjehandsalternativ. Behandling med antiepileptika och i synnerhet metysergid kräver att läkaren är insatt om biverkningsrisker och fungerande patientuppföljning. En aktuell översikt som tar upp profylax vid migrän finns på internetmedicin (www. internetmedicin.se). Amitriptylin används också på indikationen kronisk smärta och kan därför även av det skälet vara lämpligt för patienter med långvariga huvudvärksbesvär. Icke-farmakologisk behandling Det vetenskapliga underlaget för icke-farmakologisk behandling vid huvudvärk är magert. Det förefaller dock uppenbart att patienter med kronisk huvudvärk kan ha 145

nytta av olika former av fysioterapi. Patienter med kroniska huvudvärksbesvär bör alltid se över faktorer i sin omgivning och livsföring som kan ha en negativ inverkan sömnbrist, dålig ergonomi, bristande fysisk eller psykisk hälsa m m. Överkonsumtion av mediciner är i sig en riskfaktor för att utveckla huvudvärk (se ovan). Parkinsons sjukdom Målsättningen vid behandling av Parkinsons sjukdom är att förbättra livskvaliteten och lindra symtom som påverkar patientens dagliga liv. Diagnosen Parkinsons sjukdom bör bekräftas av en specialist som i regel styr den inledande behandlingen. Trots att flera nya preparat tagits fram är L-dopa fortfarande det mest använda och generellt sätt mest effektiva läkemedlet vid Parkinsons sjukdom. Efter 4-10 års behandling med L-dopa uppkommer hos 50-80% av patienterna besvärande dyskinesier och motoriska fluktuationer. Hos yngre patienter bör man därför överväga att inleda behandlingen med en dopaminagonist. Dessa har sämre symtomlindrande effekt än L-dopa men minskar risken för ovan nämnda motoriska komplikationer. Endast 20 % av de patienter som startar med dopaminagonist klarar sig med enbart sådan efter 5 år. I ett långtidsperspektiv (10 år) kvarstod dock ingen signifikant skillnad mellan patienter som startat med L-dopa och de som startat med dopaminagonisten bromokriptin vad beträffar förekomsten av dyskinesier. L-dopa Levodopa/Benserazid och Levodopa/Carbidopa depot är de mest använda preparaten. Depåpreparat är principiellt intressanta eftersom de bedöms ge den jämnaste receptorstimuleringen. Depåpreparat bör alltid övervägas när medicineffekten inte räcker fram till nästa dos = dosglapp. Vattenlöslig L-dopa (Madopark Quick) används när man önskar snabb effekt som till exempel på morgonen eller som vid behovsmedicinering under dagen. Total effektduration skiljer sig inte mellan vattenlösliga och vanliga tabletter. Vid avancerad sjukdomsbild med kraftiga fluktuationer i patientens status rekommenderas mindre doser, t ex 100 mg L-dopa, av icke-depåberedning med kortare tidsintervall (6-10 ggr per dygn). Andra preparat Specialistkontakt rekommenderas vid användning av dessa medel. Dopaminagonister Selektiva D2-receptoragonister kan övervägas som inledande behandling hos yngre patienter samt som tilläggsbehandling till L-dopa hos patienter i komplikationsfas. För pramipexol (Sifrol) och ropinirol (Requip) finns långtidsstudier avseende monoterapi i tidig fas och även för tilläggsbehandling. Risken för dopaminerga biverkningar är mindre inledningsvis vid behandling med agonister än vid behandling med L-dopa. Kombinationsbehandling med selektiva dopaminagonister kan minska L-dopabehovet med upp till 40 %. Kabergolin är ett ergotaminderivat som inte längre rekommenderas vid nyinsättning p g a av risken för lungfibros. Den mindre selektiva dopaminagonisten bromokriptin bör trots ett lägre pris inte väljas i första hand eftersom tolerans och symtomlindrande effekt verkar vara sämre i jämförande studier även om statistisk signifikans ej uppnåtts. Det råder inte full enighet kring 146

