Sydsvenska bröstcancergruppens lathund för kirurgisk och onkologisk behandling av bröstcancer regional anpassning av nationellt vårdprogram.

Sydsvenska bröstcancergruppens lathund för kirurgisk och onkologisk behandling av bröstcancer regional anpassning av nationellt vårdprogram. Taget vid styrelsemöte 150326 Giltighetstid längst till och med 160331 1

Rekommendationer för kirurgisk behandling av patienter med DCIS eller pleomorf LCIS Radiologisk utbredning < 4 cm Partiell mastektomi 1 eller Mastektomi ev med omedelbar rekonstruktion 1 Radiologisk utbredning > 4 cm Mastektomi ev med omedelbar rekonstruktion 1 Rekommendationer för kirurgisk behandling av patienter med primär invasiv bröstcancer med kliniskt fri axill (N0) Unifokala och multifokala tumörer där det är möjligt att radikalt exstirpera tumören med kosmetiskt gott resultat Partiell mastektomi + SNB alt. neoadjuvant behandling 2 3 4 Unifokala och multifokala tumörer där det inte är möjligt att radikalt exstirpera tumören med kosmetiskt gott resultat med kliniskt fri axill Mastektomi 2 5 + SNB alt. neoadjuvant behandling 2 3 4 Rekommendationer för kirurgisk behandling av patienter med primär invasiv bröstcancer med axillmetastaser (N+) eller T3/T4 tumör Verifierade axillmetastaser 6 Partiell mastektomi + axillutrymning alt. Mastektomi + axillutrymning alt. neoadjuvant behandling 4 7 T3- eller T4-tumör eller lokalt avancerat regional lymfkörtelmetastasering (körtlar fixerade mot varandra eller mot bröstkorgsväggen, eller i fossa scl) Neoadjuvant behandling Individuellt anpassad kirurgi 2

1 SNB vid nuklear grad 3 på mellannålsbiopsi. Vid förekomst av nekroser, tumorbildande DCIS eller utbredning över 3 cm ska SNB även övervägas 2 Neoadjuvant behandling kan övervägas för att möjliggöra bröstbevarande kirurgi 3 Före start av neoadjuvant behandling - SNB inom studie 4 Markering av tumören före start av neoadjuvant behandling 5 Vid mastektomi bör man överväga rekonstruktion när det finns förutsättningar för det och informera patienten om alternativ 6 Kliniskt eller ultraljuds misstänkta lymfkörtlar ska punkteras före operation. Vid negativ cytologi (axillkörtel) kan SNB göras. Kliniskt misstänkta lymfkörtlar ska avlägsnas oavsett om de färgar in eller inte 7 Efter avslutad neoadjuvant behandling - om kliniskt fri axill - SNB inom studie 3

Rekommendationer för kirurgisk behandling av axillen efter sentinelnode biopsi (SNB) SNB negativ Ingen ytterligare kirurgisk åtgärd SNB submikrometastas < 0,2 mm Ingen ytterligare kirurgisk åtgärd SNB positiv, mikrometastas 0,2 2 mm Axillutrymning eller inklusion i studie SNB positiv, makrometastas > 2 mm Axillutrymning eller inklusion i studie Definitioner av radikalitet efter primär bröstbevarande kirurgi Invasiv cancer no tumour on ink Invasiv cancer + DCIS no tumour on ink Enbart DCIS >2 mm marginal Pleomorf LCIS >2 mm marginal LCIS Växt i resektionskanten accepteras Rekommendationer för kirurgisk behandling av patienter med primär invasiv bröstcancer med fjärrmetastaser Fjärrmetastaser vid diagnostillfället Individuellt anpassad kirurgisk strategi i syfte att uppnå lokal kontroll 4

