l Epilepsi karbamazepin Tegretol Retard 75+ valproinsyra Ergenyl Retard 75+

Transkript

1 Neurologi neurologi l Epilepsi karbamazepin Tegretol Retard 75+ valproinsyra Ergenyl Retard 75+ l Migrän Anfallskupering I första hand paracetamol 1) Panodil acetylsalicylsyra Bamyl acetylsalicylsyra+koffein Treo ibuprofen 1) Ibumetin naproxen 1) Naproxen* ) I andra hand sumatriptan 1) Sumatriptan* ) tabl. Profylax metoprolol 1) Metoprolol* ) l Parkinsons sjukdom levodopa levodopa + benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) Dopaminagonist pramipexol 1) Pramipexol* ) l Stroke Sekundärprevention efter cerebral infarkt och TIA Trombocyt- acetylsalicylsyra Trombyl hämning klopidogrel 1) Klopidogrel* ) Antikoagulation warfarin Waran/Warfarin Orion lipidsänkning Hypertoni Se Lipidrubbning samt Bakgrundsmaterialet. Se Hjärt- och kärlsjukdomar samt Bakgrundsmaterialet. l Restless legs I första hand levodopa + benserazid 1) Levodopa/Benserazid* ) levodopa + karbidopa 1) Levodopa/Carbidopa* ) pramipexol 1) Pramipexol* ) 1) * ) 75+ Se sid Epilepsi Målsättningen vid behandling av epilepsi är fullständig anfallsfrihet utan betydande biverkningar. Detta bör kunna uppnås för cirka 70% av patienterna med epilepsi och för flertalet med något av de två rekommenderade preparaten. Rekommendationerna vänder sig i första hand till icke-neurologspecialisten som hjälp i dennes val av förstahandsbehandling. Behandling av epilepsi hos barn eller patienter med komplicerande faktorer (t ex graviditet, kombinationsbehandling, m m) omfattas således inte. ILAE (International League Against Epilepsy) antog 2010 en ny klassifikation för epilepsier och epileptiska anfall. Terminologin nedan har anpassats till detta. I texten nedan kan fokala anfall med eller utan bilateral spridning likställas med tidigare partiell/fokala anfall med eller utan sekundär generalisering och generaliserade anfall likställas med tidigare primärgeneraliserade anfall.

2 Mångårig klinisk erfarenhet och bred dokumentation i kliniska studier har gjort att karbamazepin och valproat allmänt kan anses vara förstahandsval vid behandling av epilepsier med fokala respektive generaliserade anfall (se bl a Läkemedelsverkets rekommendationer). För kvinnor i fertil ålder med epilepsier med generaliserade anfall utgör lamotrigin ett alternativt förstahandsval (se nedan). Enligt terapigruppens uppfattning bör följande kriterier vara uppfyllda för att nytt preparat ska kunna bli förstahandsval: väldokumenterad överlägsenhet jämfört med standardpreparaten i någon av nedanstående parametrar, utan att vara underlägsen avseende effekt eller biverkningar. l Effektparametrar: Patienter med >50-procentig anfallsreduktion, andel anfallsfria patienter och antal patienter som avbryter studien. l Biverkningar: Irreversibla eller livshotande biverkningar, subkliniska biverkningar som bedöms ha betydelse för patienten. l Kostnader: Direkta eller om möjligt direkta + indirekta. Aktuell bedömning: Evidensgrad för olika epilepsiläkemedel har sammanställts i guidelines från ILAE (International League Against Epilepsy), NICE (National Institute for Clinical Excellence, England) och AAN/AES (American Academy of Neurology /American Epilepsy Society). Det finns också jämförande data, bl a från en stor öppen studie (SANAD) som värderar behandlingseffekt med avseende på långtidsdata, livskvalitet och hälsoekonomi där karbamazepin respektive valproat jämförs med flera nyare antiepileptika (ej levetiracetam, pregabalin och zonisamid). Under 2011 publicerade Läkemedelsverket uppdaterade svenska behandlingsriktlinjer som i stort harmonierar med de internationella. l Effektparametrar: Inga nya substanser har visat bättre effekt än valproat och karbamazepin. Metaanalys av placebokontrollerade studier kan inte påvisa några skillnader i effekt mellan de nya preparaten. Men analys av numbers needed to treat (NNT, antal patienter som måste behandlas för att en patient skall uppnå önskad effekt) antyder att topiramat och vigabatrin är effektivare än lamotrigin och gabapentin. En del av denna skillnad kan dock bero på att de i studierna använda doserna i vissa fall var lägre än de nu rekommenderade riktdoserna. l Biverkningar: God dokumentation finns för att en del av de nya preparaten har lägre biverkningsfrekvens och ger färre avbrutna behandlingar p g a biverkningar än karbamazepin. Dock gäller inte detta irreversibla eller livshotande biverkningar. Initial subklinisk påverkan på kognition, benmineralisering och könshormoner har i ökad grad uppmärksammats. Jämförande studier mellan valproat respektive karbamazepin och nyare antiepileptika har inte kunnat påvisa någon skillnad i kognitiv påverkan hos epilepsipatienter. Karbamazepin, och framför allt valproat, har en mer ofördelaktig inverkan på könshormoner med åtföljande reproduktiva och metabola konsekvenser i jämförelse med t ex lamotrigin. Stor uppmärksamhet på 159

