Är ett framtida vaccin mot Alzheimers sjukdom möjligt?

Är ett framtida vaccin mot Alzheimers sjukdom möjligt? Natalie Boqvist Independent Project in Biology Självständigt arbete i biologi, 15 hp, vårterminen 2014 Institutionen för biologisk grundutbildning, Uppsala universitet

Sammandrag Alzheimers sjukdom är en smygande neurodegenerativ demenssjukdom som främst drabbar äldre och som karakteriseras av uppkomsten av amyloidplack och neurofibriller i hjärnan. De vanligaste symptomen är demens, kognitiva problem, inbillningar och aggressivitet. Alzheimer förekommer i två olika former, presenil och senil alzheimer. Den fullständiga mekanismen bakom alzheimer är ännu okänd men två proteiner, beta-amyloid och tau, anses ligga bakom orsaken till alzheimer. Ett tredje inblandat protein som man funnit via genetisk analys är apolipoprotein E. Idag är alzheimer ett växande problem, detta i takt med att världens befolkning blir allt äldre. En problematik finns idag då den symptomatiska behandling som finns mot alzheimer anses vara otillräcklig, ett botemedel eftersträvas därför. Immunterapi är ett botemedel som man i framtiden hoppas kunna erbjuda, detta i form av ett aktivt eller passivt vaccin verksamt mot beta-amyloid. Forskning för att finna ett sådant pågår därför just nu. AN-1792 (aktivt vaccin), CAD106 (aktivt vaccin), Bapineuzumab (passivt vaccin) och Solanezumab (passivt vaccin) är fyra vaccin som har tagits fram och testats på människor. I de vaccinstudier som gjorts har motgångar stötts på men även framgångar gjorts. AN-1792 är det vaccin som visat sig vara effektivast men med svåra biverkningar medan CAD106 är det vaccin som visat sig vara mindre effektivt men säkrast. Bapineuzumab och Solanezumab visade sig däremot båda två vara overksamma. Då flera av de vaccin som framställts har varit verksamma mot amyloidplack anser forskare att ett framtida vaccin mot alzheimer är möjligt att framställa. Inledning Alzheimer är en av de sjukdomar där risken att drabbas ökar med stigande ålder, majoriteten av de som drabbas är över 65 år (Katz et al. 2012). Alzheimer är idag den vanligaste demensformen (Jonsson et al. 2013). Kortfattat kan man beskriva alzheimer som en neurodegenerativ sjukdom som främst drabbar de kognitiva funktionerna (Kilgore et al. 2010, Gomar et al. 2011). En person med en långtgången alzheimer är ofta apatisk och saknar uppfattning om tid och rum (Di Iulio et al. 2010). Genom minskad kognitiv förmåga försämras förmågan att känna av och uttrycka kroppsliga behov, daglig assistans behövs därför (Bergvall et al. 2011). Alzheimer ger sig ofta i uttryck av olika symptom hos de drabbade (Street et al. 2000). Symptom såsom försämrat kort- och långtidsminne, minskad verbal förmåga, svårigheter att utföra rörelser och minskad förmåga att känna igen saker såsom lukter, ljud eller personer är vanliga (Holl et al. 2011). Den drabbade kan även bli aggressiv, deprimerad och orolig (Gallagher et al. 2011). Dessutom förekommer symptom såsom hallucinationer, inbillningar, psykoser och förvirring. Symptomen hos en alzheimersjuk person försvinner aldrig helt utan återkommer kontinuerligt eller sporadiskt hos den drabbade (Street et al. 2000). Idag finns endast symptomatisk behandling. I framtiden hoppas forskare finna sjukdomsmodifierande behandlingar som kan stoppa alternativt reducera de neurodegenerativa processer som händer i hjärnan vid alzheimer. Immunterapi är ett av de botemedel som forskare hoppas på. Ett vaccin som ökar nedbrytningen av beta-amyloid är det 1

som eftersträvas. Forskning för att finna ett sådant utförs därför med både aktiva (injicera antigen) och passiva (injicera antikropp) vaccin. Syftet med det här arbetet är att ge en överblick över hur dagens alzheimerforskning för att finna ett framtida botemedel ser ut. I detta arbete kommer endast framtida botemedel i form av vaccin att behandlas. Vilka framsteg har gjorts? Kommer det i framtiden vara möjligt att vaccinera sig mot alzheimer? Sjukdomsförlopp och diagnosticering En neurodegenerativ sjukdom Alzheimer är en neurodegenerativ sjukdom med en mycket progressiv process. Tiden mellan uppkomsten av neuropatologiska förändringar och uppvisandet av symptom hos den drabbade kan vara mycket lång. Hos vissa alzheimerpatienter rör det sig om årtionden. Alzheimer är därmed en av de sjukdomar som har ett väldigt långvarigt och långsamt sjukdomsförlopp (Braak & Braak 1997). De förändringar som sker i hjärnan vid alzheimer kan lokaliseras till specifika platser. Ett av alzheimers kännetecken är överproduktion av proteinet beta-amyloid. Detta resulterar i en utfällning av proteinet i hjärnan, och därmed uppkomsten av så kallade amyloidplack (Figur 1) (Bacon Moore et al. 1999). Denna utfällning börjar i hippocampus och sprider sig sedan därifrån vidare till det limbiska systemets övriga delar (Lötjönen et al. 2011). Denna spridningsprocess leder ofta till att symptom, såsom hypometabolism, tidigt kan påvisas i dessa områden (Kljajevic et al. 2014). Den andra förändringen som sker i hjärnan vid alzheimer är bildandet av neurofibriller, dessa består av felfosforylerat tau (Figur 2) (Bacon Moore et al. 1999). Ansamlingen av neurofibriller är främst koncentrerat till hjärnans temporallob (Hof et al. 1992). Hippocampusformationen som bland annat inkluderar amygdalan och är beläget i hjärnans temporallob är ett av de områden som har en hög neurofibrillproduktion. Framförallt kan en hög koncentration av neurofibriller uppmättas i entorhinalkortex och i hippocampala CA1 området (Bacon Moore et al. 1999). Entorhinalkortex är ett område som står i förbindelse med hippocampus medan hippocampala CA1 området är beläget i själva hippocampus (Suthana et al. 2012). Entorhinalkortex (är som man kan höra på namnet en del av kortex det vill säga hjärnbarken och) är delaktig i skapandet av minnen (Suthana et al. 2012, Amaral et al. 2014). Detta genom den signaltransduktion som sker mellan entorhinalkortex och hippocampus (Igarashi et al. 2007). Hippocampus är en av de regioner i hjärnan som är viktig för minnesprocesser såsom att skapa nya och återkalla gamla minnen. Då neurofibrillerna som bildas stör signaltransduktionen mellan neuronerna i dessa områden leder detta till att personer med alzheimer får problem med minnet. En för hög amyloidproduktion och därmed en utfällning kan påvisas hos personer redan i 40-årsåldern, till exempel till följd av oxidativ stress (Braak & Braak 1997, Nunomura et al. 2001). Detta från en studie där ungefär 2700 hjärnor dissekerades. Dessa hjärnor var slumpmässigt utvalda och kom ifrån personer i åldrarna 25-95 år (Braak & Braak 1997). I studien kunde det dessutom påvisas att även vid tidig utfällning av beta-amyloid är entorhinalkortex och hippocampus de områden som främst blir påverkade. 2

Utfällningen visades genom uppkomst av amyloidpack (Braak & Braak 1997, Bacon Moore et al. 1999). Denna tidiga utfällning kan ske både hos individer som senare kommer att utveckla samt inte utveckla alzheimer (Nunomura et al. 2001). Då denna tidiga ansamling kan fastställas genom hjärndissektion är detta ingen markör man kan använda vid diagnosticering av alzheimer (Rasmusson et al. 1996, Braak & Braak 1997). Om man kommer att utveckla alzheimer eller inte till följd av denna tidiga utfällning beror främst på om man är bärare av allelen apolipoprotein E ε4 eller inte. Detta då bärare har en ökad risk att drabbas (Nunomura et al. 2001). Alzheimer är idag en sjukdom där varken någon säker diagnostik, effektiv behandling eller botemedel finns. Endast symptomatisk behandling mot alzheimer finns och enda sättet att säkerställa diagnosen är genom dissektion av hjärnan (Tyas et al. 2001). Figur 1. Amyloidplack (det bruna) bildas mellan neuronerna vid alzheimer. I mitten (av placket) kan en kärna bestående av proteinet beta-amyloid urskiljas. (Encyclopædia Britannica ImageQuest. Hämtad 2014-04-13, från http://quest.eb.com/images/300_153815). Figur 2. Neurofibriller (det mörkbruna till höger) består till största del av felfosforylerat tau och bildas vid alzheimer inuti neuronernas cellkroppar. (Encyclopædia Britannica ImageQuest. Hämtad 2014-04-13, från http://quest.eb.com/images/300_153433). En växande folksjukdom Idag klassar World Health Organization (WHO) alzheimer som en folksjukdom. Totalt är ungefär 21 till 25 miljoner människor i hela världen drabbade av alzheimer. WHO beräknar att andelen drabbade år 2050 kommer att vara cirka 75 miljoner. Alzheimer är en sjukdom 3