Subtyper av bröstcancer: Bröstcancer indelas i genexpressionsmässigt definierade subtyper som i den regionala lathunden karakteriseras i enlighet med lätt modifierade riktlinjer enligt St Gallen 2013. Luminal A-lik: ER-positiv (>10 % infärgade kärnor) lågprolifererande, d v s någondera av följande: Alla Grad 1 (Oavsett Ki67 och PgR) Grad 2 och Ki67 < 20 (oavsett PgR) Grad 2 och Ki67 20-30 % och PgR > 20 % Luminal B-lik: ER-positiv (>10 % infärgade kärnor) högprolifererande: Alla Grad 3 (Oavsett Ki67 och PgR) Grad 2 och Ki67 >30 % (Oavsett PgR) Grad 2 och Ki67 20-30 % och PgR <20 % HER2-positiva: Amplifiering av HER2, eller 3+ i Immunohistokemi Trippelnegativa : ER <10 %, PgR <10 % och utan tecken till HER2-amplifiering. Trippelnegativ bröstcancer: Observera att det förekommer fall av falskt positiv PgR! I de fall man ser PgR-positivitet i en tumör med ER = 0 % skall detta diskuteras vi multidiciplinär konferens. 5

Endokrin adjuvant behandling: Endokrin terapi (ET) ges till patienter med invasiv ER-positiv (>10 % infärgade kärnor) bröstcancer som är större än 10 mm, eller spridd till lokoregionala lymfkörtlar. Den rekommenderade behandlingstiden är 5 år för lymfkörtelnegativa patienter (N0). Vid lymfkörtelpositiv sjukdom (N+) ska patienter som är recidivfria efter fem år värderas kliniskt för förlängd behandling under ytterligare fem år. Aromatashämmare (AI) bör ej ges under längre tid än fem år. 1) Premenopausala N0 över 35 års ålder som baserat på gynnsamma prognosmarkörer ej erhållit kemoterapi: Tamoxifen (Tam) x 5 år 2) Premenopausala N0 eller N+ under 35 vid diagnos: Ovariell suppression med tillägg av i första hand AI x 5 år, alternativt Tam x 5 år. Vid N+ därefter ställningstagande till förlängd endokrin terapi under ytterligare 5 år. 3) Premenopausala över 35 vid diagnos som baserat på prognosmarkörer rekommenderats adjuvant kemoterapi: Tam x 5 år. Vid återkommen ovariefunktion: överväg även Ovariell suppression och AI istället för Tam. Vid N+ därefter ställningstagande till förlängd endokrin terapi med AI x 5 år (ompostmenopausalitet uppkommit), eller Tam x 5. 4) Premenopausala N+, som baserat på prognosmarkörer inte erhållit kemoterapi: Tam x 5 år, därefter ställningstagande till förlängd behandling med AI x 5 år (om postmenopausalitet uppkommit), eller Tam x 5 5) Postmenopausala N0 och 1-3 positiva körtlar: AI 2 x år följt av Tam x 3 år, efter 5 år: Se kommentar nedan! 6) Postmenopausala N+ med mer än tre positiva körtlar: AI 5 x år, efter 5 år. Se kommentar nedan! 7) Postmenopausala HER2-positiva, oavsett N-status: AI x 5 år, efter 5 år. S e kommentar nedan! Kommentar (4-6): Körtelpostitiva patienter som stått på 3-5 års AI, kan efter 5 år övervägas för förlängd endokrin behandling upp till ytterligare 5 år med Tam eller AI. Det ska dock observeras att det saknas data från kliniska studier som tydligt säkerställer värdet av sådan förlängd behandling efter initial aromatashämmarbehandling. Undvik AI-behandling under längre sammanlagd tid än 5 år. Det potentiella värdet måste värderas med hänsyn tagen till individuell prognos och aktuella biverkningar. 6