3 störningar i menstruationscykeln är påkallad vid behandling med antiepileptika och sådana symtom bör föranleda att terapibyte övervägs. Både karbamazepin och valproat medför ökad risk för osteoporotiska frakturer. Mekanismerna är delvis okända. Om något annat preparat är att föredra ur denna aspekt kan för närvarande inte anges. Rapporter från graviditetsregister indikerar större risk för missbildning hos barn till mödrar som under graviditet behandlats med valproat jämfört med karbamazepin eller lamotrigin. Till kvinnor i fertil ålder med epilepsi med generaliserade anfall kan lamotrigin därför vara ett förstahandsval. l Kostnader: Direkta kostnader är högre för samtliga nya preparat, dock har kostnaden för lamotrigin sjunkit i betydande mån efter patentutgång Patentet för levetiracetam (Keppra) har gått ut och generika i olika beredningformer finns nu tillgängliga. Priset är dock fortsatt högt jämfört med de rekommenderade preparaten på Skånelistan. Levetiracetam tas därför inte upp som listpreparat 2013 men har goda förutsättningar för detta när priset sjunkit. Patentet för topiramat (Topimax) gick ut Priset på generika är högt jämfört med de rekommenderade preparaten på Skånelistan. Generellt saknas dokumentation avseende indirekta kostnader och någon sådan analys kan därför inte göras. Sammanfattning: Karbamazepin och valproat rekommenderas på Skånelistan som förstahandsmedel. Till kvinnor i fertil ålder med epilepsi med generaliserade anfall rekommenderas lamotrigin. Enskilda fördelar med de andra substanserna bedöms ej tillräckliga för att väga upp nackdelar, i första hand ett betydligt högre pris. Införande av levetiracetamgenerika kan dock komma att ändra denna balans. Utbytbarhet För flera preparat finns både originalpreparat och generika tillgängliga för förskrivning. Enligt Läkemedelsverkets bedömning bör man dock beakta en möjlig skillnad i effekt mellan originalpreparat och de olika generika på grund av eventuella olikheter i biologisk tillgänglighet. Av dessa skäl är preparaten inte utbytbara på apotek. Enligt terapigruppens bedömning torde dock skillnaderna mellan de olika preparaten vara små och det förefaller tveksamt att dessa skulle påverka det terapeutiska svaret. Små skillnader i läkemedelshalten förekommer också bland originalpreparat mellan olika tillverkningsbatcher, något som sällan uppmärksammas. Det bedöms att det i regel går bra att byta mellan orginal preparat och olika generika även vid epilepsi. Tidigare förelåg betydande prisskillnader mellan original och generika för lamotrigin (Lamictal) och gabapentin (Neurontin) och billigaste alternativ rekommenderades. TLV:s omprövning av dessa preparat har dock resulterat i prissänkningar på originalpreparaten under 2012 och de klyftiga kvoterna för lamotrigin och gabapentin tas nu bort. Preparat Karbamazepin (Tegretol Retard) Karbamazepin har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning 160

4 och generaliserade tonisk-kloniska anfall men inte vid myoklonier och absenser där det finns risk för försämring. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. Förstahandsval vid epilepsi med fokala anfall. Valproat (Ergenyl Retard) Valproat har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och generaliserade anfall inklusive myoklonier och absenser. Preparatet är väldokumenterat och prisvärt. Förstahandsval vid epilepsi med generaliserade anfall. Lamotrigin (generika, Lamictal) Lamotrigin har effekt vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och de flesta former av generaliserade anfall. Preparatet är väldokumenterat. Alternativt förstahandsval vid epilepsi med generaliserade anfall hos kvinnor i fertil ålder. Vid terapistart är det av största vikt att följa rekommendationerna för upptrappningshastighet enligt FASS med tanke på risken för mycket allvarliga hud biverkningar (Stevens-Johnson syndrom). Östrogeninnehållande preparat och graviditet sänker plasmakoncentrationer av lamotrigin på ett ofta kliniskt betydelsefullt sätt. Plasmakoncentrationer bör därför kontrolleras i sådana situationer och doser justeras utifrån labsvar. Andra preparat Oxkarbazepin (Trileptal) Oxkarbazepin är kemiskt närbesläktat med karbamazepin. Det har använts som licenspreparat sedan en längre tid, bland annat vid överkänslighet (särskilt hudutslag) mot karbamazepin. Preparatet registrerades år Det är väldokumenterat som monoterapi avseende effekt på fokala anfall med eller utan bilateral spridning utan skillnad i effekt jämfört med karbamazepin, fenytoin och valproat. Viss signifikant skillnad i tolerabilitet till fördel för oxkarbazepin jämfört med karbamazepin och fenytoin, men inte valproat, föreligger. Dock finns ingen skillnad avseende allvarliga eller irreversibla biverkningar. Priset är högre än för karbamazepin. Fenytoin (Fenantoin, Epanutin, Lehydan) Fenytoin har effekt vid samma anfallstyper som karbamazepin. Trots god dokumentation och lågt pris rekommenderas inte substansen som förstahandsval vid nyinsättning. Detta beror på att behandlingen är svårstyrd (mättnadsbar metabolism) och att det sannolikt ger mer uttalade CNS-biverkningar än de rekommenderade preparaten. En fördel med fenytoin är att behandlingen kan inledas akut med intravenös beredning (Pro-Epanutin). Gabapentin (generika, Neurontin), topiramat (generika, Topimax) Dessa preparat har dokumenterad effekt och indikation som tilläggsbehandling och monoterapi vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Topiramat har också indikation som monoterapi vid generaliserade anfall av tonisk-klonisk typ. I ett par jämförande studier och metaanalyser medför gabapentin fler avhopp p g a sämre anfallskontroll och topiramat fler av - hopp p g a biverkningar jämfört med vissa av de andra studerade preparaten. 161

5 Generellt är behandlingseffekten inte bättre än för de rekommenderade preparaten och behandlingskostnaden är högre. De utgör dock ett värdefullt alternativ för en del patienter. Levetiracetam (generika, Keppra) Levetiracetam har indikation som monoterapi och tilläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning och som tilläggsbehandling vid generaliserade anfall av tonisk klonisk och myoklon typ. Preparatet har väldokumenterad effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier med veckors duration och man har visat likvärdig effekt med karbamazepin i monoterapi vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Dokumentationen vid långtidsbehandling visar på kvarstående effekt över tid. Preparatet har en fördelaktig biverkningsprofil och saknar kliniskt betydelsefulla interaktioner. Preparatet utgör ur effekt- och biverkningsaspekt ett fullgott förstahandsalternativ till karbamazepin. Generikaprispress kommer sannolikt att leda till priser som motiverar plats på Skånelistan inom något år. Terapigruppen rekommenderar övergång till generika så långt som möjligt. Pregabalin (Lyrica), zonisamid (Zonegran), lakosamid (Vimpat), eslikarbazepin (Zebinix) och retigabin (Trobalt) Dessa antiepileptika är registerade under de senaste sju åren med indikationen tilläggsbehandling vid fokala anfall med eller utan bilateral spridning. Preparaten har visats ha effekt i randomiserade, placebokontrollerade studier. Dokumentationen vid långtidsbehandling är begränsad. Preparaten verkar effektmässigt vara likvärdiga med andra nyare antiepileptika, ha en fördelaktig biverkningsprofil och har få eller inga kliniskt betydelsefulla interaktioner. De kan utgöra värdefulla alternativ för en del patienter. För pregabalin (Lyrica) bör missbrukspotential beaktas (se LT 2011:32). Vigabatrin (Sabrilex) På grund av uppkomst av sannolikt irreversibel synfältspåverkan hos cirka 1/3 av patienterna skall vigabatrin endast användas undantagsvis. Bensodiazepiner Klonazepam (Iktorivil) är andra- eller tredjehandsval vid svårbehandlad epilepsi, mestadels hos barn. Risken för tillvänjning och missbruk är lika stor som med andra bensodiazepiner. Användning hos vuxna är sällan aktuell. Diazepam rektalvätska ges i särskilda fall som vid behovsmedicinering, till exempel till patienter med frekventa besvärliga anfall som har tillgång till anhörig eller personal som kan ge diazepam rektalt för att kupera anfallet. Huvudvärk Blandhuvudvärk Blandhuvudvärk, t ex migrän och spänningshuvudvärk samtidigt, utgör ett praktiskt problem vid val av terapi. Det är viktigt att behandla båda huvudvärkstyperna adekvat för att undvika onödig användning av triptaner för huvudvärk av icke-migräntyp. Samtidigt kan framgångsrik behandling av spänningshuvudvärk minska frekvensen av migränanfall. 162