denna tolkning och bromokriptin används fortsatt vid behandling av Parkinsons sjukdom bl a i Sverige. En särskild biverkan för dopaminagonister är somnolens/periodiskt insomnande under dagen för vilket man bör vara särskilt observant med hänsyn till bilkörning. Ropinirol finns nu även i depåform med dosering en gång per dygn (i stället för tre gånger per dygn med standardberedning Requip eller Sifrol). Rotigotin (Neupro) är en dopaminagonist som ges i form av ett depåplåster. Den ingår i läkemedelsförmånen endast för patienter med Parkinsons sjukdom som behöver dopaminagonister och som inte kan ta tabletter. Enligt terapigruppens uppfattning torde detta vara få patienter med Parkinsons sjukdom. Amantadin Amantadinets verkningsmekanism vid Parkinsons sjukdom är ej klarlagd. Det har tidigare varit ett alternativ för relativt få patienter. Det används på senare tid ofta för att lindra obehagliga dyskinesier som är sekundära till intag av L-dopa. Amantadin finns endast som licenspreparat. Enzymhämmare Selegelin (generika) och rasagilin (Azilect) Genom hämning av ett dopaminnedbrytande enzym (MAO-B) förlängs och förstärks effekten av dopamin. Neuroprotektiva effekter har föreslagits vilket dock vederlagts i en långtidsstudie. Preparaten rekommenderas inte i tidig behandling. Selegilin ger hög frekvens av biverkningar som ortostatism, synhallucinationer och sömnstörningar. Det saknas direkt jämförande studier mellan rasagilin och selegilin, men rasagilin ger sannolikt något mindre frekvens av dessa problem (se behandlingsrekommendation för Parkinsonism på www.lakemedelsverket.se) Man har visat likvärdig och god effekt avseende dosglapp i jämförelse med entakapon (se nedan). På denna indikation är rasagalin mer prisvärt än entakapon. Man bör vidare beakta att rasagilin är ett nytt läkemedel med begränsade data om patientsäkerhet, bristfällig effektivitetsdokumentation hos äldre (EMEA) och ett pris som är betydligt högre än för selegilin. Årskostnad för rasagilin är ca 12.000 kr jämfört med ca 2.000 kr för selegilin. Entakapon (Comtess) Entakapon verkar perifert och ökar L-dopas biotillgänglighet genom att reversibelt hämma ett dopaminnedbrytande enzym (COMT). Entakapon förstärker effekten av L-dopa men har ingen egen symtomlindrande effekt. Behandlingen används i komplikationsfasen av Parkinsons sjukdom för att motverka dosglapp. Man kan då antingen lägga till tablett Comtess till levopa-behandling eller använda fast kombination i form av Stalevo (levodopa+karbidopa+entakapon). Kombinationsbehandling av L-dopa med entakapon i tidig sjukdomsfas rekommenderas ej, då väsentliga fördelar jämfört med t ex enbart levodopa/karbidopa saknas och priset är väsentligt högre. Det gäller även för kombinationspreparatet Stalevo. Antikolinergika På grund av biverkningar som muntorrhet, konfusion och urinretention är dessa preparat oftast inte lämpliga, speciellt inte hos äldre patienter. 147

Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA Sekundärprofylaxen utformas individuellt baserat på utredningsfynd av bakomliggande grundorsak samt individfaktorer som ålder, andra samtidiga sjukdomar och möjligheter att medverka till behandlingen. Det bör betonas att sekundärprofylax efter TIA och ischemisk stroke skall startas utan dröjsmål. I. Trombocytaggregationshämmare Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA) medför en relativ riskreduktion för insjuknande i nya vaskulära händelser (slaganfall, hjärtinfarkt, vaskulär död) med ca 25 %. Den absoluta riskreduktionen av ASA är ca 2% för slaganfall och ca 1% för vardera hjärtinfarkt och vaskulär död, sett över tre år. Ju lägre dos ASA man använder, desto lägre blir andelen gastrointestinala biverkningar. För långtidsbehandling rekommenderas ASA i dosen 75 eller 160 mg/dag. Ännu lägre doser medför sannolikt effektförlust. Behandling med ASA bör inledas snarast efter diagnos. Datortomografi (DT) skall utföras för att utesluta blödning eller annan patologi innan behandling påbörjas. Uppladdningsdos av ASA (300-500 mg) ges direkt efter DT följt av 75-160 mg dagligen. Acetylsalicylsyra + dipyridamol Kombinationsbehandling med ASA 50 mg/dag och dipyridamol 400 mg/dag i depåberedning medförde i en studie (ESPS2) en större riskreduktion för hjärn-infarkt och vaskulära händelser än behandling med enbart ASA hos patienter med TIA och hjärninfarkt. I en andra kontrollerad randomiserad studie (ESPRIT) där man använde sig av en oblindad design, visade det sig att kombinationen ASA i valfri dos i kombination med dipyridamol 400 mg/dag var bättre än ASA ensamt i att förebygga insjuknande i allvarlig hjärt-kärl sjukdom inkluderande stroke, hjärtinfarkt och vaskulär död. Total risk efter i genomsnitt 3,5 år var 16% för ASA respektive 13% för kombinationen ASA + dipyridamol vilket motsvarar en absolut ytterligare riskreduktion på 3%. Signifikansen av denna skillnad bekräftas i en metaanalys av ESPS2 och ESPRIT. Patienterna i ESPRIT hade antingen haft en TIA eller en minor stroke, definierad som stroke med efterföljande bortfall motsvarande 3 poäng på Rankin skalan eller mindre (förenklat: motsvarande uppegående patient med viss autonomi eller bättre), samt en medelålder på 63 år. Utredning och insättning i slutenvård och primärvård TIA och stroke bör enligt gällande vårdprogram utredas på sjukhus och ställningstagande till lämplig trombocythämmande behandling bör därmed ligga hos slutenvården. Kombinationsbehandling med acetylsalicylsyra och dipyridamol kan anses vara ett förstahandsval vid sekundärprofylax efter lindrig stroke och TIA. Dokumentationen täcker inte patienter med svårt handikapp efter stroke eller multisjuka patienter. Rekommendationen vänder sig därför i första hand till patienter med bibehållen autonomi och för övriga patienter kvarstår acetylsalicylsyra som förstahandsval. För patienter som sedan tidigare står på enbart ASA som sekundärprofylax efter 148

TIA eller stroke kan tillägg av dipyridamol erbjudas i primärvården utan förnyad bedömning i slutenvården. Det är viktigt att patienterna inte slutar med ASA om det skulle visa sig att de inte tolererar dipyridamol. Biverkningar De vanligaste biverkningarna för dipyridamol är huvudvärk och diarré. Dessa kan vara mycket besvärande och göra att patienten inte tolererar behandlingen. Huvudvärken är i många fall reversibel. Vid kontinuerliga huvudvärksbesvär bör behandlingen avslutas p g a negativ inverkan på livskvaliteten. Vidare bör man beakta att dipyridamol p g a dess vasodilaterande effekt inte skall ges till patienter med allvarlig koronarsjukdom såsom aktiv angina och nyligen genomgången hjärtinfakt och inte heller till patienter med hjärtinkompensation. Dessa sjukdomar förekommer relativt ofta hos patienter med stroke och det krävs således att patienten bedöms noggrant före en eventuell insättning. Monoterapi med dipyridamol är mindre väl dokumenterad än ASA vid TIA och hjärninfarkt och är med ganska stor säkerhet mindre effektivt än klopidogrel även om jämförande studier saknas. NNT och kostnader