Multipel Skleros Klinik och Farmakoterapi Biovetenskapliga läkemedels- Apotekar - programmet 2008-10-17 Clas Malmeström Specläk Neurologi Institutionen för Neurovetenskap och fysiologi MS-Centrum Sahlgrenska Universitetssjukhuset St Lidwina av Scheidam 1380-1433 Charcot Paris 1800-talet
Vad är Multipel Skleros? En av de vanligaste orsakerna till neurologiskt handikapp hos yngre vuxna Autoimmun inflammation riktad mot nervvävnad vnad i CNS Debut mellan 10-60 år, vanligen mellan 20-40 år Ungefär dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män Sjukdomen fö rlöper oftast i skov som utvecklas under timmar - dagar, remission under 1-2 månader Multipel Skleros - orsaker Autoimmunitet Ärftlighet Könsberoende Miljöfaktorer Stress? Infektioner? Efter förlossning? MS - klinik Sjukdomen har två ansikten/faser: Skov Progress
Sjukdomsförlopp vid MS: RRMS Relapsing Remitting MS = SKOV-artad MS Plötsliga attacker (Skov) med neurologiska symptom som varar dagar till veckor Å terhämtar sig helt eller delvis inom månader Vanligaste förloppet de första åren SPMS Sekundärt Progressiv MS Senare i sjukdomsförloppet Skall ha f öregåtts av period med skov Smygande försämring, ibland med mer eller mindre tydliga skov pålagrade Största patientgruppen. PPMS Primärt Progressiv MS Successiv försämring redan från debut Ej tydligt urskiljbara skov c. 10 % av MS-patienterna BENIGN MS Enstaka skov Oftast fullgod remission Retrospektiv diagnos - finns idag ingen tillförlitlig mark ör Kliniska Förlopp Relapsing Remitting Secondary Progressive Klinik Hjärnatrofi MR Lesion load MR-aktivitet Multipel Skleros förlopp Debut Förlopp Skopvis förlöpande Sekundär progressiv Primär progressiv
MS - Prognos Prognosgraf! Patogenes: Autoimmun reaktion mot epitoper på myelin medierad av aktiverade T- celler och makrofager 1: Auto-immun reaktion startas av antigen som liknar glykoproteiner från myelin. ( Gensekvenser gemensamma med virus? ) 2: Inflammatoriska celler invaderar CNS via Blod-hjärn-barriärenren 3: Antigen-presenterande cell binder till T lymfocyt som aktiveras. 4: Aktiverade T-celler angriper myelin samt aktiverar komplement-systemet och sekundärt äv. det humorala immunsystemet. (Plasma-celler bildar Ak)
Multipel Skleros sjukdomsmekanismer Riskfaktorer för MS Kvinna Familjemedlem med MS Enäggstvilling med MS HLA-DR 2 Barn-sjd i rel hö g å lder 2 ggr ökad risk 20-50 ggr 300 ggr 5 ggr 10 ggr Risk vid förstagradssl äkting med MS således 2-5 % Diagnos: 1. Klinisk: Neurologiska symptom spridda i tid och rum 2. Magnetkamera - MRT: Flera förändringar i olika delar av nervsystemet 10 % ger kliniska symptom Vanligast i anslutning till ventrikelsystemet, hjärnstam, synnerv,ryggmärgrg Kontrastladdande lesioner i samband med aktiva skov. 3. LP ryggvätskeprov - Likvor: ( inte ryggmärgsprov rgsprov! ) Måttlig ökning av vita blodkroppar (infektionsförsvaret) Intakt blod-hjärnbarri är (nästan) Antikroppsbildning i likvor ( IgG-index patologiskt ) Oligoklonala band vid elektrofores. 4. Ingen annan sjukdom skall bättre förklara symptomen
MRT- Magnet Resonans Tomografi Multipel Skleros - symtom Synnervsinflammation Svaghet i ben och armar Känselnedsättning Balansstörning Trötthet Blåsrubbning Smä rta Minnespåverkan