6 Läkemedelsutlöst huvudvärk Läkemedelsutlöst huvudvärk är ett etablerat begrepp. Patienter med frekvent huvudvärk är särskilt i riskzonen för att utveckla det eftersom det är kopplat till närmast dagligt intag av huvudvärksmedicin. Kodein och ergotalkaloider var tidigare mest kända för att kunna ge läkemedelsutlöst huvudvärk men även triptaner kan orsaka det. Man bör således undvika alltför frekvent intag av huvudvärksmedicin och överväga förebyggande behandling, inte minst ickefarmako logiska alternativ som ergonomi och fysioterapi. Migrän Migrän är ett godartat tillstånd och därmed ställs särskilda krav på riskfri behandling. Grunden är att uppnå snabb smärtlindring, begränsa anfallets varaktighet och i förekommande fall lindra illamåendet. Vid hög anfallsfrekvens (tre eller fler anfall i månaden) kan förebyggande behandling vara lämplig. Anfallskupering Förstahandsmedel: Analgetika och antiemetika Paracetamol, acetylsalicylsyra, naproxen, ibuprofen, metoklopramid ASA 1 g (med eller utan koffein), paracetamol 1 g, naproxen 500 mg eller ibuprofen 400 mg bör i första hand användas. Vid behov kan dessa medel kombineras med metoklopramid (Primperan) mg som har antiemetisk effekt. Metoklopramid ökar också ventrikeltömningshastigheten vilken kan vara nedsatt i samband med ett migränanfall. P g a individuella variationer kan olika preparat inom gruppen förstahandsläkemedel testas innan man går över till triptaner. Jämförande studier mellan preparat ur gruppen förstahandsmedel och triptaner har inte visat några tydliga effektskillnader, vare sig när det gäller effekten på huvudvärken eller risken för att den återkommer inom 12 timmar (rebound). Därför rekommenderas inte triptaner som förstahandsmedel. Andrahandsmedel Triptaner Tabletter Den årliga kostnaden för triptaner i Skåne är fortsatt hög även efter patentutgång för sumatriptan (Imigran). Det finns inga betydande effektskillnader mellan de olika preparaten, men det är stora prisskillnader. Det näst billigaste preparatet zolmitriptan är trots patentutgång drygt tre gånger dyrare än sumatriptan (november 2012) utan att ha bättre effekt eller mer fördelaktig biverkningsprofil. Reviderad klyftig kvot Sammanlagd andel peroralt sumatriptan och zolmitriptan av alla triptaner bör vara minst 90% (volym) 163

7 Priser per dos i största förpackning (november 2012) Preparat Styrka Pris/dos Sumatriptan 50 mg 3,6 kr Zolmitriptan 2,5 mg 14,7 kr Zolmitriptan 5 mg 20 kr Maxalt (rizatriptan) 5 mg 52 kr Maxalt 10 mg 55 kr Zomig Nasal 2,5 mg/dos 82 kr Zomig Nasal 5 mg/dos 81 kr Imigran injektion 12 mg/ml 184 kr (förp med 6 ampuller utan penna) Dokumentation för användning av sumatriptan hos gravida och barn är mer omfattande än för övriga triptaner. Sumatriptan faller väl ut ur effektsynpunkt i samtliga jämförande metaanalyser och rekommenderas som förstahandsval vid val av triptan. För sumatriptan är 50 mg normaldos. Enligt jämförande studier fås inga kliniskt signifikant bättre effekter av 100 mg. Enskilda patienter kan dock ha något bättre effekt med den högre dosen och prisskillnaden mellan doserna är marginell. Vid bristande effekt med sumatriptan kan man överväga annan triptan. Då rekommenderas tablett zolmitriptan som alternativ. Nässpray Tablett bör alltid användas i första hand. Imigran nässpray rekommenderas inte p g a dåligt upptag från nässlemhinnan. Zolmitriptan nässpray (Zomig Nasal) har en likvärdig effekt med tablettformen av zolmitriptan uppmätt efter 6 timmar. Tillverkaren anger att nässprayen har ett snabbare tillslag mätt som fler responders (patienter som angivit en betydande lindring av huvudvärksbesvär) tidigare i förloppet. Skillnaden, som visats i en studie, avtar inom de första 2 timmarna och den kliniska relevansen av denna observation kan inte anses fastställd. Till exempel saknas bekräftande studie. Eftersom priset för nässpray ligger avsevärt högre än för tabletter (se tabell ovan) rekommenderas inte denna beredning på Skånelistan. Den kan liksom injektionsberedningen (se nedan) vara användbar för vissa patienter med uttalat illamående/kräkningar men bör alltså p g a priset användas mycket restriktivt. Om valet skulle stå mellan injektionsberedning och nässpray bör givetvis det senare väljas på grund av enklare hantering och lägre pris. Injektion Subkutan injektion av sumatriptan (Imigran) ger en snabb effekt och kan vara ett lämpligt alternativ för vissa patienter med till exempel uttalat illamående/kräkningar. Observera dock att kostnaden per dos är minst 184 kronor (november 2012). Beakta också att biverkningsfrekvensen är högre för injektion än tablett. Dessa patienter bör också erbjudas tablettalternativ så att injektionsformen enbart används när det är som mest angeläget. Nässpray och/ 164