som under de senaste årtiondena har ökat bland jordens äldre befolkning. Alzheimer anses därför vara en av de sjukdomar som i framtiden kommer att orsaka störst samhällsproblem. Detta ur både sjukvårds- och kostnadssynvinkel (World Health Organization, 2012). Bättre diagnosticeringsmetoder och effektivare läkemedel såsom bromsmedicin är två av de mål som eftersträvas (Tariot & Federoff 2003). Det ultimata målet är ett botemedel. Forskning för att finna ett sådant pågår just nu (Tarozzi et al. 2014). En av de aktuella botemedelsmetoderna som kan vara nyckeln till framgång är immunterapi. Olika former av alzheimer Alzheimer kan delas in i två stora grupper, presenil (< 65 års ålder) och senil (> 65 års ålder) alzheimer (Graeber et al. 1998). Presenil och senil alzheimer uppvisar neurologiska skillnader. En av de neuropatologiska förändringar som karaktäriserar alzheimer är förlust av nervceller i hjärnbarken, detta leder till att hjärnan blir förkrympt (Figur 3). Studier har visat att förtvining av grå substans kan lokaliseras till olika platser i hjärnan beroende på alzheimerform. Vid presenil alzheimer förtvinas grå substans främst i hjärnans occipital- och parietallob. Förtvining av grå substans vid senil alzheimer sker däremot främst i hippocampus, vilket är en av hjärnans centrala delar. Studier har även visat att andelen grå substans som procentuellt förtvinas är högre vid presenil än senil alzheimer, 20 respektive 12%. Förtvining av hjärnbarken sker dessutom i en högre grad vid presenil än senil alzheimer (Frisoni et al. 2007). Då en individs hjärnstruktur till stor del beror på arv anses presenil alzheimer främst bero på genetiska faktorer och senil alzheimer främst på miljöfaktorer (Frisoni et al. 2007). Detta då den presenila formen kan utbryta relativt tidigt (i 40-årsåldern) (Braak & Braak 1997). På grund av att den presenila formen är mer progressiv och drabbar större delar av hjärnan anses den ofta vara mer aggressiv (Frisoni et al. 2007). Figur 3. Jämförelse över hur hjärnan ser ut hos en frisk person (till höger) och en alzheimersjuk person (till vänster). Då alzheimer orsakar förlust av neuroner leder detta till att hjärnan blir förkrympt. (Encyclopædia Britannica ImageQuest. Hämtad 2014-04-13, från http://quest.eb.com/images/132_1271203). Mekanismen bakom alzheimer Vid alzheimer uppstår neurologiska förändringar i hjärnan i form av amyloidplack och neurofibriller. Amyloidplack bildas endast mellan neuronerna och består av peptiden beta- 4

amyloid, neurofibrillerna däremot bildas endast inuti neuronernas cellkroppar och består av felfosforylerat tau. Dessa förändringar leder till en försämrad signaltransduktion mellan neuronerna vilket ger upphov till försämrad kognitiv förmåga hos den drabbade. Anledningen och mekanismen till alzheimer är ännu okänd, endast spekulationer om den bakomliggande mekanismen finns. Två proteiner, amyloid och tau, anses dock ligga bakom orsaken till alzheimer (Tariot & Federoff 2003). Då det i studier framkommit ett samband mellan dessa två proteiner råder det meningsskiljaktigheter angående om amyloid, tau eller båda två är huvudorsaken till att man drabbas av alzheimer (Phiel et al. 2003, Tariot & Federoff 2003). Amyloid Genom att proteinet amyloid prekursor protein (APP) felaktigt klyvs, resulterar detta i en överproduktion av peptiden beta-amyloid 1-42 (Vassar et al. 1999). Denna överproduktion resulterar i en utfällning och därmed uppkomsten av amyloidplack (Tariot & Federoff 2003). Överproduktionen leder även till att andra neurologiska förändringar sker såsom bildandet av neurofibriller (Götz et al. 2001). Dessa två förändringar interagerar sedan med varandra, genom att båda blockerar signaler mellan hjärnans neuroner. Resultatet av detta är celldöd (Tariot & Federoff 2003). Den fullständiga bakomliggande processen från uppkomsten av amyloidplack i hjärnan till celldöd är ännu okänd. Vad man vet är att APP kan klyvas av protelytiska enzymer, så kallade sekretas. Mer specifikt är det α-, β- och γ-sekretas som har förmågan att klyva APP (Vassar et al. 1999). Vad som händer är att dessa sekretas klyvningsförmåga förändras. Förändringen leder till en felaktig klyvning av APP och därmed överproduktionen av beta-amyloid (Stenh et al. 2002). Tau Tau är ett protein som förekommer naturligt i hjärnan i både fosforylerad- och ofosforylerad form (Brister et al. 2014). Vad som dock händer vid alzheimer är att tau blir felaktigt fosforylerat (Tariot & Federoff 2003). Detta medför att istället för att binda till mikrotubuli (som tau normalt sett gör) binder felaktigt fosforylerat tau till sig själv. Den struktur som bildas när fosforylerat tau självassocierar kallas för parade helikala filament (Daebel et al. 2012). Dessa är grunden till neurofibrillerna som bildas vid alzheimer (Tariot & Federoff 2003). Vissa forskare anser att det är tau och därmed dess neurofibriller som är den främsta anledningen till alzheimer. Detta då det i vissa alzheimerfall endast bildas neurofibriller och inga amyloidplack (Blennow et al. 1996). Vissa studier däremot anser att neurofibrillerna är orsaken till överproduktionen av beta-amyloid. Då neurofibrillerna till stor del innehåller fosforylerat tau ökar därmed mängden tau i hjärnan i och med bildningen av neurofibriller. Denna ökade mängd fosforylerat tau ska därmed leda till negativa effekter på neurologiska funktioner, däribland uppkomsten av amyloidplack (Tariot & Federoff 2003). Riskfaktorn apolipoprotein E ε4 ApoE är en gen som associeras med alzheimer och som är delaktig i tillverkningen av proteinet apolipoprotein E (Green et al. 2009). Apolipoprotein E är i sin tur delaktig i transporten av fett i kroppen (Igbavboa et al. 2009). Genom studier har man funnit att olika alleler av ApoE finns. Allelen (apolipoprotein E) ε4 är den genvariant som vetenskapligt har accepterats som en riskfaktor till alzheimer (Castellano et al. 2011). Detta då denna allel ökar produktionen och ansamlingen av beta-amyloid i hjärnan och därmed ökar risken att drabbas 5