Kombinationen ASA + dipyridamol är givetvis dyrare än ASA. Dipyridamol för sekundärprofylax vid stroke finns som depåberedning (Persantin Depot) och i fast kombination med ASA (Asasantin Retard). Det är ingen prisfördel att använda den fasta kombinationen och oftast används Persantin Depot tillsammans med Trombyl. En översiktlig beräkning ger vid hand att NNT för tillägg av dipyridamol blir 33 patienter i 3,5 år för att förhindra en allvarlig vaskulär händelse, vilket för närvarande motsvarar en kostnad på ca 234.000 kr. Kostnaden ter sig rimlig med tanke på kostnaderna för de sjukdomar som förebyggs. Klopidogrel (Plavix) Preparatet var i en stor studie (CAPRIE) av patienter med olika typer av vaskulär sjukdom effektivare än ASA, men den absoluta skillnaden i riskreduktion var liten, cirka 0,5 % per år. Det är dyrt i förhållande till eventuell nytta, vilket konstaterats i flera konsensusdokument. Därför bedöms det vara tredjehandsalternativ till ASA och kombinationen ASA-dipyridamol och bör i princip bara användas till patienter med intolerans mot ASA. Se kapitel Hjärta-Kärl för ytterligare kommentar. En konsensusrapport om klopidogrel kan också läsas på Socialstyrelsens hemsida: www.sos.se (sökord: klopidogrel). Kombinationen klopidogrel + ASA i jämförelse med klopidogrel ensamt har undersökts i MATCH-studien. Kombinationsbehandlingen visade ingen signifikant bättre effekt, dock sågs en ökning av antalet blödningskomplikationer efter tre månader. Klopidogrel + ASA bör således inte användas som sekundärprofylax efter stroke. Priser för trombocytaggregationshämmare (oktober 2009) Trombyl 75 mg 100 st 59 kr Trombyl 160 mg 100 st 61 kr Plavix 75 mg 100 st 1.630 kr Persantin Depot 200 mg 100 st 254 kr Asasantin Retard 100 st 287 kr 149

Jämförelse klopidogrel och ASA + dipyridamol 2008 publicerades en stor sekundärprofylaktisk studie efter stroke (PROFESS). Den jämförde mellan klopidogrel och kombinationen ASA + dipyridamol. Hypotesen som låg till grund för studien var att ASA + dipyridamol skulle vara mer effektivt än klopidogrel i att förebygga stroke, hjärtinfarkt och vaskulär död. Lika många drabbades av stroke/hjärtinfarkt/vaskulär död i båda behandlingsgrupper och därmed kunde hypotesen inte bekräftas.. Det fanns en liten men statistiskt säkerställd ökning av antalet patienter med hjärnblödning i gruppen med ASA + dipyridamol, men när man lägger ihop detta med den förebyggande effekten så blir det ändå ingen skillnad mellan grupperna. Ett problem med PROFESS är att ganska många av patienterna var betydligt friskare än våra typiska strokepatienter vilket försvårar generaliserbarheten. Klopidogrel rekommenderas inte som förstahandsalternativ p g a prisskillnaden. II. Antikoagulantia Patienter med förmaksflimmer som genomgått embolisering till hjärnan (eller annat organ) löper stor risk för ny embolisering, 10-15% per år. Behandling med warfarin (Waran) minskar den absoluta risken för ny ischemisk stroke med 8%, svarande mot en relativ riskreduktion av 67%. Waran rekommenderas därför som förstahandsval hos dessa patienter, förutsatt att kontraindikationer inte föreligger. Vetenskapligt stöd för riktlinjer om lämpligaste tidpunkten att påbörja behandlingen saknas. Insättning av warfarin efter TIA/stroke bör alltid föregås av datortomografi av hjärnan. Patienter med förmaksflimmer där det föreligger kontraindikation mot antikoagulantiabehandling bör behandlas med ASA i dosen 320 mg per dag. Vid akut hjärtinfarkt med manifest embolisering eller ekokardiografiskt påvisad hjärttromb föreslås behandling under 3-6 