8 eller tabletter som löser sig direkt på tungan kan vara bra alternativ. För övrigt används injektion Imigran vid Hortons huvudvärk. Kontraindikationer Känd koronarsjukdom, cerebrovaskulär sjukdom som stroke, perifer kärlsjukdom och hypertoni utgör kontraindikationer enligt FASS. Triptaner är kärlsammandragande och bör inte ges i aurafas då det cerebrala blodflödet är påverkat. Behandlingsstrategi vid val av triptan 1:a hand Tablett sumatriptan (Sumatriptan) 50 mg (ev 100 mg) 2:a hand Tablett zolmitriptan (Zolmitriptan) 3:e hand Annan triptan Profylax Förebyggande behandling bör övervägas hos patienter med hög anfallsfrekvens (tre eller fler anfall i månaden). Förstahandsval ß-blockerare Metoprolol Förebyggande behandling med betablockerare metoprolol rekommenderas (för dosering se FASS) och kan ges som standard- eller retardberedning. Propanolol som har förhållandevis god dokumentation för denna indikation används sällan. Sannolikt beror det på att man befarar fler biverkningar med propranolol i egenskap av icke-selektiv betablockare. Andrahandsval Serotoninantagonisten pizotifen (Sandomigrin, licenspreparat fr o m februari 2013), kalciumantagonisterna flunarizin (Sibelium, licenspreparat) och verapamil, ergotalkaloiderna dihydro ergotamin och metysergid (Deseril, licenspreparat), ACE-hämmaren lisinopril, tricyklikat amitriptylin, samt antiepileptika i form av topiramat och valproat har alla visats ha profylaktisk effekt i studier med i regel låga patientantal. Om förstahandsvalet, betablockerare, inte tolereras eller saknar effekt, kan pizotifen eller flunarizin (Sibelium; för mer information se vara rimliga alternativ. Terapigruppen är medveten om olägenheten att föreslå ett licenspreparat men bedömer att erfarenheter och dokumentation talar för användning av flunarizin för denna indikation. Standarddos för migränprofylax med flunarizin är 10 mg till natten. Flunarizin delar i egenskap av kärlselektiv kalciumantagonist väsentligen denna gruppens biverkningsprofil (se t ex nifedipin). Vid användning av pizotifen bör man vara särskilt uppmärksam på viktuppgång och dess sederande effekt. Övriga preparat får anses vara tredjehandsalternativ. Behandling med antiepileptika och i synnerhet metysergid kräver att 165

9 läkaren är mycket väl insatt om biverkningsrisker och fungerande patientuppföljning. En aktuell översikt som tar upp profylax vid migrän finns på internetmedicin (www. internetmedicin.se). Amitriptylin används också på indikationen kronisk smärta och kan därför även av det skälet vara lämpligt för patienter med långvariga huvudvärksbesvär. Icke-farmakologisk behandling Det vetenskapliga underlaget för icke-farmakologisk behandling vid huvudvärk är magert. Det förefaller dock uppenbart att patienter med kronisk huvudvärk kan ha nytta av olika former av fysioterapi. Patienter med kroniska huvudvärksbesvär bör alltid se över faktorer i sin omgivning och livsföring som kan ha en negativ inverkan sömnbrist, dålig ergonomi, bristande fysisk eller psykisk hälsa m m. Överkonsumtion av läkemedel är i sig en riskfaktor för att utveckla huvudvärk (se ovan). Parkinsons sjukdom Målsättningen vid behandling av Parkinsons sjukdom är att förbättra livskvaliteten och lindra symtom som påverkar patientens dagliga liv. Diagnosen Parkinsons sjukdom bör bekräftas av en specialist som i regel styr den inledande behandlingen. Trots att flera nya preparat tagits fram är L-dopa fortfarande det mest använda och generellt sett mest effektiva läkemedlet vid Parkinsons sjukdom. Efter 4 10 års behandling med L-dopa uppkommer besvärande dyskinesier och motoriska fluktuationer hos 50 80% av patienterna. Hos yngre patienter bör man överväga att inleda behandlingen med en dopaminagonist. Dessa har sämre symtomlindrande effekt än L-dopa men minskar risken något för tidigt uppkommande dyskinesier. Endast 20% av de patienter som startar med dopaminagonist klarar sig med enbart sådan efter 5 år. I en långtidsstudie över 10 år kvarstod ingen signifikant skillnad mellan patienter som startat med L-dopa och de som startat med dopaminagonisten bromokriptin vad beträffar förekomsten av dyskinesier. L-dopa Levodopa/Benserazid och Levodopa/Carbidopa depot är de mest använda preparaten. Depotpreparat är principiellt intressanta eftersom de bedöms ge den jämnaste receptorstimuleringen. Depotpreparat bör t ex övervägas när effekten inte räcker fram till nästa dos = dosglapp. Vid avancerad sjukdomsbild med kraftiga fluktuationer i patientens status rekommenderas dock att ge lägre doser ofta, t ex 100 mg L-dopa, av icke-depotberedning 6 10 ggr per dygn. Andra preparat Dopaminagonister Selektiva D2-receptoragonister kan övervägas som inledande behandling hos yngre patienter samt som tilläggsbehandling till L-dopa hos patienter i komplikationsfas. För pramipexol och ropinirol finns långtidsstudier avseende monoterapi i tidig fas och även för tilläggsbehandling. Risken för dopaminerga biverkningar är mindre inledningsvis vid behandling med agonister än vid behandling med L-dopa. Kombinationsbehandling med selektiva dopamin- 166