av alzheimer (Graeber et al. 1997). Gentypning av Auguste Deters DNA (den första personen som diagnostiserades alzheimer) har visat att Deter hade allelen apolipoprotein E ε3 och därmed inte den typiska alzheimer allelen apolipoprotein E ε4 (Graeber et al. 1998). Detta bekräftar hypotesen att man inte behöver vara bärare av allelen för att drabbas. Det är även viktigt att poängtera att man inte automatiskt behöver drabbas av alzheimer om man är bärare av allelen. Majoriteten av alzheimerdrabbade patienter (66%), oberoende av alzheimerform, är dock bärare av allelen (Graeber et al. 1997, Möller & Graeber 1998). De första varningstecknen En av de svårigheter som läkare står inför idag är att kunna diagnosticera alzheimer redan vid ett tidigt stadium. En av de punkter som forskare aktivt jobbar på är därför att fastställa de prodromala (de allra första) symptomen till alzheimer. Om diagnosen alzheimer tidigt kan fastställas kan eventuell behandling effektiviseras och sjukdomsförloppet lindras (Amieva et al. 2008). Genom att långt i förväg veta om sin diagnos kan de drabbades framtid bättre planeras (Bacon Moore et al. 1999). Ett första tecken på alzheimer är kognitiva nedsättningar. Detta gör sig ofta i uttryck av beteendeförändringar, sociala problem och svårigheter att utföra arbetsuppgifter eller vardagssysslor. Dessa kognitiva nedsättningar kan uppstå långt före tydliga tecken på demens kan påvisas (Amieva et al. 2008). En annan funktion som försämras är förmågan att kunna kategorisera saker. Detta då det semantiska minnet ( kunskapsminnet ) genomgår neurodegenerering vid alzheimer (Bacon Moore et al. 1999). Under en 14 år lång fransk studie där cirka 3800 försökspersoner (alla med en ålder av 65 år och uppåt) följdes (Amieva et al. 2008) kunde ett tydligt mönster följas bland de som senare utvecklade alzheimer. Långtidsminnet var den kognitiva funktion som först visade tecken på att vara drabbad. Att uttrycka sig verbalt var nästa funktion där en tydlig nedgradering kunde märkas. Detta gällde främst när försökspersonen blev ställd en fråga där svaret skulle resoneras fram. Detta kunde noteras cirka två år efter att försökspersonens långtidsminne försämrats. Ytterligare två år senare var inte bara långtidsminnet drabbat utan även arbetsminnet. Vid det här laget började försökspersonerna bli medvetna om sitt tillstånd, vilket resulterade i att depression eller depressionsliknande symptom kunde noteras. Under de fem sista åren innan demens slutligen kunde diagnosticeras blev försökspersonerna alltmer beroende av andra för att klara av vardagen. Daglig assistans var inte ovanligt. En mycket progressiv nedgång av kognitiva funktioner var påtaglig (Amieva et al. 2008). Genom studier som utförs idag hoppas forskare kunna kartlägga de allra tidigaste biomarkörerna för alzheimer. Dessa biomarkörer hoppas man i framtiden kunna använda som verktyg för att diagnosticera alzheimer innan de drabbade hinner nå demensstadiet. Detta skulle sannolikt kunna effektivisera framtida sjukdomsmodifierande behandlingar (Amieva et al. 2008). Ett framtida verktyg De verktyg som finns idag och som läkare använder sig av vid utredning om misstanke av alzheimer är blodprover, elektroencefalografi (mer känt som EEG, en metod där man genom att fästa elektroder på huvudet mäter hjärnans elektriska aktivitet) och magnetröntgen. 6

Blodproverna kan på intet sätt påvisa alzheimer utan tas för att kontrollera kroppens olika värden. Dessutom utförs tester som prövar den eventuellt drabbades hjärnförmåga (exempelvis testa verbal förmåga). Detta görs för att utesluta andra orsaker såsom sjukdomar, till de uppvisade symptomen (Schiffman et al. 2002). Många studier angående alzheimerdrabbade personers lukt- och smaksinne har genomförts. Majoriteten av dessa har gett samma resultat. Alzheimerdrabbade personers luktsinne är markant sämre än friska personers. Problem med att både känna igen lukter och att känna lukter har noterats. Även om smaksinnet påverkas i en viss utsträckning är försämringen där väldigt individuell. Hos vissa drabbade har en försämring kunnat uppmätas medan andras smaksinne inte skilt sig avsevärt från friska personers av samma ålder. Den smak som dock tycks förändras i högst grad är förmågan att känna glutaminsyra. Denna skillnad i påverkan av lukt- och smaksinnet kan främst förklaras med att luktloben sitter i det limbiska systemet, vilket är ett av de områden som främst blir påverkad vid alzheimer (Schiffman et al. 2002). Att den drabbades lukt- och smaksinne är försämrat är dock något som den drabbade inte är medveten om. Ett nytt verktyg som läkare idag hoppas på att i framtiden kunna använda vid diagnosticering är därför ett test som testar den eventuellt drabbades luktförmåga (Bacon Moore et al. 1999, Schiffman et al. 2002). Behandling Nuvarande behandlingsmetoder Det som sker i hjärnan vid alzheimer är förändringar som leder till försämrad signaltransduktion mellan neuronerna och slutligen celldöd. Dessa förändringar sker inte samtidigt. Detta innebär att ett område i hjärnan går igenom försämrad signaltransduktion följt av celldöd innan nästa friska område angrips. Friska neuroner kan man därmed finna i hjärnan oavsett stadie i sjukdomsförloppet. Eventuell behandling kan därför sättas in under hela sjukdomsförloppet. Den symptomatiska behandling som ges mot alzheimer är läkemedel som genom att påverka neurotransmittorer, främst acetylkolin, syftar till att förbättra signaleringen mellan neuronerna. Genom att förstärka neuronerna och deras funktioner kan den kognitiva nedgraderingen reduceras en aning. Den symptomatiska behandling som finns är kolinesterashämmare och en N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorantagonist. Inget av de läkemedel som finns mot alzheimer anses vara bromsmediciner, effektivare läkemedel eftersträvas därför (Tariot & Federoff 2003). I framtiden hoppas man dessutom kunna erbjuda sjukdomsmodifierande läkemedel som kan påverka flera processer, bland annat överproduktionen av beta-amyloid (Hampel et al. 2011). Kolinesterashämmare vid alzheimer De kolinesterashämmare som används idag är Aricept, Exelon och Reminyl. Dessa anses alla ha samma effektivitet och erbjuds vid mild till måttlig alzheimer (Tariot & Federoff 2003, O Connor et al. 2014). Kolinesterashämmare används då en neurologisk förändring som sker och som anses vara en bidragande orsak till utvecklingen av alzheimer är en koncentrationsminskning av neurotransmittorn acetylkolin (Street et al. 2000). Acetylkolin som kan verka både som en exciterande och inhiberande neurotransmittor kan brytas ned av enzymet acetylkolinesteras. Vid nedbrytning av acetylkolin bildas endast overksamma 7

produkter (Tariot & Federoff 2003). Fullständig mekanism för dessa tre läkemedel är okänd men det man vet är att de genom att hämma enzymet acetylkolinesteras förhindrar nedbrytning av acetylkolin och på så sätt stärker minnet (Tariot & Federoff 2003, Darreh- Shori & Soininen 2010). NMDA-receptorantagonisten Ebixa vid alzheimer Vid svår alzheimer erbjuds Ebixa (Tariot & Federoff 2003, O Connor et al. 2014). Vid alzheimer blir ofta NMDA-receptorerna överstimulerade (Tariot & Federoff 2003). NMDAreceptorer är glutamatreceptorer som har hand om den signaltransduktion som sker mellan neuronerna i hjärnan exempelvis vid minnesbildning (Tarabeux et al. 2011). En överstimulerad NMDA-receptor tillåter mer kalciumflöde in till nervcellerna. Detta leder ofta till för höga koncentrationer av kalcium i nervcellerna. Detta resulterar ofta i celldöd (Duan et al. 2014). Genom att verka som en antagonist reducerar Ebixa NMDA-receptorernas aktivitet och förhindrar därmed denna celldöd (Tariot & Federoff 2003). Framtida behandlingsmetoder En av de behandlingsmetoder som eftersträvas är ett vaccin (aktivt eller passivt) som antingen förhindrar uppkomsten av beta-amyloid eller har förmågan att bryta ned redan bildade amyloidplack (Winblad et al. 2012). Förmågan att kunna attackera beta-amyloid innan det når aggregationsstadiet är en annan önskvärd förmåga hos ett framtida vaccin (Hock et al. 2002). En av de svårigheter som forskare står inför är att framställa ett vaccin som producerar rätt anti-beta-amyloid antikroppar som binder till rätt beta-amyloid epitop alternativt epitoper. Rätt antikroppar och rätt epitoper anses de antikroppar och epitoper vara som tillsammans genom interaktion kan påverka sjukdomsförloppet så pass mycket att det bromsas alternativt helt stoppas (Dodart et al. 2003). Dessa antikroppar och epitoper är ännu inte fastställda utan ytterligare forskning krävs (Paraschiv et al. 2013). Då beta-amyloid är ett i kroppen naturligt förekommande protein anser vissa forskare ett aktivt vaccin vara olämpligt (Dodart et al. 2003). Detta då påverkan av detta endogena ämne med aktiva vaccin har visat sig kunna leda till autoimmunitet och därmed till allvarliga biverkningar, såsom till exempel meningoencefalit (inflammation av hjärna samt hjärnhinnor) (Patton et al. 2006). Aktivt vaccin versus passivt vaccin Vid vaccinering med ett aktivt vaccin injiceras ett antigen medan man vid vaccinering med ett passivt vaccin injicerar en antikropp. Vid injicering av ett aktivt vaccin stimuleras kroppen till att börja producera polyklonala antikroppar mot det injicerade antigenet. Vid injicering av ett passivt vaccin injiceras färdiga monoklonala antikroppar (Dodart et al. 2003). Då kroppen vid vaccination med ett aktivt vaccin på egen hand måste producera antikroppar mot det injicerade antigenet blir effekten av vaccinet mer långsiktig. Detta då denna produktion av antikroppar kommer att ske kontinuerligt i kroppen under en längre tid. Ett passivt vaccin måste däremot injiceras betydligt oftare då det inte påverkar och involverar kroppens immunförsvar på samma sätt (Chackerian et al. 2006). Antikroppar som administreras leder till att en naturlig nedbrytningsprocess av dessa antikroppar påbörjas i kroppen (Garg et al. 2014). Då inget antigen finns kan nyproduktion av dessa antikroppar inte ske. Effekten av ett passivt vaccin blir därmed mer kortsiktig. 8