Skovsymtom 40 % Myelopati 25 % Hjärnstam 25 % Synnervsinflammation 10 % annat eller svårlokaliserat Behandling vid akut skov PULS Cortisonpuls Steroidpuls Metylprednisolon 1g iv /dag i 3 dagar Behandling endast vid svåra (ordentligt funktionsinskränkande) nkande) skov Ger snabbare återhämtning, men långsiktig effekt ofullständigt känd Immunmodulerande långtidsbehandling Beta-interferon Avonex, Betaferon, Rebif Reducerar antal skov med 30% Fördr öjer sannolikt övergång till progress-fas Tidigt behandling sannolikt bäst Biverkan i form av influensalik reaktion efter injektion Kan ge upphov till neutraliserande antikroppar som minskar eller upphäver effekten Glatiramer-acetat Copaxone Effekt likvärdig med betainterferon Något mindre väldokumenterat Saknar influensaliknande biverkan Ger ej upphov till neutraliserande antikroppar Mitoxantron: Novantrone Cytostatikum, vid täta ta svåra skov Ges p å sjukhus/mottagning var tredje månad Tidsbegränsat till maxdos 100mg/m2 eller 2 års behandling pga hjärt-toxicitet
Beta Interferon IFN-beta kroppseget glycoprotein 166 amino syror. IFN-beta ingår i reglering av ospecifikt immunsvar mot virus-infektioner. IFN-beta ökar uttryck av HLA klass I antigen blockerar uttryck av HLA class II antigen stimulerat av IFN-gamma. Verkar anti-inflammatoriskt i flera steg. Symptomatisk Behandling: Spasticitet Peroral Behandling: Baklofen dantrolene diazepam Fokal hämmande spasticitet: Botox ( botulinumtoxin inj lokalt i muskel ) Svår generell spasticitet: Miktionsstörningar Sexuella störningar Trötthet Depression Smärta Baklofen intrathekalt via subcutan pump Anticholinerga prep Viagra mfl Modiodal, Amfetamin-analoger SSRI rta Antiepileptika: Karbamazepin, Gabapentin TEDEHOLM, H., SKOOG, B., HILLERT, J., RUNMARKER, B., STAWIARZ, L. & OLUF, A. (2007) [Early immunotherapy in MS reduces the risk of later disability. The secondary progressive course is delayed, according to a study with virtual placebo]. Lakartidningen, 104, 1684-8.
Biologiska läkemedel Ny klass protein-läkemedel Måste ges som dropp Selektivt immun-hämmandemmande TNF-alfa hämmare först Mot Reumatism Slutar på mab monoclonal antibody Remicade Infliximab mot RA Natalizumab Mot MS Tysabri - Natalizumab Är en rekombinant anti-a4-integrin antikropp. Binder till VLA-4 på cirkulerande lymfocyter. Blockerar interaktion med VCAM-1 och hindrar transport av lymfocyter genom BBB. Reducerar skov med ca 60% Kraftig reduktion av nya MR-lesioner Ges som infusion på mottagning 1 gång i månaden Risk för opportunistisk infektion PML (progressiv multifokal leukoencephalopati) Efficacy on a Range of Outcome Measures 92% Gd+ Lesions 57% T2 Lesions 83% Disability Progression 28% Disease Activity 63% T1 Lesions 67% Relapses Patients with No Disease Activity over 2 Years Placebo TYSABRI 6% (n=315) 28% (n=627) Polman CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:899-910; Biogen Idec data on file. AFFIRM Study
Framtida Behandlingar: Kombinationer av dagens behandlingar Betainterferon + Minocyklin (studie Recykline ) Betainterferon + Cortison (studie Mecombine ) Betainterferon + Simvastatin (studie Simcombine ) Blockera immunologiska reaktionen Myelin vaccinering (studie MBP myelinbasiskt protein) T-cells-vaccin Blockera eller slå ut immunologiska celler CD-8 celler (cytotoxiska t-celler ) B-celler (antikroppsbildande) Mabthera Anti-CD-52 celler (B- och T-celler, Makrofager mfl) -MabCamptath Autolog blodstamcells-transplantation På Apoteket idag Avonex im 1 / vecka Betaferon sc var annan dag Rebif 22 / 44 µg sc 3 ggr / vecka Copaxone sc dagligen Ändrad syn på MS Förr Axonsparande Episodisk Begränsad till plack Ej behandlingsbar Bespara patienten diagnosen Nu Tidig axonpåverkan Kontinuerlig i tid Ej begränsad till plack Flera behandlingar Tidig diagnos, tidig behandling