månader. Vid övriga tillstånd med väletablerad kardiell embolikälla är behandlingstiden i regel permanent eller tills dess att kontraindikation uppkommer. Antikoagulantiabehandlingen bör omprövas årligen. INR 2,0-3,0 eftersträvas. Man bör alltid överväga behandling med antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer och fler riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar, även om de ännu inte haft någon kliniskt manifest embolisering. Enligt epidemiologiska beräkningar sker, inte minst i Skåne, en betydande underbehandling av denna patientgrupp. Risken för blödningskomplikationer ökar med åldern. Men risken för ischemisk stroke ökar likaledes med åldern vilket gör att man numera ofta överväger sekundärprofylax med Waran även i hög ålder om inga andra kontraindikationer föreligger. Även hos patienter som genomgått hemorragisk stroke kan man sätta in Waran vid förmaksflimmer p g a den kraftiga reduktionen av antal tromboemboliska händelser. Beakta att långtidsbehandling med heparinoider inte är en godkänd eller säker behandling. 150

Kommentar behandla hela patienten : Sekundärprofylax och trombocyter Vid val av sekundärprofylax för ischemisk stroke är det väsentligt att i första hand ställa rätt diagnos för att sedan kunna agera enligt vetenskap och beprövad erfarenhet. Valet av optimal trombocythämmare har ivrigt debatterats men det har blivit allt tydligare att patienten med manifest kärlsjukdom eller risk för sådan måste ses i ett vidare perspektiv. Blodtryckssänkning med prisvärda läkemedel som tiaziddiuretika har t ex en betydande profylaktisk effekt. En uppföljningsstudie visade t ex att patienter med hypertoni ett år efter stroke hade fortsatt tydligt förhöjt blodtryck. Detta kan bero på dålig uppföljning, dålig compliance och/eller bristande insikt hos behandlande läkare om vikten av att behandla hypertoni för att förhindra nya kardiovaskulära katastrofer. ACE-hämmare och statiner till alla? Nyare studier pekar på att statiner, ACE-hämmare och angiotensin-2-receptorantagonister förebygger både stroke och hjärtinfarkt även hos patienter med ickeförhöjda serumlipider alternativt normala blodtrycksnivåer. Det rör sig dock om studier med patienter som är yngre än de typiska strokepatienterna. För diabetiker, som utgör en särskild riskgrupp för stroke, har man utarbetat särskilda vårdprogram som bl a tar upp användandet av ACE-hämmare. Statiner och ACE-hämmare bör användas utifrån patientens totala riskprofil och inte enbart pga stroke. Betablockare är ett sämre alternativ när det gäller att förebygga framtida strokeinsjuknande. ACE-hämmare och kalciumantagonister har visat bättre riskminskning än betablockare. För information kring behandling av blodtryck och förhöjda blodfetter hänvisas till kapitel Hjärt- och kärlsjukdomar och Lipidrubbning. Kost, motion och rökning Kosten har visat sig ha betydelse för risken att utveckla stroke. Huruvida kostomläggning efter en stroke förebygger nya händelser är inte visat i studier. Effekterna av en bra kosthållning på de parametrar som bidrar till hjärt-kärlsjukdom är dock så påtagliga att en sådan bör rekommenderas. Likaså ger daglig motion, även i mycket begränsad omfattning, klart positiva förebyggande effekter. Rökning utgör en kraftig riskfaktor för stroke. Rökstopp närmast halverar risken för hjärt-kärlsjukdom. Var god se även kapitel Tobaksberoende. Sekundärprofylax och polyfarmaci De flesta strokepatienterna är i hög ålder och har därmed ofta flera sjukdomsdiagnoser. Långtidsbehandling med ett stort antal läkemedel, som alla var för sig visats vara mer eller mindre evidensbaserade i olika sammanhang, utgör inte basen för en evidensbaserad behandling hos en individ. Studier har visat att samtidig behandling med sex eller fler läkemedel utgör en oberoende riskfaktor för morbiditet och mortalitet. Många sekundärprofylaktiska strategier förutsätter en överlevnad på 3-5 år för att uppnå hållbar effekt. En behandling som bedömts som rimlig under en viss period bör alltid omprövas när en tid förflutit, åtminstone årligen. 151