10 agonister kan minska L-dopabehovet med upp till 40%. Med anledning av viss prisskillnad (november 2012) och tillgänglighet av generika förordas endast pramipexol på listan. En biverkan av dopaminagonister är somnolens/periodiskt insomnande under dagen för vilket man bör vara särskilt observant med hänsyn till bilkörning. Det är viktigt att systematiskt följa upp detta med riktade frågor om insomning. Depotberedningar Ropinirol och pramipexol finns i depotform med dosering en gång per dygn i stället för tre gånger per dygn med standardberedningarna. Dygnspriset för dessa depotberedningar är upp till 14 gånger högre än för standardberedning (november 2012). De eventuella fördelar som beskrivits med depotberedningarna är små och osäkra. Terapigruppen förordar användning av generika i standardberedning som förstahandsval. Förskrivaren måste aktivt förskriva generika då originalen av dessa dopaminagonister ej är automatiskt utbytbara på apotek. Rotigotin (Neupro) är en dopaminagonist som ges i form av ett depotplåster. Den ingår i läkemedelsförmånen endast för patienter med Parkinsons sjukdom som behöver dopaminagonister och som inte kan ta tabletter. Enligt terapigruppen torde det vara väldigt få fall. Amantadin Amantadins verkningsmekanism vid Parkinsons sjukdom är ej klarlagd men preparatet används i första hand hos patienter med dyskinesier som är sekundära till intag av L-dopa. Amantadin finns endast som licenspreparat. Enzymhämmare Selegelin (generika) och rasagilin (Azilect) Genom hämning av ett dopaminnedbrytande enzym (MAO-B) förlängs och förstärks effekten av dopamin. Preparaten rekommenderas inte i tidig behandling. Selegilin ger hög frekvens av biverkningar som ortostatism, synhallucinationer och sömnstörningar. Det saknas direkt jämförande studier mellan rasagilin och selegilin, men rasagilin ger sannolikt något mindre frekvens av dessa problem (se behandlingsrekommendation för Parkinsonism på www. lakemedelsverket.se). Man har visat likvärdig och god effekt avseende dosglapp i jämförelse med entakapon (Comtess; se nedan). På denna indikation är rasagilin mer prisvärd än entakapon. Årskostnad för rasagilin är ca kr jämfört med ca kr för selegilin. Hos yngre patienter som generellt anses ha lägre risk för MAO-B-hämmarnas biverkningar kan därför selegilin prövas. Entakapon (Comtess) Entakapon verkar perifert och ökar L-dopas biotillgänglighet genom att reversibelt hämma ett dopaminnedbrytande enzym (COMT). Entakapon förstärker effekten av L-dopa men har ingen egen symtomlindrande effekt. Behandlingen kan användas i komplikationsfasen av Parkinsons sjukdom för att motverka dosglapp. Man kan då antingen lägga till tablett entakapon till behandling med levodopa eller använda fast kombination i form av Stalevo (levodopa+karbidopa+entakapon). 167

11 Kombinationsbehandling med L-dopa och entakapon i tidig sjukdomsfas rekommenderas ej, då väsentliga fördelar jämfört med t ex enbart levodopa/ karbidopa saknas och priset är väsentligt högre. Det gäller även för kombinationspreparatet Stalevo. Antikolinergika På grund av biverkningar som muntorrhet, konfusion och urinretention är dessa preparat oftast inte lämpliga, speciellt inte hos äldre patienter. Sekundärprofylax efter ischemisk stroke och TIA Sekundärprofylax utformas individuellt baserat på utredningsfynd av bakomliggande grundorsak samt individfaktorer som ålder, andra samtidiga sjukdomar och möjligheter att medverka till behandlingen. Det bör betonas att sekundärprofylax efter TIA och ischemisk stroke skall starta utan dröjsmål. Risken för återinsjuknande i stroke kan vara så hög som 20% de två första veckorna efter en TIA. I. Trombocytaggregationshämmare Acetylsalicylsyra Acetylsalicylsyra (ASA) medför en absolut riskreduktion på ca 2% för slag anfall och ca 1% för hjärtinfarkt och vaskulär död vardera. Ju lägre dos ASA man använder, desto lägre blir andelen gastrointestinala biverkningar. Av detta skäl rekommenderas för långtidsbehandling med ASA i första hand i dosen 75 mg/ dag, då högre doser ej tydligt visat bättre effekt som sekundärprofylax. Behandling med ASA bör inledas snarast efter diagnos. Datortomografi (DT) skall utföras för att utesluta blödning eller annan patologi innan behandling påbörjas. Uppladdningsdos av ASA ( mg) ges direkt efter DT följt av 75 mg dagligen. Acetylsalicylsyra + dipyridamol Två studier (ESPS2 och ESPRIT) visade att kombinationsbehandling med ASA och dipyridamol (Persantin Depot) medförde en större riskreduktion med avseende på ischemisk stroke och vaskulära händelser jämfört med enbart ASA hos patienter med tidigare TIA och ischemisk stroke, vilket motsvarar en absolut riskreduktion på ytterligare 3%. Signifikansen av denna skillnad bekräftas i en metaanalys av ESPS2 och ESPRIT. De vanligaste biverkningarna för dipyridamol är huvudvärk och diarré. Dessa kan vara mycket besvärande och göra att patienten inte tolererar behandlingen. Huvudvärken är i många fall reversibel. Vid kontinuerliga huvudvärksbesvär bör behandlingen avslutas p g a negativ inverkan på livskvaliteten. Vidare bör man beakta att dipyridamol p g a dess vasodilaterande effekt inte skall ges till patienter med allvarlig koronarsjukdom såsom aktiv angina och nyligen genomgången hjärtinfarkt och inte heller till patienter med hjärtinkompensation. Dessa sjukdomar förekommer relativt ofta hos patienter med stroke och det krävs således att patienten bedöms noggrant före en eventuell insättning. Kombinationen av ASA och dipyridamol används idag sällan. 168