Transgena möss Proteinet amyloid är idag en av de orsaker som anses ligga bakom mekanismen till alzheimer (Tariot & Federoff 2003). En av de transgena möss som används vid alzheimerforskning är därför PDAPP (platelet-derived amyloid-beta precursor protein, även kallad APP). Dessa möss har modifierats till att producera och ansamla mänskligt beta-amyloid (Pierce et al. 2013). De olika immunterapistudier som har genomförts på PDAPP möss har främst varit inriktade på att attackera beta-amyloid för att minska alternativt hindra uppkomsten av amyloidplack. Många av de vaccin, både passiva och aktiva, som har testats på transgena möss har varit effektiva mot beta-amyloid, vilket har gett hopp om immunisering som en framtida behandlingsmetod mot alzheimer (Wiessner et al. 2011). Framtagna vaccin AN-1792 ett aktivt vaccin med specificiteten anti-beta-amyloid Det första aktiva vaccin som togs fram, AN-1792, fick flera av deltagarna i studien att börja producera antikroppar mot beta-amyloid. Vaccinet bestod av den aggregerade formen av betaamyloid 1-42. Antigenet hade framställts syntetiskt. Vaccinet visade sig dock ha en allvarlig biverkning, meningoencefalit. Då 6% av deltagarna i studien utvecklade denna biverkning, ansågs vaccinet ej vara säkert och studien avbröts därför (Orgogozo et al. 2003). Ryggmärgsprov på ett antal utvalda försökspersoner ur denna studie visade en initial produktion av antikroppar mot beta-amyloid. Genom immundetektion kunde det fastställas att produktionen av dessa antikroppar var till följd av vaccinet AN-1792. Genom ryggmärgsvätskan kan dessa antikroppar passera blod-hjärnbarriären och därmed ta sig in i det centrala nervsystemet. Detta är ett avgörande steg då vaccinets målorgan är hjärnan. Ett annat avgörande steg som detta vaccin uppfyllde var att dess antikroppar endast angrep amyloidplack. Det gav sig därmed inte på den naturligt förekommande formen av betaamyloid (Hock et al. 2002). Detta ledde till hypotesen att eventuella biverkningar kan vara till följd av antikropp-amyloidplackinteraktion. Denna hypotes bygger på teorin att om ett vaccin inte interagerar med naturligt förekommande beta-amyloid utan endast med amyloidplack, beror eventuella biverkningar troligtvis på vaccinets interaktion med amyloidplacken. Denna hypotes har ännu inte kunnat fastställas, då fler studier krävs (Dodart et al. 2003). Orsaken till uppkomsten av meningoencefalit är ännu okänd men den främsta anledningen anses vara autoimmunitet orsakad av T-celler (Cribbs et al. 2003). Då studien avbröts är de fullständiga terapeutiska effekterna okända. Uppföljningsstudier har dock gjorts på de försökspersoner som ingick i AN-1792 studien. Detta för att ta reda på eventuella långtidseffekter. Dessa studier har visat endast positiva långtidseffekter av AN-1792 behandling. Sjukdomsförloppet hade inte stoppats men dess framfart hade märkbart reducerats i jämförelse med alzheimersjuka personer utan behandling (Vellas et al. 2009). Trots sin biverkning ansågs detta vaccin därför vara ett steg framåt i utvecklingen av ett botemedel. Vaccinet hade testats på möss innan det tillämpades på människor (Kalback et al. 2002). Då meningoencefalit inte kunnat förutses som biverkning trots djurförsök ledde detta till att utförligare tester på flera olika slags försöksdjur måste utföras innan ett eventuellt vaccin 9

testas på människor. Den antikropp eller antigen som används i vaccinet måste dessutom ha valts ut med stor noggrannhet (Dodart et al. 2003). CAD106 ett aktivt vaccin med specificiteten anti-beta-amyloid Då det aktiva vaccinet AN-1792 visade sig ha en allvarlig biverkning (meningoencefalit) gav detta möjlighet till studier av andra alternativa vaccin (Orgogozo et al. 2003, Winblad et al. 2012). Ett nytt aktivt vaccin utan risk för att aktivera kroppens T-celler, som AN-1792 gjorde, eftersträvades. Det nya vaccinet som utvecklades fick namnet CAD106. Till skillnad mot AN- 1792 innehåller detta vaccin B-cellepitoper och inte T-cellepitoper. Innan CAD106 testades på alzheimersjuka människor hade det testats på transgena PDAPP möss och rhesusapor (Macaca mulatta) (Wiessner et al. 2011, Winblad et al. 2012). Den maximala reduktionen av amyloidplack hade uppmäts till 80% i mössen (Wiessner et al. 2011). Totalt pågick studien av CAD106 på människor i fem år. Detta för att ta reda på eventuella långtidseffekter. Två olika doser testades, 50µg/individ och 150µg/individ. Majoriteten av försökspersonerna (67 respektive 82%) började producera antikroppar mot beta-amyloid. Vaccination av CAD106 medförde emellertid flera biverkningar, men de var till skillnad från AN-1792 betydligt mindre allvarliga. De två vanligaste biverkningarna var förkylning (nasofaryngit) och att huden blev röd och irriterad (erytem) där injektion getts. Biverkningar såsom trötthet och huvudvärk var också vanligt förekommande. En större mängd av försökspersonerna drabbades dock av dessa biverkningar, hela 97%. Fördelen med detta vaccin var att det inte framkallade autoimmunitet. Nackdelen var att inga antikroppar kunde påvisas i ryggmärgsvätskan hos försökspersonerna. Inga negativa långtidseffekter av CAD106 vaccination har noterats. Även detta vaccin ansågs vara ytterligare ett steg framåt. Detta ur säkerhetssynpunkt samt att ett godtyckligt antal försökspersoner började producera antikroppar mot beta-amyloid. Att det dessutom var ett aktivt vaccin som inte framkallade autoimmunitet hos försökspersonerna sågs också som ett framsteg. Vaccinets största nackdel, att inga antikroppar kunde påvisas i ryggmärgsvätskan, kan enligt forskarna i studien bero på flera faktorer. Troligtvis bör doserna vara högre samt studietiden längre. Vidare studier av detta vaccin krävs dock för att kunna fastställa fullständig effekt, biverkningar samt lämplig dosering (Winblad et al. 2012). Vaccinet finns därmed ännu inte ute på marknaden och används därför inte heller inom sjukvården. När och om vaccinet någonsin kommer att börja användas är ännu oklart. Efter AN-1792 har flera aktiva vaccin tagits fram. Förutom CAD106 är även V950, ACC-001 och ACI-24 under studie. Dessa studier har ännu inte publicerats, resultatet är därför fortfarande okänt (Winblad et al. 2012). Bapineuzumab ett passivt vaccin med specificiteten anti-beta-amyloid Ett av de passiva vaccin som har testats på både transgena möss och människor är Bapineuzumab (Blennow et al. 2012, Zago et al. 2012). Då Bapineuzumab är ett passivt vaccin innebär detta att redan färdiga monoklonala antikroppar injiceras i försöksorganismen (Salloway et al. 2014). Bapineuzumab testades först på transgena möss modifierade till att ha en ökad produktion av beta-amyloid. Resultatet av dessa studier var positiva. Den totala mängden amyloidplack som hade bildats i mössens hjärna till följd av överproduktionen av beta-amyloid reducerades (Buttini et al. 2005, Zago et al. 2012). Som följd av denna 10

