MS-Klinik och parakliniska hjälpmedel. Markus Axelsson Med Dr, Överläkare Neurologiska kliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Transkript

1 MS-Klinik och parakliniska hjälpmedel Markus Axelsson Med Dr, Överläkare Neurologiska kliniken Sahlgrenska Universitetssjukhuset

2 St Lidwina av Schiedam

3 Jean Martin Charcot Fransk läkare La Salpêtrière- sjukhuset i Paris Skapade den moderna neurologin Beskrev 1868: Sclèrose en plaque Triad Intentionstremor Nystagmus Skanderande tal Tidiga svenska beskrivningar: 1869 Jäderholm: degeneration av de bakre ryggsträngarna blodkärl fullproppade af blodceller naken axoncylinder märgtomma nervskidor 1877 Wising quicksilverförgiftning symptom antagligen beroende på disseminerad skleros i ryggmärg och hjerna..af synnerligt intresse för den multipla cerebrospinala sklerosens etiologi.

4 Hög nationell förekomst av multipel skleros i Sverige Ahlgren C, Odén A, Lycke J. >1/200! >1/500

5 Ålder vid MS-debut Svenska MS- registret n=

6 MS sjukdomens utbredning

7 Skov Progress Inflammation Neurodegeneration

8 PATOLOGI Inflammation-neurodegeneration

9 Grundläggande kliniska skillnader mellan skov-ms och progressiv MS Skov Kommer snabbt, varar dagar-månader Går tillbaka Hög inflammationsaktivitet Restsymtom lätta-måttliga Progress Kommer långsamt smygande Går inte tillbaka Mindre inflammation Ofta svår funktionsnedsättn

10

11 Vilka symtom får man vid MSskov? 40% ryggmärgsskov (myelopati) 25% synnervsinflammation (opticusneurit) 25% hjärnsstamssymtom 10% övriga

12 Skovvis MS Inflammatorisk sjukdom. Genom blodkärlens väggar tar sig lymfocyter in i nervsystemet. Bred attack mot myelin Kvar blir nakna oisolerade axon. Till stor del oskadade. Inflammationen avklingar och kvar blir återbildat mindre välfungerande myelin. Detta är sklerotiskt (sjukdomens namn). De reparerade nervtrådarna leder impulser sämre och är känsliga i sin funktion. Dåligt i värme (feber, bastu osv.) Uthoffs fenomen / pseudoskov.

13

14 Orsaksmekanismer vid MS Genetiska faktorer Miljöfaktorer Annat / Slump? Image by J.Oksenberg/UCSF.

15 Risk för att utveckla MS om en nära släkting har sjukdomen Normalrisk i Sverige 0,2% 0,2% Gammal tabell Brain 2014 Make/maka till person med MS 0,2% 0,2% Syskon till person med MS 2 % 2,3% Syster till person med MS 3% Bror till person med MS 1,6% Tvåäggstvilling till person med MS 2 % 1,7% Barn till person med MS 2 % 1,2% Enäggstvilling till person med MS 30 % 15%

16 Miljöfaktorer och gener interagerar OR

17

18 MRI mätning av subklinisk sjukdomsaktivitet vid MS Gd+ lesioner T2-hyperintensa lesioner T1-hypointensa lesioner BBB nedsättning & inflammation Transient Global lesion load Reversibel (ödem och demyelinering) Patologiskt ospecifika Irreversibla ( black holes ) Reprinted from McAlpine s Multiple Sclerosis, 4 th Edition Smith K, McDonald I, Miller D, Lassman H, Chapter 13: The pathophysiology of multiple sclerosis, p. 606, 2006, with permission from Elsevier.

19 Typiska likvorförändringar Lätt-måttlig lymfocytär pleocytos (3-50) Förhöjt IgG-index som tecken på intratekal IgGproduktion Oligoklonala IgG-band OBS! Denna typ av förändringar är ospecifika och förekommer vid andra sjukdomar (infektiösa, inflammatoriska)

20 Mönstret ändras över tid (8-10 år).

21 PROGRESSIV MS När förloppet blivit progressivt har de tidigare prognosfaktorerna ingen betydelse Faktorer som predikterar: Progresshastighet hittills (extrapolering) Antal involverade bansystem Tiden till progress korrelerar föga till progresshastigheten Hos en del sker avplaning och progresshastigheten avtar.