12 Klopidogrel Klopidogrel var effektivare än ASA i en stor studie (CAPRIE), där patienter med olika typer av vaskulär sjukdom inkluderades. Den absoluta riskreduktionen var dock liten, cirka 0,5% per år. Kombinationen klopidogrel + ASA i jämförelse med klopidogrel ensamt har undersökts i MATCH-studien. Kombinationsbehandlingen visade ingen signifikant bättre effekt, dock sågs en ökning av antalet blödningskomplikationer efter tre månader. Klopidogrel + ASA bör således inte användas som sekundärprofylax efter stroke, ej heller som alternativ till antikoagulantia. Jämförelse klopidogrel och ASA + dipyridamol År 2008 publicerades en stor sekundärprofylaktisk studie efter stroke (PRO- FESS). Den jämförde klopidogrel och kombinationen ASA + dipyridamol. Grund hypotesen för studien var att ASA + dipyridamol skulle vara mer effektivt än klopidogrel i att förebygga stroke, hjärtinfarkt och vaskulär död. Det var dock ungefär lika många som drabbades av stroke/hjärtinfarkt/vaskulär död i båda behandlingsgrupperna och därmed kunde hypotesen inte bekräftas. Det fanns en liten men statistiskt säkerställd ökning av antalet patienter med hjärnblödning i gruppen med ASA + dipyridamol, men när man lägger ihop detta med den förebyggande effekten så blir det ingen skillnad mellan grupperna. Eftersom priset idag snarare talar till klopidogrels fördel, torde man i första hand välja detta preparat som alternativ till ASA. Patienter som redan är insatta på ASA + dipyridamol och inte har biverkningsproblem bör stå kvar på denna behandling. Utredning och insättning i slutenvård och primärvård TIA och stroke bör enligt gällande vårdprogram utredas på sjukhus och ställningstagande till lämplig trombocythämmande behandling bör därmed ligga hos slutenvården. II. Antikoagulantia Patienter med förmaksflimmer som genomgått embolisering till hjärnan (eller annat organ) löper stor risk för ny embolisering, 10 15% per år. Behandling med warfarin minskar den absoluta risken för ny ischemisk stroke med 8% jämfört med om ingen behandling ges. Warfarin rekommenderas som förstahandsval hos dessa patienter, förutsatt att kontraindikationer inte föreligger. Nya antikoagulantia för strokeprevention vid förmaksflimmer har samtliga i nyligen publicerade studier visat likvärdig effekt med warfarin. Samtliga nya preparat (dabigatran (Pradaxa), apixaban (Eliquis) och rivaroxaban (Xarelto) kräver ej individuell dosjustering, men däremot regelbunden monitorering av njurfunktionen. Emellertid är kvalitén på warfarinbehandlingen i dessa studier inte jämförbar med svenska förhållanden, då tiden som behandlade patienter ligger inom terapeutiskt PK-intervall (TIR = Time-In-Range) är signifikant lägre än vad svenska AK-mottagningar uppnår (72,9%, Årsrapport Auricula 2010). Detta försvårar värderingen av risk och nytta för svenska patienter. I dags läget är dabigatran i doserna 110 respektive 150 mg doserat två gånger dagligen samt rivaroxaban i doserna 15 och 20 mg en gång dagligen godkända i Sverige och 169

13 ingår i förmånssystemet enligt TLV:s beslut. Sannolikt kommer även apixaban att godkännas inom kort. Kostnadseffektiviteten vid jämförelse med välinställd warfarinbehandling (TIR>70%) är oklar. Terapigruppen rekommenderar i första hand warfarin. Då dabigatran till 80% utsöndras renalt, föreligger kontraindikation vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance under 30 ml/min). Hos äldre patienter eller vid måttligt nedsatt njurfunktion bör dosen 110 mg väljas. Risken för intrakraniella blödningar är lägre med båda doserna av dabigatran jämfört med warfarin, men skillnaden är liten ur kliniskt perspektiv. Med dosen 150 mg sågs fler gastrointestinala blödningar än med warfarin, och andelen som får besvär med dyspepsi är högre för dabigatran än warfarin. I en post-hoc analys sågs ingen signifikant skillnad i förebyggande effekt vid TIR >72,6% (Wallentin et al, 2011). Vid behandling med rivaroxaban vid nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ml/min) används dosen 15 mg. Vid kreatininclearance på 50 ml/min eller däröver väljs dosen 20 mg. En nackdel med både rivaroxaban och dabigatran är att det inte finns någon godkänd antidot registrerad för närvarande. Regionala riktlinjer för perorala antikoagulantia vid förmaksflimmer har tagits fram på uppdrag av Läkemedelsrådet och finns på: riktlinjer/lakemedelsriktlinjer/ Dabigatran eller rivaroxaban kan rekommenderas i de fall man prövat antikoagulation med warfarin, men ej når tillfredsställande resultat (TIR>70%) trots god compliance. Beakta att dabigatran och rivaroxaban utsöndras renalt och därmed påverkas av nedsatt GFR, vilket inte är fallet med warfarin. Patienter där dabigatran kan övervägas är Patient med svängande PK(INR)-värde trots god compliance. Inför elektiv elkonvertering. Patienter som reser mycket och därmed har svårt att klara PK(INR)- kontrollerna. Patienter som har läkemedel där interaktioner med warfarin är ett problem. Patienter där rivaroxaban kan övervägas är Patient med svängande PK(INR)-värde trots god compliance. Patienter som reser mycket och därmed har svårt att klara PK(INR)- kontrollerna. Patienter som har läkemedel där interaktioner med warfarin är ett problem. Patienter som önskar endosförfarande. För praktiska råd rörande behandling med dabigatran eller rivaroxaban se: Kliniska råd vid behandling med Nya perorala antikoagulantia Dabigatran: Rivaroxaban: Vetenskapligt stöd för riktlinjer om lämpligaste tidpunkten att påbörja behand- 170