reduktion kunde det genom tester såsom Morris vattenlabyrint (Morris water maze) bekräftas en förbättring av mössens minne (Lee et al. 2006). På människor har Bapineuzumab genomgått två stora studier, en fas 2 och en fas 3 studie. Först genomfördes en fas 2 studie (Blennow et al. 2012). En fas 2 studie är den studie som ett läkemedel får genomgå efter en fas 1 studie (för beskrivning av fas 1 studie, se avsnittet Solanezumab ett passivt vaccin med specificiteten beta-amyloid i löslig form ). I denna studie testas det nya läkemedlet endast på sjuka människor. De sjuka människor som ingår i studien är endast de som lider av den sjukdom som läkemedlet är tänkt för. Läkemedlets säkerhet, eventuella biverkningar, effekt samt framtida doser bedöms. Försökspersonerna i denna studie visade positiva resultat i form av reduktion av både amyloidplack och fosforylerat tau. Proteinet tau förekommer naturligt i ryggmärgsvätskan men ökar vid alzheimer till abnormala mängder. I fas 2 studien kunde det noteras att behandling med Bapineuzumab sänkte dessa abnormala nivåer (Blennow et al. 2012). Till följd av dessa positiva resultat inleddes därför en fas 3 studie (Salloway et al. 2014). En fas 3 studie är den studie som ett läkemedel får genomgå efter att både ha genomgått en fas 1 samt en fas 2 studie. Även i denna studie testas det nya läkemedlet endast på sjuka människor, men på ett större antal samt under en längre tid, i jämförelse med en fas 1 eller fas 2 studie. Studiens huvudsyfte är att bedöma eventuella biverkningar samt effekt. Fas 3 studien genomfördes under fem år på totalt 2452 försökspersoner från fyra olika länder (USA, Kanada, Tyskland och Österrike). I studien var försökspersoner indelade i två grupper, personer med allelen för apolipoprotein E ε4 (bärare) och personer utan allelen (ickebärare). Totalt var 46% av försökspersonerna bärare och 54% icke-bärare (Salloway et al. 2014). Då Bapineuzumab i fas 2 studien visade tecken på att vara verksamt mot de förändringar som uppstår i hjärnan vid alzheimer var därför det huvudsakliga syftet i fas 3 studien att bestämma vaccinets effektivitet (Blennow et al. 2012, Salloway et al. 2014). Att ta reda på vilka biverkningar som vaccinet medförde och därmed bestämma om vaccinet var säkert eller inte var studiens andra mål. Två doser av vaccinet testades i studien, 0.5 respektive 1.0 mg per kg kroppsvikt. På bärare testades endast dosen 0.5 mg per kg kroppsvikt medan icke-bärare var indelade i två grupper där dosen 0.5 mg per kg kroppsvikt testades i den ena och 1.0 mg per kg kroppsvikt i den andra (Salloway et al. 2014). Resultatet som erhölls var att precis som i fas 2 studien kunde en sänkning av fosforylerat tau i ryggmärgsvätskan uppmätas (Blennow et al. 2012, Salloway et al. 2014). Denna sänkning skedde dock endast i bärare av ε4 allelen. Dessutom kunde det genom PET-scan noteras att mängden amyloidplack i hjärnan minskade hos bärare. Denna minskning var dock mycket låg. Inga positiva resultat av vaccinet kunde uppmätas på icke-bärare. Omkring 90% av försökspersonerna i de båda grupperna (bärare respektive icke-bärare) drabbades av biverkningar. Den vanligaste biverkningen var vasogent ödem (vattenansamling i hjärnan), en annan biverkning som förekom var huvudvärk. Vissa av försökspersonerna (15 bärare och 16 icke-bärare) dog till följd av vaccineringen. Majoriteten av dessa försökspersoner dog på grund av att de drabbades av biverkningen neoplasi (tumörbildning) (Salloway et al. 2014). Slutsatsen av studien var att Bapineuzumab är verkningslöst. Sjukdomsförloppet fortskred på samma sätt i försöksgruppen som i placebogruppen. Vaccinet medförde därmed inga fördelar. Enligt forskarna i studien finns det flera möjliga anledningar till varför Bapineuzumab visade sig vara verkningslöst. Felaktiga doser är en faktor. Dock testades även en tredje dos, 2.0 mg 11

per kg kroppsvikt, men fick snabbt avbrytas då försökspersonerna drabbades av vasogent ödem. Dosen ansågs därför inte vara säker (Salloway et al. 2014). Studier genomförda på transgena möss har visat att biverkningen vasogent ödem troligtvis är till följd av antikroppamyloidplackinteraktion. Ackumulering av amyloid innebär en neurologisk förändring av hjärnan och dess blodkärl. Genom vaccinering luckras dessa amyloidplack upp vilket återigen innebär en neurologisk förändring av hjärnan och dess blodkärl. Dessa neurologiska förändringar kan leda till att hjärnans blodkärl skadas och att därmed biverkningar såsom vasogent ödem kan uppstå (Zago et al. 2013). En annan faktor enligt forskarna kan vara att beta-amyloid kanske inte bör vara målämnet. Detta då studiens resultat sannolikt beror på att vaccinets antikroppar påverkade beta-amyloid i alltför låg utsträckning för att kunna påverka sjukdomsförloppet (Salloway et al. 2014). Solanezumab ett passivt vaccin med specificiteten beta-amyloid i löslig form Samtidigt som det passiva vaccinet Bapineuzumab var under klinisk prövning testades även ett annat passivt vaccin, Solanezumab (Doody et al. 2014). Skillnaden mellan dessa två vaccin är deras specificiteter. Till skillnad mot Bapineuzumab binder Solanezumab inte till alla former av beta-amyloid utan endast till det amyloid som förekommer i fri form (Doody et al. 2014, Salloway et al. 2014). Innan Solanezumab testades på människor testades det på PDAPP möss. Resultatet av dessa studier var positiva. Både en minskning av lösligt betaamyloid och en förbättring av mössens minne kunde noteras (Dodart et al. 2002). Totalt har Solanezumab genomgått 4 stycken studier, en fas 1 studie, en fas 2 studie och två fas 3 studier (Siemers et al. 2010, Farlow et al. 2012, Doody et al. 2014). En fas 1 studie är den studie som ett nytt läkemedel först får genomgå. I denna studie testas det nya läkemedlet endast på friska människor. Läkemedlets säkerhet, eventuella biverkningar och effekt bedöms (för beskrivning av fas 2 och fas 3 studier, se avsnittet Bapineuzumab ett passivt vaccin med specificiteten anti-beta-amyloid ). I både fas 1 och fas 2 studien erhölls resultat som indikerade på att Solanezumab behövde genomgå en fas 3 studie för att kunna ta reda på vaccinets fullständiga effekter (Siemers et al. 2010, Farlow et al. 2012). Detta var resultat såsom att en form av betaamyloid (beta-amyloid 1-40) minskade medan en annan form (beta-amyloid 1-42) ökade (Farlow et al. 2012). Totalt ingick 2052 försökspersoner i de två fas 3 studierna, 1012 i den första och 1040 i den andra. Dessa personer var indelade i två grupper, försöksgruppen och placebogruppen. Endast dosen 400 mg testades. Försökspersonerna fick under 1,5 år regelbundna injektioner av vaccinet. Det resultat som erhölls var att vaccinet fick mängden beta-amyloid 1-40 samt beta-amyloid 1-42 att öka. Denna ökning kunde därmed endast noteras i försöksgruppen. Försökspersonernas ryggmärgsvätska undersöktes för att ta reda på eventuella förändringar av beta-amyloid, tau och fosforylerat tau. Varken tau eller fosforylerat tau hade blivit påverkat av vaccinet, detta då inga större mängdskillnader kunde uppmätas. Den totala mängden beta-amyloid 1-40 samt beta-amyloid 1-42 hade däremot ökat även i ryggmärgsvätskan. En viss mängdskillnad av den fria formen av beta-amyloid förekom dock. I detta fall minskade mängden beta-amyloid 1-40 medan mängden beta-amyloid 1-42 inte hade blivit märkbart påverkat. Vaccinets två vanligaste biverkningar var arytmi (onormal hjärtrytm) och ischemi (otillräcklig blodtillförsel till kroppens olika vävnader). En annan vanlig biverkning var vasogent ödem. Totalt dog 24 personer i försöksgruppen. Om 12