22 Disability Tidigt insatt terapi kan ändra sjukdomsförloppet vid MS Later treatment Natural course of disease Treatment at diagnosis Later intervention Intervention at diagnosis Disease onset Time Adapted from: 1. Trapp et al. Curr Opin Neurol. 1999;12: Trapp et al. Neuroscientist. 1999;5:48 3. Trapp et al. N Engl J Med. 1998;338: Jeffery. J Neurol Sci. 2002;197:1 5. Cohen et al. J Neuroimmunol. 1999;98:29

23 Behandling av MS I Symptomatisk behandling Fysikalisk behandling, rehabilitering - Sjukgymnast Hjälpmedel, anpassning av bostad och arbetsplats Arbetsterapeut Läkemedel mot spasticitet: Bakofen, Botox Läkemedel vid nedsatt gångfunktion: 4-aminopyridine Annan behandling mot spasticitet: nervblockader, kirurgi Behandling av blåsrubbning Antikolinergika, RIK, Infektionsbeh, Botox, Stomi Behandling av neuropatisk smärta Antiepileptika, tricyclika Behandling av sexuell dysfunktion Perorala medel, injektionsbehandling, rådgivning Behandling av trötthet: modafinil, amfetamin, Behandling av depression och andra psykiska symptom

24 Behandling av MS II Behandling av akut skov Steroidkur, iv metylprednisolon 1000 mg x 1 i tre dagar. Långtidsbehandling av skov-ms Första linjens behandling Interferon beta Avonex, Betaferon, Rebif, Extavia Glatirameracetat Copaxone Dimetylfumarat Tecfidera Teriflunomide Aubagio Andra linjens behandling Natalizumab Tysabri Fingolimod Gilenya Alemtuzumab Lemtrada Off label / Tredje linjen Rituximab Mabthera Autolog stamcellstransplanation (Mitoxantrone Novantrone )

25 Behandling av MS III Behandling av progressiv MS Rituximab 1000 mg var 6e mån i 2 år. Yngre patienter med Gd+ lesioner på MRT. Mitoxantrone - 12 mg/m2 kroppsyta. Kan ges under 2 år (hjärtbiverkningar) för att bromsa aggressivt förlopp.)

26

27 Nuvarande och framtida MS Terapier Vaccin / tolerans = Oral Administration = Injectable Phase I Interferoner Phase II CS-0777 ATL-1102 Phase III Fc-IFN beta Firategrast ONO-4641 Marketed RG3477 Betaferon BAF312 Peg IFN beta /Extavia Fingolimod (BIIB017) Avonex Rebif Tysabri Antiproliferativa Laquinimod medel Azathioprine Riluzole Novantrone BG12 Teriflunomide Copaxone Daclizumab Pixantrone ATX-MS-1467 PI2301 RTL1000 Copaxone generics x2 Belimumab B-cell targeted mabs/fc-ab Fampridine SR Campath Ocrelizumab Sativex Ofatumumab Lymphocyt trafficking Nerispirdine LY Immunereglering Symptomatiska behandlingar Product Developer Launch Avonex Biogen L Betaferon/Extavia Bayer Schering/Novartis L Copaxone Teva L Rebif Serono/Pfizer L Novantrone Serono L Tysabri Biogen/Elan L Sativex GW Pharma L Azathioprine Generic L Fampridine SR Acorda/Biogen 2010 Cladribine Merck-Serono 2010 M356 (GA generic) Novartis 2010 GA generic Mylan 2010 Fingolimod Novartis 2010 Teriflunomide Sanofi-Aventis 2012 Laquinimod Active Biotech 2012 BG-12 Biogen IDEC 2012 PEG-IFN beta Biogen IDEC 2012 Campath Bayer-Schering 2012 Daclizumab PDL/Roche/Biogen 2015 Ocrelizumab Roche (Biogen royalties) 2015 Ofatumumab GSK 2015 BAF312 Novartis 2015 RG3477 Actelion 2015 Nerispirdine Sanofi-Aventis 2016 Firategrast (T-0047) GSK 2016 LY Lilly 2016 Riluzole Academic 2016 Pixantrone Novuspharma 2017 Belimumab Human Genome Sc/GSK 2017 Fc-IFN-beta Merck-Serono 2017 ATL 1102 Teva/Antisense 2018 PI2301 PeptImmune/Novartis 2018 ATX-MS-1467 Merck-Serono 2018 ONO-4641 ONO 2018 CS-0777 Daiichi-Sankyo 2018 RTL1000 Artielle Immunotherapeutics 2019