ET startas ca tre veckor postoperativt, eller tre veckor efter den sista kemoterapibehandlingen, i samband med start av eventuell RT. ET ges aldrig samtidigt med kemoterapi men tillsammans med eventuell trastuzumabbehandling. Aromatashämmare har endast effekt hos postmenopausala patienter. Vid osäkerhet kring menopausstatus: ge Tam! Postmenopausalitet definieras som spontant minst 1 år sedan sista menstruation i avsaknad av t ex hormonspiral eller mini-piller, alternativt efter kirurgisk ooforektomi eller vid behandling med GNRH-analog, eller ålder minst 60 år. Vid osäkerhet kring menopausstatus kan man kontrollera hormonspegeln genom blodprov (plasmaöstradiol, känslig metod analyseras på klinisk kemi SUS Malmö). Observera att premenopausala kvinnor vars menstruationer upphört i samband med kemoterapi kan återfå sin äggstocksfunktion även efter mer än ett år, och att detta inte nödvändigtvis manifesteras i form av blödning! ET efter lokoregionalrecidiv ges under 10 år. ET i preoperativ situation är i första hand aktuellt för äldre kvinnor med lokalt avancerad sjukdom som man inte bedömer aktuella för kemoterapi, eller primär kirurgi. Benhandlingen bör pågå under minst 4-6 månader och utvärderas kontinuerligt. Män behandlas adjuvant med i första hand Tamoxifen; vid kontraindikation ges AI i kombination med GNRH-analog. 7

Adjuvant kemoterapi, HER2-negativ bröstcancer Adjuvant kemoterapi erbjuds HER2-negativa patienter med en tumör som är större än 10 mm eller är körtelpositiv, i följande kategorier: Diagnos under 35 år Trippelnegativ* Luminal B-lik Luminal A-lik under 50 år med en till tre positiva axillkörtlar (makro eller mikrometastas) Luminal A-lik med minst fyra positiva axillkörtlar (makro- eller mikrometastas). HER2-positiv bröstcancer, se rutan nedan! Dessa patienter erbjuds adjuvant kemoterapi med trastuzumab vid tumör större än 5 mm. Kemoterapi ges i första hand i form av sekventiell terapi EC x 3 följt av Docetaxel x 3. Under 65 år doseras i första hand E 100 C 600 och Docetaxel 100, äldre ges E 75 C 600 och Docetaxel 80. Vid intolerans för Docetaxel var tredje vecka kan veckovis Paklitaxel 80 mg/m 2 x 12 vara ett alternativ. Patienter med hjärtsvikt som inte bör erhålla antracykliner kan erhålla behandling med Cyklofosfamid 600 mg/m 2 och Docetaxel 75mg/m 2 x 6. Avstå från kemoterapi vid hög biologisk ålder, signifikant komorbiditet eller osäker organfunktion. Den absoluta nyttan av adjuvant kemoterapi för körtelnegativa patienter är begränsad för kvinnor över 75 års ålder. * Adjuvant kemoterapi kan även övervägas för yngre patienter opererade för trippelnegativ sjukdom 5-10 mm, t ex fall av MRdetekterad bröstcancer hos BRCA-mutationsbärare 8

Neoadjuvant kemoterapi Neoadjuvant medicinsk terapi (i de flesta fall kemoterapi) skall ges till patienter med primärt inoperabel, men icke-generaliserad bröstcancer, ct4 cn0-3 M0. Klinisk och bilddiagnostisk evaluering och cytologisk undersökning av suspekta lymfkörtlar ingår i primär evaluering av axillstatus vid primär bröstcancer. Neoadjuvant kemoterapi ska övervägas för patienter med: Primärt konstaterad lymfkörtelmetastasering ct3-tumör ct2cn0 med trippelnegativ eller HER2-positiv fenotyp Patient med ct2-3cn0 skall inför start av preoperativ terapi erbjudas SNundersökning inom ramen för aktuellt studieprotokoll. Kemoterapi ges i första hand i form av sekventiell terapi EC x 3 följt av Docetaxel x 3 Under 65 år doseras i första hand E 100 C och Docetaxel 100, äldre ges E 75 C och Docetaxel 80.. Vid intolerans för Docetaxel var tredje vecka kan veckovis Paklitaxel 80 mg/m 2 vara ett alternativ. Patienter med hjärtsvikt som inte bör erhålla antracykliner kan erhålla behandling med Cyklofosfamid 600 mg/m 2 och Docetaxel 75mg/m 2 x 6 9