dödsfallen var till följd av vaccinering med Solanezumab är oklar, då man inte kunnat hitta en gemensam dödsorsak (Doody et al. 2014). Slutsatsen av studien var att Solanezumab är verkningslöst. Vaccinet påverkade beta-amyloid i en för låg utsträckning, vilket medförde att inga fördelar eller förbättringar kunde noteras hos försökspersonerna. Ackumulering av beta-amyloid samt nedbrytning av hippocampus fortskred på samma sätt i försöksgruppen som i placebogruppen. Orsaken till varför vaccinet var effektivt i möss men inte människor är oklar. Enligt forskarna i studien krävs förmodligen större studier för att kunna dra några slutgiltiga slutsatser angående Solanezumabs effektivitet (Doody et al. 2014). Diskussion Sedan alzheimer upptäcktes har framsteg gjorts, både när det gäller allmänt om sjukdomen och möjliga framtida botemedel. Man har till exempel genom studier kunnat kartlägga att alzheimer börjar i hjärnans temporallob och att sjukdomen sedan sprider sig vidare därifrån till hjärnans övriga delar (Hof et al. 1992, Bacon Moore et al. 1999, Lötjönen et al. 2011). Dessutom har man lyckats framställa läkemedel som lindrar sjukdomsförloppet, man kan därmed idag erbjuda symptomatisk behandling mot alzheimer (Tariot & Federoff 2003, O Connor et al. 2014). Genom studier har man dessutom funnit en riskfaktor, allelen (apolipoprotein E) ε4, som ökar risken att drabbas av alzheimer hos personer som är bärare av allelen (Castellano et al. 2011). Många obesvarade frågor återstår dock kring alzheimer. Varför uppstår alzheimer? Hur ser den fullständiga mekanismen bakom alzheimer ut? Men den viktigaste frågan kanske är: Kommer det i framtiden vara möjligt att bota alzheimer? Forskning för att besvara denna fråga samt finna ett framtida botemedel pågår därför just nu (Tarozzi et al. 2014). Då immunterapi är en av de metoder som anses vara en möjlig väg i jakten på ett botemedel, har detta lett till frågan: Kommer det i framtiden vara möjligt att vaccinera sig mot alzheimer? Flera passiva samt aktiva vaccin har tagits fram samt testats på möss, apor och människor (Orgogozo et al. 2003, Winblad et al. 2012, Doody et al. 2014, Salloway et al. 2014). Bakslag har skett men även framsteg har gjorts. Då vaccinationsstudier främst pågår på möss är en av de svårigheter som finns att kunna förutse om de vaccin som framställs kan tillämpas på människor. Det aktiva vaccinet AN-1792 är ett av de vaccin som har testats på människor. Då flera av försökspersonerna till skillnad mot försöksdjuren drabbades av den allvarliga biverkningen meningoencefalit var detta ett tydligt exempel på en icke genomförbar tillämpning (Orgogozo et al. 2003). Som följd av detta bakslag infördes hårdare regler kring alzheimerforskning, vilket gjorde att efterföljande vaccin var betydligt säkrare (Dodart et al. 2003). Även om de efterföljande vaccinen var betydligt säkrare var de dock inte effektivare. AN-1792, det skadligaste framtagna vaccinet har även varit det effektivaste framtagna vaccinet (Orgogozo et al. 2003). Den alzheimerforskning kring vaccin som bedrivs idag är långtidsstudier, att ett vaccin är under studie i flera år är inte ovanligt. Detta medför både föroch nackdelar. En stor fördel är att man får en överblick kring vaccinets effektivitet och biverkningar. En stor nackdel är att detta gör att forskningen kring ett framtida vaccin går väldigt långsamt. I vissa fall har framtagna vaccin, som varit under studie i flera år, visat sig 13

vara totalt verkningslösa (Doody et al. 2014, Salloway et al. 2014). Detta leder återigen till en tillämpningsproblematik som finns kring vaccin mot alzheimer, att vaccin visar effektivitet på försöksdjur men inte på människor. Ett annat problem som finns är hur långt alzheimer får ha fortskridit innan det anses vara för sent att påverka sjukdomsförloppet och därmed bota sjukdomen. Detta då de förändringar som sker i hjärnan vid alzheimer kan ske långt innan den drabbade uppvisar symptom (Braak & Braak 1997). Vissa forskare anser därför att det kan vara för sent att sätta in behandling mot alzheimer om den drabbade har nått demensstadiet. De neuropatologiska förändringarna kan helt enkelt vara för stora för att kunna påverkas. Den problematik man ser är framför allt hur man kan påverka beta-amyloid om den har hunnit få ett starkt fäste i hjärna (Sperling et al. 2011). Den lösning som finns på problemet är att man sätter in behandling så fort som möjligt om man misstänker att en person är drabbad av alzheimer (Cummings et al. 2007). Både argument för att ett framtida vaccin mot alzheimer är möjligt samt omöjligt finns. I regel finns det fyra argument för och fyra argument emot. Samtliga argument sammanfattas i följande två nedanstående stycken. Fyra anledningar till att immunterapi inte kommer att fungera som ett botemedel mot alzheimer Hur ett framtida vaccin mot alzheimer bör utformas och innehålla för att vara effektivt är delvis okänt. Problematiken ligger främst i att vaccinets antikroppar ska attackera ett kroppseget protein utan att skada kroppen i övrigt. Den normala formen av det kroppsegna proteinet får inte attackeras utan endast den som genom en felaktig klyvning har erhållit förmågan att aggregera sig. Det finns idag flera anledningar till att immunterapi inte anses fungera som ett framtida botemedel mot alzheimer. Dessa har alla kunnat fastställas genom olika studier. För det första anses det vara för svårt att framställa ett vaccin som efter injektion kommer att generera så pass specifika antikroppar. Det naturligt förekommande proteinet kommer troligtvis att attackeras (Hock et al. 2002). För det andra kan vaccination med ett aktivt vaccin medföra risken att istället för att producera aktiva antikroppar kan aktivering av T-celler ske istället. Detta kan leda till autoimmunitet (Town et al. 2002). För det tredje anses allvarliga biverkningar vara oundvikliga (Orgogozo et al. 2003). Och för det fjärde kan de antikroppar som genereras i kroppen påverka blodkärlen negativt och orsaka hjärnblödning (detta efter en studie där ett passivt vaccin testades) (Pfeifer et al. 2002). Fyra anledningar till att immunterapi kommer att fungera som ett botemedel mot alzheimer En problematik i hur ett eventuellt vaccin ska utformas finns idag. Immunterapi är emellertid inte uteslutet som ett framtida botemedel mot alzheimer utan anses vara en av de troligaste framtida behandlingsmetoderna (Tarozzi et al. 2014). Det finns idag flera olika anledningar till att immunterapi kan komma att fungera som ett framtida botemedel mot alzheimer. Detta efter framsteg som gjorts i flera olika oberoende studier. För det första har flera av de vaccin som framställts varit verksamma mot amyloidplack (McLaurin et al. 2002, Orgogozo et al. 2003, Winblad et al. 2012). För det andra har antikroppar som använts visat sig kunna aktivera kroppens egna försvar bland annat mikroglia mot amyloidplack (Mandrekar-Colucci 14

et al. 2012). För det tredje går vaccin som förbättrar minnet att framställa (Lee et al. 2006). Och för det fjärde har antikroppar som kan passera blod-hjärnbarriären och vara verksamt i det centrala nervsystemet framställts (Hock et al. 2002). Även om det finns en viss problematik kring alzheimerforskning som behöver övervinnas samt bakslag i form av overksamma vaccin har flera immunterapistudier varit framgångsrika. Man har lyckats framställa vaccin med lindriga och ofarliga biverkningar, såsom det aktiva vaccinet CAD106 (Winblad et al. 2012). Dessutom har man lyckats framställa relativt effektiva vaccin såsom AN-1792 och CAD106, även om dessa vaccin kanske varit mindre effektiva än vad man hoppats på (Orgogozo et al. 2003, Winblad et al. 2012). Detta bådar givetvis gott för fortsatt, framtida alzheimerforskning. Frågorna: Kommer vi att få se ett vaccin mot alzheimer i framtiden? och Bör man satsa på ett vaccin som ett botemedel? kan tyckas vara svåra att besvara. Många aspekter måste vägas in. Inget av de vaccin som hittills har tagits fram är på väg att komma ut på marknaden och börja användas inom sjukvården, detta på grund av att ytterligare studier krävs (Winblad et al. 2012, Doody et al. 2014). Ytterligare tre vaccin är dock under studie (Winblad et al. 2012). Kanske kommer något av dessa vaccin vara tillräckligt bra för att anses vara ett botemedel. Som det ser ut just nu lär det dröja några år innan ett effektivt vaccin mot alzheimer kommer att finnas inom sjukvården. Möjligheten finns dock, så förhoppningsvis kommer vi i framtiden kunna vaccinera oss mot alzheimer. Tack Ett stort tack till min handledare Lage Cerenius för bra vägledning genom arbetet. Ett stort tack även till mina medstudenter Petra Virtanen och Ylva Sortelius för värdefull opponering. Referenser Amieva H, Le Goff M, Millet X, Orgogozo JM, Pérès K, Barberger-Gateau P, Jacqmin Gadda H, Dartigues JF. 2008. Prodromal Alzheimer s disease: successive emergence of the clinical symptoms. Annals of Neurology 64: 492 498. Bergvall N, Brinck P, Eek D, Gustavsson A, Wimo A, Winblad B, Jonsson L. 2011. Relative importance of patient disease indicators on informal care and caregiver burden in Alzheimer s disease. International Psychogeriatrics 23:73 85. Blennow K, Bogdanovic N, Alafuzoff I, Ekman R, Davidsson P. 1996. Synaptic pathology in Alzheimer s disease: relation to severity of dementia, but not to senile plaques, neurofibrillary tangles, or the ApoE4 allele. Journal of Neural Transmission 103: 603 618. Blennow K, Zetterberg H, Rinne JO, Salloway S, Wei J, Black R, Grundman M, Liu E. 2012. Effect of immunotherapy with Bapineuzumab on cerebrospinal fluid biomarker levels in patients with mild to moderate Alzheimer disease. Archives of Neurology 69: 1002 1010. Braak H, Braak E. 1997. Frequency of stages of Alzheimer-related lesions in different age categories. Neurobiology of Aging 18: 351 357. Brister MA, Pandey AK, Bielska AA, Zondlo NJ. 2014. OGlcNAcylation and phosphorylation have opposing structural effects in tau: phosphothreonine induces 15