Restless legs (RLS) Bakgrund Karl-Axel Ekbom beskrev 1945 en grupp patienter med obehagliga, tidvis smärtsamma besvär från benen (krypningar, oroskänsla, pirrningar, klåda, sveda, dragande ibland krampartade upplevelser) som störde nattsömnen och tvingade upp patienterna att gå för att lindra symtomen. Man har uppskattat att denna typ av besvär förekommer hos 5-20 % av befolkningen, ökar med stigande ålder (i åldersgruppen > 60 år har 30 % RLS) och är vanligare hos kvinnor än hos män. Åkomman kan åtföljas av dagtrötthet, samt nedsatt välbefinnande och arbetsförmåga. I cirka hälften av fallen finns ärftlighet för RLS (t ex autosomalt dominant kromosom 14q). Kriterier för RLS Behov av att röra benen (40 % får även armsymtom) på grund av obehagskänsla. Vanligaste lokalisationen är underbenen, men besvären förekommer även i lår, fötter och armar. Lokalisationen kan variera under dygnet. Symtomen förvärras eller uppkommer bara i vila. Aktivitet ger partiell och tillfällig lindring. Vissa patienter kan uppnå symtomlindring genom ett varmt eller kallt bad som alternativ till att röra sig. Symtomen uppkommer eller förvärras till kväll och natt. De flesta RLS patienter har även talrika muskelkontraktioner i vadmuskulaturen (PLM = periodic limb movements) som uppstår rytmiskt med 10-90 s intervall och varar 1-5 s vilket ytterligare försämrar sömnen. RLS kan debutera i alla åldrar (även barn) och har vanligtvis ett kroniskt ofta progressivt förlopp. Klinisk neurologisk undersökning är normal liksom EMG och neuroradiologi i de primära fallen där det ofta finns ärftlighet. Orsaken till RLS är ej känd men anses sammanhänga med förändrad funktion i adrenerga bansystem i CNS. Järn är en viktig cofaktor vid syntes av dopamin och studier talar för att järnbrist i CNS till följd av nedsatt transport över blod-hjärnbarriären av ferritin är en möjlig orsak till primär tidigt debuterande RLS. Järnbrist är även den vanligaste orsaken till sekundär RLS. Patienter med normalt s-ferritin kan reagera gynnsamt på järntillförsel. Brist på vitamin B12 och folsyra är också associerade med RLS. Gravida (30%) utvecklar RLS ibland även utan brist på järn och folsyra. Detta innebär ökad risk för RLS senare i livet. Njurinsufficiens, polyneuropatier (oftast diabetes), radikulopatier och myelopatier åtföljs av ökad risk för RLS. Läkemedel mot depression (SSRI, SNRI, tricyklika och litium) och epilepsi (fenytoin, valproat), samt koffein, alkohol och rökning kan utlösa eller försämra RLS. Behandling av primär RLS Förstahandsmedel: L-dopa (Levodopa/Benserazid, Levodopa/Carbidopa) 50-200 mg till kvällen (löslig, depå eller kombination löslig + depå, samt eventuellt löslig vid behov) har god effekt hos över hälften av patienterna. Det är vanligt med toleransutveckling 152