Adjuvant och neoadjuvant HER2-riktad terapi: Om något av nedanstående riskkriterier föreligger erbjuds adjuvant terapi med trastuzumab tillsammans med kemoterapi: Invasiv tumör >5 mm Körtelpositivitet För patienter upp till 65 års ålder ges i första hand E100C 600 x 3 D 100 x 3 där trastuzumab x 17 startas tillsammans med D i den fjärde behandlingscykeln. Detta gäller både vid körtelnegativ och positiv sjukdom. Äldre patienter (>65) behandlas enligt SOLD-schema : D 80 +trastuzumab x 3 E 75 C 600 x 3 trastuzumab x 14. Vid neoadjuvant behandling rekommenderas i första hand till yngre hjärtfriska patienter trastuzumab samtidigt med kemoterapi från och med den första cykeln under alla sex kemobehandlingar. Äldre patienter behandlas i första hand enligt SOLD-schema. Hjärtfunktionen ska kontrolleras med UKG eller MUGA före och under Herceptinbehandling (t.ex. var 12:e vecka). I neoadjuvant situation med samtidig antracyklin och trastuzumab monitoreras hjärtfunktionen inför start, efter behandling tre och efter avslutad kemoterapi. Vänsterkammarfunktionen skall primärt vara normal och bör under pågående behandling inte sjunka med mer än 10 % i absoluta tal eller understiga 45 % för att behandlingen ska fortsätta. Om vänsterkammarfunktionen försämras kan man efter ett behandlingsuppehåll överväga att göra ett nytt behandlingsförsök om hjärtfunktionen återhämtat sig. 10

Adjuvant Radioterapi Duktal cancer in situ eller pleomorf lobulär cancer in situ: Efter radikal bröstbevarande kirurgi (minst 2 mm marginal vid ren in situ): Standardbehandlingen är strålbehandling mot den kvarvarande delen av det opererade bröstet 50 Gy på 25 fraktioner Överväg att avstå från strålbehandling för patienter med in situ cancer och låg risk för återfall om allt av följande föreligger: Tumör mindre än 15 mm Nukleargrad 1 eller 2 och utan nekroser Resektionsmarginal större än 10 mm. Efter mastektomi: Ingen strålbehandling Invasiv bröstcancer efter primär kirurgi: N0 efter bröstbevarande kirurgi: Standardbehandlingen är strålbehandling mot den kvarvarande delen av det opererade bröstet Kvinnor >40: 40 Gy på 15 fraktioner Kvinnor <40: 50 Gy på 25 fraktioner med tillägg av boost med 8 extra 2 Gy fraktioner mot operationsområdet N0 efter mastektomi: Vid T1 T2-tumörer ges ingen strålbehandling efter radikal kirurgi Vid T3 eller utbredd multifokal växt ges strålbehandling mot thoraxväggen: Kvinnor > 40 år: 40 Gy på 15 fraktioner Kvinnor 40 år: 50 Gy på 25 fraktioner Vid T4 ges lokoregional RT oavsett N-status N+ (minst en makrometastas, eller två mikrometastaser) efter bröstbevarande kirurgi: Kvinnor > 40 år: 50 Gy på 25 fraktioner lokoregionalt Kvinnor 40 år: även boost med 8 extra 2 Gy fraktioner mot operationsområdet Överväg att avstå från regional strålbehandling hos patient med endast en makrometastas och tumör av histologisk grad 1. Ingen rutinmässig parasternal bestrålning N+ (minst en makrometastas, eller två mikrometastaser) efter mastektomi: Lokoregional strålbehandling till 50 Gy på 25 Överväg att avstå från regional strålbehandling hos patient med endast en makrometastas och tumör av histologisk grad 1. Ingen rutinmässig parasternal bestrålning 11