28 Probiotic helminth administration in relapsing remitting multiple sclerosis: a phase 1 study JO Fleming, A Isaak, JE Lee, CC Luzzio, MD Carrithers,TD Cook, AS Field, J Boland and Z Fabry Abstract Background: Probiotic treatment strategy based on the hygiene hypothesis, such as administration of ova from the non-pathogenic helminth, Trichuris suis, (TSO) has proven safe and effective in autoimmune inflammatory bowel disease. Objective: To study the safety and effects of TSO in a second autoimmune disease, multiple sclerosis (MS), we conducted the phase 1 Helminth-induced Immunomodulatory Therapy (HINT 1) study. Methods: Five subjects with newly diagnosed, treatment-naive relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS) were given 2500 TSO orally every 2 weeks for 3 months in a baseline versus treatment control exploratory trial. Results: The mean number of new gadolinium-enhancing magnetic resonance imaging (MRI) lesions (n-gd+) fell from 6.6 at baseline to 2.0 at the end of TSO administration, and 2 months after TSO was discontinued, the mean number of n-gd+ rose to 5.8. No significant adverse effects were observed. In preliminary immunological investigations, increases in the serum level of the cytokines IL-4 and IL-10 were noted in four of the five subjects. Conclusion: TSO was well tolerated in the first human study of this novel probiotic in RRMS, and favorable trends were observed in exploratory MRI and immunological assessments. Further investigations will be required to fully explore the safety, effects, and mechanism of action of this immunomodulatory treatment. Multiple Sclerosis Journal (6)

29 Hur utvärderar vi effekten? KLINIK Handikappsutveckling (standardiserat status, EDSS, kliniska skov, progressutv.) Fördel: Mäter det patienten faktiskt märker. Billigt (?) Nackdel: Alltid efter patologin.. MRT Inflammatorisk aktivitet, ärrbildning och atrofi.. Fördel: Objektivt. Lite obehag (klaustrofobi?). Följer över tid. Nackdel: Resurskrävande (hjärna vs medulla). Ögonblicksbild. BIOKEMISKA MARKÖRER (Likvor, blod (?)) Fördel: Objektivt. Billigt. Variabelt. Nackdel: Invasivt Vad hade spontanförloppet varit?

30 BIOMARKÖRER I CSF CXCL13 GFAP NFL BACE1 sapp/aβ

31 Lycke et al Hög nivå av NFL har tidsmässig association till MS skov Lycke, J. N., J. E. Karlsson, O Andersen et al. (1998). "Neurofilament protein in cerebrospinal fluid: a potential marker of activity in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 64(3):

32 Resultat NFL NFL nivåer gruppvis NFL nivåer hos 13 RRMS-skov patienter 3 konsekutiva Lp (start, 5 w, 15 w) N = Control SPMS RRMS rem RRMS rel Vid val av tröskelvärde NFL 674 ng/l, (medel CSF NFL nivåer vid remission RRMS-rem +2SD), Detekterar skov vid RRMS med en sensitivitet på 70 % och en specificitet på 94 %.

33 Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Ann Neurol 2011; 69:

34 De förhöjda NFL nivåerna sjönk hos progressiva MS patienter efter månaders mitoxantrone (n = 30) eller rituximab treatment (n = 5), från 1780 ng/l (SD, 2018) to 870 ng/l (SD, 693) (P < 0.01). Nivåerna nådde inte HC [577 ng/l (SD, 326); P < 0.05].

35 Neurofilament light (NFL) in cerebrospinal fluid (CSF) före och efter månaders mitoxantrone eller rituximab behandling hos tidigare obehandlade patienter (n=20) (2462ng/L SD 2452 till 947 ng/l SD 867) eller patienter med pågående sjukdomsmodifierande behandling ((DMT), n=15) vid baseline (874 ng/l SD 434 till 777 ng/l SD 362).