particular conformational order. Journal of the American Chemistry Society 136: 3803 3816. Buttini M, Masliah E, Barbour R, Grajeda H, Motter R, Johnson-Wood K, Khan K, Seubert P, Freedman S, Schenk D, Games D. 2005. Beta-amyloid immunotherapy prevents synaptic degeneration in a mouse model of Alzheimer s disease. The Journal of Neuroscience 25: 9096 9101. Castellano JM, Kim J, Stewart FR, Jiang H, DeMattos RB, Patterson BW, Fagan AM, Morris JC, Mawuenyega KG, Cruchaga C. 2011. Human apoe isoforms differentially regulate brain amyloid-β peptide clearance. Science Translational Medicine, doi 10.1126/scitranslmed.3002156. Chackerian B, Rangel M, Hunter Z, Peabody DS. 2006. Virus and virus-like particle-based immunogens for Alzheimer s disease induce antibody responses against amyloid-beta without concomitant T cell responses. Vaccine 24: 6321 6331. Cribbs DH, Ghochikyan A, Vasilevko V, Tran M, Petrushina I, Sadzikava N, Babikyan D, Kesslak P, Kieber-Emmons T, Cotman CW, Agadjanyan MG. 2003. Adjuvant dependent modulation of Th1 and Th2 responses to immunization with beta-amyloid. International Immunology 15: 505 514. Cummings JL, Doody R, Clark C. 2007. Disease-modifying therapies for Alzheimer disease: challenges to early intervention. Neurology 69: 1622 1634. Daebel V, Chinnathambi S, Biernat J, Schwalbe M, Habenstein B, Loquet A, Akoury E, Tepper K, ller, Baldus M. 2012. β-sheet core of tau paired helical filaments revealed by solid-state NMR. Journal of the American Chemical Society 134: 13982 13989. Darreh-Shori T, Soininen H. 2010. Effects of cholinesterase inhibitors on the activities and protein levels of cholinesterases in the cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer s disease: a review of recent clinical studies. Current Alzheimer Research 7: 67 73. Di Iulio F, Palmer K, Blundo C, Casini AR, Gianni W, Caltagirone C, Spalletta G. 2010.Occurrence of neuropsychiatric symptoms and psychiatric disorders in mild Alzheimer s disease and mild cognitive impairment subtypes. International Psychogeriatrics 22: 629 640. Dodart JC, Bales KR, Gannon KS, Greene SJ, DeMattos RB, Mathis C, DeLong CA, Wu S, Wu X, Holtzman DM, Paul SM. 2002. Immunization reverses memory deficits without reducing brain A-beta burden in Alzheimer s disease model. Nature Neuroscience 5: 452 457. Dodart JC, Bales KR, Paul SM. 2003. Immunotherapy for Alzheimer s disease: will vaccination work? Trends in Molecular Medicine 9: 85 87. Doody RS, Thomas RG, Farlow M, Iwatsubo T, Vellas B, Joffe S, Kieburtz K, Raman R, Sun X, Aisen PS, Siemers E, Liu-Seifert H, Mohs R. 2014. Phase 3 trials of Solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer s disease. The New England Journal of Medicine 370: 311 321. Duan L, Bhattacharyya BJ, Belmadani A, Pan L, Miller RJ, Kessler JA. 2014. Stem cell derived basal forebrain cholinergic neurons from Alzheimer s disease patients are more susceptible to cell death. Molecular Neurodegeneration 9: 3. Farlow M, Arnold SE, van Dyck CH, Aisen PS, Snider BJ, Porsteinsson AP, Friedrich S, Dean RA, Gonzales C, Sethuraman G. 2012. Safety and biomarker effects of Solanezumab in patients with Alzheimer s disease. Alzheimer s & Dementia 8: 261 271. Frisoni GB, Pievani M, Testa C, Sabattoli F, Bresciani L, Bonetti M, Beltramello A, Hayashi KM, Toga AW, Thompson PM. 2007. The topography of grey matter involvement in early and late onset Alzheimer s disease. Brain 130: 720 730. Gallagher D, Coen R, Kilroy D, Belinski K, Bruce I, Coakley D, Walsh B, Cunningham C, Lawlor BA. 2011. Anxiety and behavioural disturbance as markers of prodromal 16

Alzheimer s disease in patients with mild cognitive impairment. International Journal of Geriatric Psychiatry 26: 166 172. Garg R, Latimer L, Gerdts V, Potter A. 2014. Vaccination with the RSV fusion protein formulated with a combination adjuvant induces long-lasting protective immunity. Journal of General Virology 95: 1043 1054. Gomar JJ, Bobes-Bascaran MT, Conejero-Goldberg C, Davies P, Goldberg TE. 2011. Utility of combinations of biomarkers, cognitive markers, and risk factors to predict conversion from mild cognitive impairment to Alzheimer disease in patients in the Alzheimer s disease neuroimaging initiative. Archives of General Psychiatry 68: 961 969. Graeber MB, Kösel S, Egensperger R, Banati RB, Müller U, Bise K, Hoff P, Möller HJ, Fujisawa K, Mehraein P. 1997. Rediscovery of the case described by Alois Alzheimer in 1911: historical, histological and molecular genetic analysis. Neurogenetics 1: 73 80. Graeber MB, Kösel S, Grasbon-Frodl E, Möller HJ, Mehraein P. 1998. Histopathology and APOE genotype of the first Alzheimer disease patient, Auguste D. Neurogenetics 1: 223 228. Green RC, Roberts JS, Cupples LA, Relkin NR, Whitehouse PJ, Brown T, Eckert SL, Butson M, Sadovnick AD, Quaid KA. 2009. Disclosure of APOE genotype for risk of Alzheimer s disease. The New England Journal of Medicine 361: 245 254. Götz J, Chen F van, Van Dorpe J, Nitsch RM. 2001. Formation of neurofibrillary tangles in P301L tau transgenic mice induced by Aβ42 fibrils. Science 293: 1491 1495. Hampel H, Prvulovic D, Teipel S, Jessen F, Luckhaus C, Frölich L, Riepe MW, Dodel R, Leyhe T, Bertram L. 2011. The future of Alzheimer s disease: the next 10 years. Progress in Neurobiology 95: 718 728. Hock C, Konietzko U, Papassotiropoulos A, Wollmer A, Streffer J, von Rotz RC, Davey G, Moritz E, Nitsch RM. 2002. Generation of antibodies specific for beta-amyloid by vaccination of patients with Alzheimer disease. Nature Medicine 8: 1270 1275. Hof P, Bierer L, Perl D, Delacourte A, Buee L, Bouras C, Morrison J. 1992. Evidence for early vulnerability of the medial and inferior aspects of the temporal-lobe in an 82-year old patient with preclinical signs of dementia - regional and laminar distribution of neurofibrillary tangles and senile plaques. Archives of Neurology 49: 946 953. Holl AK, Ille R, Wilkinson L, Otti DV, Hödl E, Herranhof B, Reisinger KM, Mueller N, Painold A, Holl EM. 2011. Impaired ideomotor limb apraxia in cortical and subcortical dementia: a comparison of Alzheimer s and untington s disease. Neurodegenerative Diseases 8: 208 215. Igarashi J, Hayashi H, Tateno K. 2007. Theta phase coding in a network model of the entorhinal cortex layer II with entorhinal-hippocampal loop connections. Cognitive Neurodynamics 1: 169 184. Igbavboa U, Sun GY, Weisman GA, He Y, Wood WG. 2009. Amyloid β-protein stimulates trafficking of cholesterol and caveolin-1 from the plasma membrane to the golgi complex in mouse primary astrocytes. Neuroscience 162: 328 338. Jonsson T, Stefansson H, Steinberg S, Jonsdottir I, Jonsson PV, Snaedal J, Bjornsson S, Huttenlocher J, Levey AI, Lah JJ, Rujescu D, Hampel H, Giegling I, Andreassen OA, Engedal K, Ulstein I, Djurovic S, Ibrahim-Verbaas C, Hofman A, Ikram MA, van Duijn CM, Thorsteinsdottir U, Kong A, Stefansson K. 2013. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer s disease. The New England Journal of Medicine 368: 107 116. Kalback W, Watson MD, Kokjohn TA, Kuo YM, Weiss N, Luehrs DC, Lopez J, Brune D, Sisodia SS, Staufenbiel M, Emmerling M, Roher AE. 2002. APP transgenic mice Tg2576 accumulate Aβ peptides that are distinct from the chemically modified and insoluble peptides deposited in Alzheimer s disease senile plaques. Biochemistry (Moscow) 41: 922 928. 17