Invasiv bröstcancer efter neoadjuvant medicinsk terapi och kirurgi: Efter mastektomi: Preterapeutisk stadieindelning före start av behandling baseras på bilddiagnostik av bröstet, klinisk undersökning och ultraljud av axillen, med stöd av cytologisk diagnostik vid kliniskt N+ respektive sentinel node biopsi vid kliniskt N0 sjukdom ct1-2 pn0: ingen strålbehandling ct3 pn0: Kvinnor > 40 år: 40 Gy på 15 fraktioner (thoraxvägg) Kvinnor 40 år: 50 Gy på 25 fraktioner (thoraxvägg) ct3 pn+ och ct4 pn0/n+: Lokoregional RT: 50 Gy på 25 fraktioner Efter bröstbevarande kirurgi ges radioterapi enligt samma principer som vid primärt opererade patienter baserat på kliniskt stadium före start av medicinsk terapi, se ovan! 12

Diverse riktlinjer: G-CSF G-CSF ges primärt i följande situationer 1) Vid neo/adjuvant behandling med Docetaxel 100 mg/m 2 eller Docetaxel- Cyklofosfamid 2) Vid adjuvant behandling med Docetaxel 80 mg/m 2 till patienter över 65 års ålder (vid SOLD-schema HER2-amplifierad bröstcancer). Efterföljande E 75 C ges utan primärt G-CSF-stöd G-CSF ges i efterföljande behandlingscykler till patient som 1) har haft neutropen feber 2) dag 22 har ANC<1,5 (inte kan hålla intervallet) 3) patient där ANC både dag 11/12 och 14 är under 0,5 (lång neutropeni) 13

Vid lokalrecidiv: Metastasscreening (CT thorax-buk inklusive skelettfönster) Kirurgi, ev. med lambåteknik till så god radikalitet som möjligt Tidigare RT: mastektomi Ej tidigare RT: överväg bröstbevarande kirurgi följt av RT Receptornegativa och HER2-positiva patienter ska om kontraindikation ej föreligger erbjudas kemoterapi med adjuvant intention, Vid HER2-positivitet även trastuzumab. För receptorpositiva patienter ges endokrin terapi och eventuellt kemoterapi efter individuellt ställningstagande vid terapikonferens. Indikationer för metastasscreening hos asymtomatisk patient (CT thorax-bukbäcken med skelettfönster): >4 positiva lymfkörtlar vid axillutrymning Lokalt avancerad bröstcancer Inför preoperativ terapi av patient med axillmetastasering Vid lokalt, eller lokoregionalt recidiv Manlig bröstcancer Behandlas enligt samma riktlinjer som bröstcancer hos kvinnor. I de fall man avser att behandla med AI skall denna kombineras med GNRH-analog. 14

Benhälsa Ska evalueras under det första året efter bröstcancerdiagnos, t ex i samband med ettårsbesöket. Syftet är att identifiera kvinnor med manifest osteoporos, eller risk att utveckla det, i de fall det finns indikation för uppföljande undersökning hänvisas i första hand till primärvården. Vid planerad AI-behandling under 5 år, gör bentäthetsmätning! Prematur menopaus (före 45 års ålder, t ex till följd av kemoterapi, GnRH eller oophorectomi, gör bentäthetsmätning!) OBS gäller även kvinnor som genomgått riskreducerande salpingooforektomi p. g. a. ärftlig risk. Om FRAX anger 10-15 % risk för höftfraktur inom 10 år: fastställ bentätheten och gör en förnyad FRAX-bedömning där bentätheten (DEXA-värde) inkluderas! FRAX finns på nätet: http://www.shef.ac.uk/frax/tool.jsp?locationvalue=5 Om FRAX före eller efter bentäthetsmätning anger >15 % risk för höftfraktur inom 10 år: överväg bisfosfonatbehandling under AIbehandling. Vid osteopeni efter bentäthetsmätning betona råd om fysisk aktivitet, gör om bentäthetsmätningen efter ett år. Vid anamnes på kotkompressioner, överväg bisfosfonatbehandling under AI-behandling oavsett ovanstående. Vid insatt behandling av osteoporos kan uppföljning ske via primärvården eller osteoporosmottagning. För patient som erhåller adjuvant bisfosfonatterapi görs inga rutinmässiga bentäthetsmätningar 15