36 Biomarkörer i blod. Mult Scler Feb 10. [Epub ahead of print] Neurofilament light antibodies in serum reflect response to natalizumab treatment in multiple sclerosis. Amor S 1, van der Star BJ, Bosca I, Raffel J, Gnanapavan S, Watchorn J, Kuhle J, Giovannoni G, Baker D, Malaspina A, Puentes F

37 sapp/aβ metabolismen Cytoplasm APP Aβ a α-secretase α-sapp α-ctf b β-secretase γ-secretase Aβ1-42 β-sapp Aβ1-40 Aβ1-38 AICD c β-secretase α-secretase β-sapp Aβ1-16 Aβ1-15 α-ctf

38 Mult Scler Jan;20(1): doi: / Epub 2013 May 23. Immunosuppressive therapy reduces axonal damage in progressive multiple sclerosis. Axelsson M 1, Malmeström C, Gunnarsson M, Zetterberg H, Sundström P, Lycke J, Svenningsson A.

39 CXCL 13 Khademi, M., Kockum, I., Andersson,M.L., Iacobaeus, E., Brundin, L., Sellebjerg, F., Hillert, J., Piehl, F., Olsson, T., Cerebrospinal fluid CXCL13 in multiple sclerosis: a suggestive prognostic marker for the disease course. Mult. Scler. 17, Vi kunde konfirmera dessa resultat på progressiva patienter

40 Tack! Frågor?

41

42

43

44

45 Interferonbehandling Skov-MS med täta skov (>=1/år) CIS med stor risk för utveckling av def. MS Inj s.c var annan dag ( Betaferon, Extavis, Rebif Inj i.m 1g/v ( Avonex) Minskar skovfrekvens med 30 % Tendens till lindrigare skov. Minskar sjukdomsaktivitet på MRT. Fördröjer risk för SPMS Biverkningar:

46 Natalizumab - Tysabri Monoklonal Ak mot integrin på lymfocyter. Skovreduktion med 68 % Minska risk för bestående försämring med 42 % Väl tolererat under behandling. Godkänt i USA november 2004 Februari 2005 indraget i hela världen efter 2 konstaterade fall av PML ( progressiv multifokal leukoencefalopati ). Efter noggrann värdering och utveckling av kontrollprogram tillgängligt sedan hösten 2006 Infusion 1 gång / månad Kostnad kr/patient och år.

47 2:a linjens behandling fingolimod - Gilenya Immunmodulerande Testades först vid njurtransplantation. Blockerar lymfocyters utträde ur lymfkörtel Ger lymfopeni Viss ökad risk för infektioner. Måste vara immuna mot varicella Ger vid behandlings-start en övergående bradykardi Kan ge AV-block Behandlingstart på sjukhus med övervakning.

48 DMF - dimetylfumarat- Tecfidera Tablett 240mg 1x2 Kommer 2014 DMF används mot psoriasis bland annat i Tyskland Reducerar skovfrekvens med omkring 45 % Främsta biverkan är flush och GI-biverkningar i samband med att behandling inleds Första första-linjen behandling i tablett-form ( Används även som anti-mögelmedel i läderprodukter men är förbjudet i EU pga att det kan ge svår kontakt-dermatit!)

49 teriflunomide - Aubagio Immunomodulerande medel med antiinflammatoriska egenskaper Teriflunomid hämmar proliferationen av celler som delar sig och som är beroende av de novosyntes av pyrimidin för att kunna expandera genom hämmar det mitokondriella enzymet dihydroorotatdehydrogenas (DHODH). Den exakta mekanismen genom vilken teriflunomid utövar sin terapeutiska effekt vid MS är inte helt klarlagd. I två studier med patienter jämfördes effekterna av Aubagio med placebo när det gällde antalet skov per år. Aubagio gav omkring 30 procent färre skov. Risken för förvärrad funktionsnedsättning gick ned med 30 procent.

50 alemtuzumab - Lemtrada Läkemedel som ges som infusion under 5 dagar. Detta upprepas sedan tidigast efter ett år. Gavs till MS-patienter första gången 1999 Binder till och destruerar B- och T-lymfocyter Kan ge sekundära autoimmuna tillstånd och måste monitoreras Effekten varar mycket lång tid år!

51