med åtföljande effektförlust och doshöjning. Många patienter tar ytterligare en dos under natten Andrahandsmedel: Dopaminagonister (Sifrol, Adartrel/Ropinirol) har i studier signifikant gynnsam effekt vid RLS, givet som engångsdos till kvällen, med låg biverkningsfrekvens. Toleransutveckling förekommer mindre ofta än med L-dopa i studier på cirka 6 veckors behandling men har ändå setts hos upp till 30% av patienterna. Dosering: Adartrel (ropinirol) 0,25-4 mg till natten. Sifrol (pramipexol) 0,18-0,54 mg till natten. Både Sifrol och Adartrel har indikationen RLS. Någon avgörande fördel mellan dessa preparat ur effekt, säkerhet eller biverkningsprofil framkommer inte ur tillgänglig dokumentation. Så kallad augmentation, d v s ökade besvär och tilltagande medicinbehov, har setts både med L-dopa och dopaminagonister. Den ekonomiska jämförelsen försvåras av oklarhet kring effektiv dos av respektive preparat. Jämförande studier saknas. Utifrån aktuella DDD (standardiserad dygnsdos) är dock Adartrel mera prisvärt än Sifrol. Eftersom Ropinirol finns som generika rekommenderas att detta alternativ används i första hand. Andra läkemedel: Opioider har dokumenterad långtidseffekt vid RLS (15-60 mg kodein till natten används främst) men jämförande studier med L-dopa och dopaminagonister saknas. Tramadol har visat effekt i en mindre studie. Risk för utveckling av sömnapné under opiatbehandling har rapporterats. Risk för tillvänjning och övriga opiatbiverkningar bör givetvis beaktas. Gabapentin har i mindre studier visat signifikant gynnsam effekt vid primär RLS (300-1200mg x 2) och RLS vid njurinsufficiens (200-300 mg efter varje hemodialys) med kvarstående effekt efter 6 månader. Kan vara att föredra vid smärtsam RLS. Intravenöst järnglukonat eller järnsackaros (Venofer) har i mindre okontrollerade studier rapporterats ge symtomlindring både hos patienter med lågt och normalt s-ferritin. I nyare placebokontrollerade studier kunde detta inte verifieras. I de senare studierna föreligger ingen skillnad mellan behandling med intrevenöst järn och placebo. Enligt terapigruppens bedömning bör inte denna behandling användas med indikation RLS. Klonazepam (1 mg till kvällen) har i mindre, öppen studie visat gynnsam effekt på sömnkvalitet vid RLS. Långtidseffekt är ej redovisad. Har samma bieffekter som andra bensodiazepiner med stor risk för tillvänjning. Övriga: Tämligen svag dokumentation finns för magnesium (per os), klonidin, karbamazepin, baklofen och amantadin. Medlen används därför sällan vid RLS. Kinin har ingen effekt på RLS. 153

Sammanfattning Diagnosen RLS bör avgränsas gentemot andra tillstånd som medför obehag i extremiteterna muskelkramp med eller utan elektrolytrubbningar, polyneuropati, läkemedelsbiverkningar mm. Ett flertal preparat där dokumentationen är skiftande används i kliniskt bruk. Bäst dokumentation finns för L-dopa och dopaminagonister. Jämförande studier saknas men dopaminagonisterna har en fördelaktigare verkningstid med bättre förutsättningar att få symtomlindring under hela natten. Ur kostnadssynpunkt är det rimligt att inleda behandling med L-dopa för att sedan byta till dopaminagonist om effekten är otillfredsställande. P g a att ropinirol finns som generika rekommenderas detta i första hand. L-dopa kan med fördel användas av de patienter som endast behöver medicinera under vissa omständigheter (långa resor, sammankomster) eller där besvären är måttliga. Vid RLS med framträdande smärtkom-ponent kan i stället gabapentin som används vid kronisk smärtbehandling vara att föredra. Tillräcklig erfarenhet av behandling med dopaminagonister under graviditet saknas varför opioider (med beaktande av tillvänjningsrisk för både patient och foster) bör väljas i första hand vid graviditetsrelaterad RLS. Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/neurologi Terapigrupp Neurologi 154