14 lingen saknas. Insättning av antikoagulantia efter TIA/stroke bör alltid föregås av datortomografi av hjärnan. Den sekundärprofylaktiska effekten av ASA är låg vid förmaksflimmer. Risken för blödningskomplikationer med ASA framstår då som hög i förhållande till nytta. Intolerans mot antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer utgör därmed inte i sig en indikation för ASA behandling. En del av dessa patienter kan dock få ASA på annan indikation. Kombinationen trombocythämmare och antikoagulantia rekommenderas inte. Hos patienter med förmaksflimmer som genomgått en intracerebral blödning är risken av att drabbas av en tromboembolisk händelse sannolikt oftast mycket större än att få en ny blödning. Det finns enkla verktyg för riskbedömning: CHADS 2 och CHA 2 DS 2 -VASc. Dessutom finns en skala för bedömning av blödningsrisk: HAS-BLED. Vid akut hjärtinfarkt med manifest embolisering eller ekokardiografiskt påvisad hjärttromb föreslås behandling med warfarin under 3 6 månader. Vid övriga tillstånd med väletablerad kardiell embolikälla är behandlingstiden i regel permanent eller tills dess att kontraindikation uppkommer. Antikoagulantiabehandlingen bör omprövas årligen. INR 2,0 3,0 eftersträvas. Underbehandling Man bör alltid överväga behandling med antikoagulantia hos patienter med förmaksflimmer och fler riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdomar, även om de ännu inte haft någon kliniskt manifest embolisering. Enligt epidemiologiska beräkningar sker, inte minst i Skåne, en betydande underbehandling av denna patientgrupp. Risken för blödningskomplikationer ökar med åldern. Risken för ischemisk stroke ökar likaledes med åldern vilket gör att man numera ska överväga sekundärprofylax med warfarin även i hög ålder om inga andra kontraindikationer föreligger. Även hos patienter som genomgått hemorragisk stroke kan man sätta in warfarin vid förmaksflimmer p g a den kraftiga reduktionen av antal tromboemboliska händelser (se ovan). Generiskt warfarin finns tillgängligt i form av Warfarin Orion, som saknar det blåa färgämnet som ingår i Waran. Detta har tidigare krävt licensförskrivning. Alternativet är lämpligt för dem som reagerat med biverkningar relaterade till färgämnet som ingår i Waran. Man bör beakta att det kan finnas ökad förväxlingsrisk med andra läkemedel då Warfarin Orion till skillnad från Waran inte särskiljer sig genom färgen. Man bör därför försäkra sig särskilt om att patienten på ett säkert sätt kan identifiera tabletterna vid dosändring per telefon eller brev. Detta gäller i synnerhet äldre patienter som kan stå på ett flertal andra läkemedel. Beakta att långtidsbehandling med hepariner inte är en godkänd eller säker behandling. Kommentar behandla hela patienten : Sekundärprofylax och trombocyter Vid val av sekundärprofylax för ischemisk stroke är det väsentligt att i första hand ställa rätt diagnos för att sedan kunna agera enligt vetenskap och beprö- 171

15 vad erfarenhet. Valet av optimal trombocythämmare har ivrigt debatterats men det har blivit allt tydligare att patienter med manifest kärlsjukdom eller risk för sådan måste ses i ett vidare perspektiv. Blodtryckssänkning med prisvärda läkemedel som tiaziddiuretika har t ex en betydande profylaktisk effekt. En uppföljningsstudie visade t ex att patienter med hypertoni ett år efter stroke hade fortsatt tydligt förhöjt blodtryck. Detta kan bero på dålig uppföljning, dålig compliance och/eller bristande insikt hos behandlande läkare om vikten av att behandla hypertoni för att förhindra nya kardiovaskulära händelser. ACE-hämmare och statiner till alla? Nyare studier pekar på att statiner, ACE-hämmare och angiotensin- 2- receptorantagonister förebygger både stroke och hjärtinfarkt även hos patienter med icke-förhöjda serumlipider alternativt normala blodtrycksnivåer. Det rör sig dock om studier med patienter som är yngre än de typiska strokepatienterna. För diabetiker, som utgör en särskild riskgrupp för stroke, har man utarbetat särskilda vårdprogram som bl a tar upp användandet av ACEhämmare. Statiner och ACE-hämmare bör användas utifrån patientens totala riskprofil och inte enbart p g a stroke. Betablockerare är ett sämre alternativ när det gäller att förebygga framtida strokeinsjuknande. ACE-hämmare och kalciumantagonister har visat större riskminskning än betablockerare. För information kring behandling av blodtryck och förhöjda blodfetter hänvisas till kapitel Hjärt- och kärlsjukdomar och Lipidrubbning. Kost, motion och rökning Kosten har visat sig ha betydelse för risken att utveckla stroke. Huruvida kostomläggning efter en stroke förebygger nya händelser är inte visat i studier. Effekterna av en bra kosthållning på de parametrar som bidrar till hjärt-kärlsjukdom är dock så påtagliga att en sådan bör rekommenderas. Likaså ger daglig motion, även i mycket begränsad omfattning, klart positiva förebyggande effekter. Rökning utgör en kraftig riskfaktor för stroke. Rökstopp närmast halverar risken för hjärt-kärlsjukdom. Var god se även kapitel Tobaksberoende. Polyfarmaci och utsättning De flesta strokepatienterna är i hög ålder och har därmed ofta flera sjukdomsdiagnoser. Långtidsbehandling med ett stort antal läkemedel, som alla var för sig visats vara mer eller mindre evidensbaserade i olika sammanhang, utgör inte basen för en evidensbaserad behandling hos en individ. Studier har visat att samtidig behandling med sex eller fler läkemedel utgör en oberoende riskfaktor för morbiditet och mortalitet. Många sekundärprofylaktiska strategier förutsätter en överlevnad på 3 5 år för att uppnå hållbar effekt. En behandling som bedömts som rimlig under en viss period bör alltid omprövas när en tid förflutit, åtminstone årligen. T ex ökar risken för gastrointestinala blödningar med åldern och man bör därför regelbundet ifrågasätta antitrombotisk behandling med trombocythämmare. En sekundärprofylaktisk strategi bör aldrig betraktas som livslång. Utsättning av behandling har stöd i vetenskap och beprövad erfarenhet. Ställ gärna frågan till strokeenhetsläkare vid osäkerhet. 172