Katz MJ, Lipton RB, Hall CB, Zimmerman ME, Sanders AE, Verghese J, Dickson DW, Derby CA. 2012. Age-specific and sex-specific prevalence and incidence of mild cognitive impairment, dementia, and Alzheimer s dementia in blacks and whites: a report from the Einstein aging study. Alzheimer Disease and Associated Disorders 26: 335 343. Lee EB, Leng LZ, Zhang B, Kwong L, Trojanowski JQ, Abel T, Lee VMY. 2006. Targeting amyloid-beta peptide (Abeta) oligomers by passive immunization with a conformation-selective monoclonal antibody improves learning and memory in A-beta precursor protein (APP) transgenic mice. The Journal of Biological Chemistry 281: 4292 4299. Lötjönen J, Wolz R, Koikkalainen J, Julkunen V, Thurfjell L, Lundqvist R, Waldemar G, Soininen H, Rueckert D. 2011. Fast and robust extraction of hippocampus from MR images for diagnostics of Alzheimer s disease. Neuroimage 56: 185 196. Kilgore M, Miller CA, Fass DM, Hennig KM, Haggarty SJ, Sweatt JD, Rumbaugh G. 2010. Inhibitors of class 1 histone deacetylases reverse contextual memory deficits in a mouse model of Alzheimer s disease. Neuropsychopharmacology 35: 870 880. Kljajevic V, Grothe MJ, Ewers M, Teipel S. 2014. Distinct pattern of hypometabolism and atrophy in preclinical and predementia Alzheimer s disease. Neurobiology of Aging, doi 10.1016/j.neurobiolaging.2014.04.006. Mandrekar-Colucci S, Karlo JC, Landreth GE. 2012. Mechanisms underlying the rapid peroxisome proliferator-activated receptor-γ-mediated amyloid clearance and reversal of cognitive deficits in a murine model of Alzheimer s disease. The Journal of Neuroscience 32: 10117 10128. McLaurin J, Cecal R, Kierstead ME, Tian X, Phinney AL, Manea M, French JE, Lambermon MHL, Darabie AA, Brown ME, Janus C, Chishti MA, Horne P, Westaway D, Fraser PE, Mount HTJ, Przybylski M, St George-Hyslop P. 2002. Therapeutically effective antibodies against amyloid-beta peptide target amyloid-beta residues 4-10 and inhibit cytotoxicity and fibrillogenesis. Nature Medicine 8: 1263 1269. Möller HJ, Graeber MB. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. Europeand Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 248: 111 122. Nunomura A, Perry G, Aliev G, Hirai K, Takeda A, Balraj EK, Jones PK, Ghanbari H, Wataya T, Shimohama S, Chiba S, Atwood CS, Petersen RB, Smith MA. 2001. Oxidative damage is the earliest event in Alzheimer disease. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 60: 759 767. O Connor C, Clemson L, Brodaty, Jeon YH, Mioshi E, Gitlin LN. 2014. Use of the tailored activities program to reduce neuropsychiatric behaviors in dementia: an Australian protocol for a randomized trial to evaluate its effectiveness. International Psychogeriatrics 26: 857 869. Orgogozo JM, Gilman S, Dartigues JF, Laurent B, Puel M, Kirby LC, Jouanny P, Dubois B, Eisner L, Flitman S, Michel BF, Boada M, Frank A, Hock C. 2003. Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after A-beta42 immunization. Neurology 61: 46 54. Paraschiv G, Vincke C, Czaplewska P, Manea M, Muyldermans S, Przybylski M. 2013. Epitope structure and binding affinity of single chain llama anti-β-amyloid antibodies revealed by proteolytic excision affinity-mass spectrometry. Journal of Molecular Recognition 26: 1 9. Patton RL, Kalback WM, Esh CL, Kokjohn TA, Van Vickle GD, Luehrs DC, Kuo YM, Lopez J, Brune D, Ferrer I, Masliah E, Newel AJ, Beach TG, Castaño EM, Roher AE. 2006. Amyloid-beta peptide remnants in AN-1792-immunized Alzheimer s disease patients: a biochemical analysis. American Journal of Pathology 169: 1048 1063. Pfeifer M, Boncristiano S, Bondolfi L, Stalder A, Deller T, Staufenbiel M, Mathews PM, 18

Jucker M. 2002. Cerebral hemorrhage after passive anti-a-beta immunotherapy. Science 298: 1379 1379. Phiel CJ, Wilson CA, Lee VMY, Klein PS. 2003. GSK-3alpha regulates production of Alzheimer s disease amyloid-beta peptides. Nature 423: 435 439. Pierce A, Podlutskaya N, Halloran JJ, Hussong SA, Lin PY, Burbank R, Hart MJ, Galvan V. 2013. Over-expression of heat shock factor 1 phenocopies the effect of chronic inhibition of TOR by rapamycin and is sufficient to ameliorate Alzheimer s-like deficits in mice modeling the disease. Journal of Neurochemistry 124: 880 893. Rasmusson DX, Brandt J, Steele C, Hedreen JC, Troncoso JC, Folstein MF. 1996. Accuracy of clinical diagnosis of Alzheimer disease and clinical features of patients with non Alzheimer-disease neuropathology. Alzheimer Disease and Associated Disorders 10: 180 188. Salloway S, Sperling R, Fox NC, Blennow K, Klunk W, Raskind M, Sabbagh M, Honig LS, Porsteinsson AP, Ferris S, Reichert M, Ketter N, Nejadnik B, Guenzler V, Miloslavsky M, Wang D, Lu Y, Lull J, Tudor IC, Liu E, Grundman M, Yuen E, Black R, Brashear HR. 2014. Two Phase 3 Trials of Bapineuzumab in Mild-to-Moderate Alzheimer s Disease. The New England Journal of Medicine 370: 322 333. Schiffman SS, Graham BG, Sattely-Miller EA, Zervakis J, Welsh-Bohmer K. 2002. Taste, smell and neuropsychological performance of individuals at familial risk for Alzheimer s disease. Neurobiology of Aging 23: 397 404. Siemers ER, Friedrich S, Dean RA, Gonzales CR, Farlow MR, Paul SM, DeMattos RB. 2010. Safety and changes in plasma and cerebrospinal fluid amyloid beta after a single administration of an amyloid beta monoclonal antibody in subjects with Alzheimer disease. Clinical Neuropharmacology 33: 67 73. Sperling RA, Jack CR, Aisen PS. 2011. Testing the right target and right drug at the right stage. Science Translational Medicine, doi 10.1126/scitranslmed.3002609. Stenh C, Nilsberth C, Hammarbäck J, Engvall B, Näslund J, Lannfelt L. 2002. The arctic mutation interferes with processing of the amyloid precursor protein. Neuroreport 13: 1857 1860. Street JS, Clark WS, Gannon KS, Cummings JL, Bymaster FP, Tamura RN, Mitan SJ, Kadam DL, Sanger TM, Feldman PD. 2000. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities: a double blind, randomized, placebo-controlled trial. Archives of General Psychiatry 57: 968 976. Suthana N, Haneef Z, Stern J, Mukamel R, Behnke E, Knowlton B, Fried I. 2012. Memory enhancement and deep-brain stimulation of the entorhinal area. The New England Journal of Medicine 366: 502 510. Tarabeux J, Kebir O, Gauthier J, Hamdan FF, Xiong L, Piton A, Spiegelman D, Henrion E, Millet B, Fathalli F.2011. Rare mutations in N-methyl-D-aspartate glutamate receptors in autism spectrum disorders and schizophrenia. Translational Psychiatry 1: 55. Tariot PN, Federoff HJ. 2003. Current treatment for Alzheimer disease and future prospects. Alzheimer Disease and Associated Disorders 17: 105-113. Tarozzi A, Bartolini M, Piazzi L, Valgimigli L, Amorati R, Bolondi C, Djemil A, Mancini F, Andrisano V, Rampa A. 2014. From the dual function lead AP2238 to AP2469, a multi-target-directed ligand for the treatment of Alzheimer s disease. Pharmacology Research and Perspectives, doi 10.1002/prp2.23. Town T, Vendrame M, Patel A, Poetter D, DelleDonne A, Mori T, Smeed R, Crawford F, Klein T, Tan J, Mullan M. 2002. Reduced Th1 and enhanced Th2 immunity after immunization with Alzheimer s beta-amyloid (1-42). Journal of Neuroimmunology 132: 49 59. Tyas SL, Manfreda J, Strain LA, Montgomery PR. 2001. Risk factors for Alzheimer s 19