16 Restless legs (RLS) Bakgrund Neurologen Karl-Axel Ekbom beskrev 1945 detta syndrom som kännetecknas av sensoriska symtom från benen (krypningar, oroskänsla, pirrningar, klåda, sveda, dragande ibland krampartade upplevelser) och som medför ett behov av att röra sig. Numera har man konstaterat att även armar och axiala kroppssegment kan vara engagerade. Prevalensen uppskattas till mellan 1,9% och 15% globalt, ökar med stigande ålder och tillståndet är dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män. I januari 2011 röstades namnbytet till Willis-Ekbom sjukdom unisont igenom av RLS-stiftelsen för att hedra läkarna som uppmärksammade åkomman och klargöra att det inte enbart handlar om en symtomkonstellation utan en sjukdom kopplad till genetiska och neurokemiska störningar. Kriterier för RLS Diagnosen är klinisk och ställs på fyra huvudkriterier enligt The International Restless Legs Syndrome Study Group 2003: 1. tvång att röra benen, oftast förknippat med obehag 2. behovet att röra sig/obehaget ökar i vila/vid inaktivitet 3. symtomen avtar delvis eller helt och åtminstone tillfälligt vid rörelse 4. symtomen är mest uttalade på kvällen/natten. Periodiska extremitetsrörelser, terapisvar på dopaminerga medel, positiv hereditet och sömnstörning är bidragande diagnostiska kriterier (Allen 2003). Syndromet är idiopatiskt eller sekundärt till andra tillstånd. Idiopatisk sjukdom har en stark hereditär komponent (familjär förekomst hos knappt 20 60% av fallen). Syndromet kopplas till tillstånd som järnbrist, graviditet och uremi men även kardiovaskulär sjukdom, obesitas, diabetes, reumatism, perifer neuropati, radikulopati, Mb Parkinson, MS, Charcot-Marie-Tooths sjukdom och ryggmärgsskador; styrkan av dessa kopplingar är dock oklar. Förändrad dopaminerg signalering i CNS verkar ha en avgörande pato genetisk roll. Djurstudier och patientundersökningar har visat ökad tyrosinhydroxylas (enzym i dopaminsyntesen) koncentration i substantia nigra, minskat antal D2-receptorer i putamen och ökad koncentration av metyldopa i cerebrospinalvätska, vilket antyder att syndromet beror på uppreglering av den dopaminerga signalöverföringen med postsynaptisk desensitisering. Dopaminerg aktivitet uppvisar cirkadiansk fluktuation precis som symtomen vid RLS. Järnbrist kan också vara involverad som bidragande/precipiterande orsak då järnkoncentrationen/järnförråden i CNS har visat sig vara låga hos RLS-patienter samtidigt som järn är en essentiell co-faktor för tyrosinhydroxylas och verkar ha en avgörande roll i dopaminmetabolismen. Flertalet läkemedel såsom SSRI, SNRI, TCA, litium och antiemetika med antidopaminerg effekt samt koffein, alkohol och rökning kan utlösa eller förvärra RLS. 173

17 Behandling av primär RLS Förstahandsmedel: L-dopa (Levodopa/Benserazid, Levodopa/Carbidopa) mg till kvällen (löslig, depot eller kombination löslig + depot, samt eventuellt löslig vid behov) är kortverkande och lämpligast för behandling av milt och intermittent RLS. Många patienter tar ytterligare en dos under natten. Toleransutveckling och augmentation (se nedan) är begränsande som bieffekter. Observera att L-dopa saknar formell indikation för behandling av RLS men är empiriskt välbeprövat. Dopaminagonisterna pramipexol, ropinirol och rotigorin har i flera randomiserade placebokontrollerade studier visat signifikant effekt vid RLS och ges som engångsdos till kvällen med låg biverkningsfrekvens. Någon avgörande skillnad mellan dessa preparat ur effekt, säkerhet eller biverkningsprofil framkommer inte ur tillgänglig dokumentation. Med anledning av viss prisskillnad (november 2012) och tillgänglighet av generika förordas endast pramipexol på listan. Förskrivaren måste aktivt förskriva generika då originalen av dessa dopaminagonister ej är automatiskt utbytbara. Depotformu leringar har ingen plats i behandlingen av RLS. Ett potentiellt problem med dopaminagonisterna är risken för utveckling av impulskontrollstörningar som drabbar cirka 20% av behandlade patienter och är till synes dosberoende. Så kallad augmentation d v s symtomförsämring kan orsakas av både L-dopa och dopaminagonister och är främst kopplad till höga doser som bör undvikas. Låga ferritinnivåer anses också bidragande till augmentation. Rekommendationen är att screena patienterna avseende järnstatus och överväga järnsubstitution vid S-ferritinvärden under 50 mikrogram/l. Andrahandsläkemedel: Arbetsgrupper från Movement Disorder Society fann vid genomgång av tillgängliga studier fram till 2007 att gabapentin är effektivt mot RLS och kan vara att föredra vid t ex smärtsam RLS eller när dopaminerg terapi inte fungerar/tolereras. Opioider generellt har också betraktats som ett andrahands behandlingsalternativ och vissa kan ges med relativ säkerhet även till gravida där övriga preparat är kontraindicerade. Försiktighet rekommenderas avseende risken för tillvänjning samt för utveckling av sömnapné. Diverse preparat bla oxikodon, karbamazepin, valproat och klonidin är sannolikt effektiva (data baserade på enstaka större studie). Tramadol, metadon, klonazepam, zolpidem, topiramat samt folat och magnesium anses vara under utredning. Intravenöst järn är sannolikt effektivt mot RLS vid terminal njursvikt men dess plats förblir oklar hos patienter med normal njurfunktion. Enligt senaste Cochrane rapporten (Trotti 2012) är det oklart vilken plats järn, oavsett beredningsform, kan ha i terapiarsenalen mot RLS. 174

18 Noteras bör att opioider såsom kodein och tramadol men även gabapentin och pregabalin rekommenderas som andrahands preparat av europeiska arbetsgruppen (EURLSSG) trots att samtliga är off-label. Sammanfattning Diagnosen RLS bör avgränsas gentemot andra tillstånd/differentialdiagnoser såsom neuropatisk smärta (ex polyneuropati), claudicatio intermittens, nattliga muskelkramper, akatisi och andra läkemedelsbiverkningar. Ett flertal preparat där dokumentationen är skiftande förekommer i kliniskt bruk. Bäst dokumentation finns för L-dopa och dopaminagonister. Jämförande studier saknas men dopaminagonisterna har en mer fördelaktig verkningstid med bättre förutsättningar att få symtomlindring under hela natten. RLS-diagnosen är i många fall osäker eftersom den enbart baseras på anamnes. Det är inte heller klart hur stor andel av patientens besvär eventuellt orsakas av andra tillstånd än RLS. För att undvika risk för onödig långtidsbehandling med ett läkemedel är det viktigt att följa upp behandlingen och överväga utsättningsförsök för att se om besvären återkommer. Ur kostnadssynpunkt är det rimligt att välja L-dopa alternativt generiskt pramipexol som förstahandsmedel. L-dopa kan med fördel användas av de patienter som endast behöver medicinera under vissa omständigheter (långa resor, sammankomster) eller där besvären är lätta till måttliga. Gabapentin kan vara att föredra vid RLS med framträdande smärtkomponent. Tillräcklig erfarenhet av behandling med dopaminagonister under graviditet saknas och i första hand bör man försöka avstå från farmakologisk behandling av RLS vid graviditet. I andra hand kan opioider (med beaktande av bl a tillvänjningsrisk för både patient och foster) väljas vid graviditetsrelaterad RLS. Terapigrupp Neurologi Referenser Se 175