Generaliserad bröstcancer Stadium Stadium IV, och efter generalisering av tidigare kurativt behandlad sjukdom Verifiera recidiv histologiskt eller cytologiskt, fastställ receptor- Ki67- och HER2-status! Kirurgi Radioterapi Medicinsk terapi Vid primärt generaliserad sjukdom leder resektion av primärtumör inte till påvisad nytta avseende överlevnad, men kan vara indicerat i syfte att uppnå lokal kontroll. Medicinsk behandling ska i första hand baseras på PAD från grovnålsbiopsi* Palliativ radioterapi såsom kliniskt indicerat Beslut om lämplig medicinsk terapi efter diskussion vid bröstkonferens, eller onkologisk terapikonferens. Recidiv ska om möjligt verifieras morfologiskt. Förnyad biopsi kan vara indicerad även senare i sjukdomsförloppet. Några riktlinjer: Primär endokrin terapi ges i första hand till patient med ER-positivt HER2-negativt återfall med begränsad sjukdomsutbredning, t ex skelett- eller lgl-engagemang, eller vid begränsad metastasering till parenkymatösa organ. Indikationen för primär endokrin terapi stärks i de fall återfallet diagnostiserats efter avslutad adjuvant endokrin terapi (>1 år), eller i fall av primärt generaliserad sjukdom. Primär kemoterapi ges vid metastasering till parenkymatösa organ när det finns risk för organsvikt, och ska övervägas vid återfall under eller inom ett år från avslutad adjuvant ET. Val av palliativ kemoterapi ska baseras på ev. tidigare given adjuvant terapi, sjukdomsutbredning, komorbiditet och tid i relation till primärt insjuknande. Patienter bör under sitt behandlingsförlopp i avsaknad av kontraindikationer exponeras för antracyklin- och taxanbaserad terapi. Capecitabin-behandling kan övervägas tidigt vid isolerad skelettmetastasering vid endokrin resistens och hos äldre patienter. HER2-amplifierad bröstcancer behandlas i första hand med taxanbaserad kemoterapi med tillägg av trastuzumab och pertuzumab- HER2-blockad bör fortgå även efter första linjen. Pertuzumabbaserad behandling ska övervägas även efter första linjen för patient, som inte erhållit preparatet i första linjen. Platinum-baserad behandling skall övervägas tidigt vid BRCAassocierad metastatisk bröstcancer 16

17

Remiss till genetiska kliniken för cancergenetisk vägledning/utredning skall övervägas i följande fall: Tre fall av bröstcancer, varav minst ett ska ha inträffat före 50 års ålder, och/eller äggstocks-/äggledarcancer (oavsett ålder) hos förstagradssläktingar eller andragradsläktingar via en man. Två fall av bröst-/äggstocks-/äggledarcancer hos förstagradssläktingar eller andragradsläktingar via en man, där minst ett fall av bröstcancer inträffat före 40 års ålder. Vid två fall av äggstocks-/äggledarcancer ska man överväga utredning oberoende av patienternas ålder. Fall av bröstcancer före 35 års ålder Fall av bröstcancer hos en man Kvinna med både bröst- och äggstocks-/äggledarcancer. Fall av bilateral bröstcancer liksom trippelnegativ bröstcancer ökar indikationen för BRCA-testning. 18

Uppföljning efter primär behandling av bröstcancer stadium 0-2: Bröstbevarande 1 år efter kirurgi 2-10 år efter kirurgi Klinisk undersökning Se Checklista för återbesök nedan Ja* Ja, fem år efter diagnos för ställningstagande till förlängd endokrin terapi och kvalitetsregistrering Mammografi Ja Mammografi 1 ggr/år via screeningen (kvinnor 40-72 år)(gäller i Region Skåne) Remiss mammografi kvinnor (2- bilds) <40år och >72år Mastektomi Klinisk undersökning Se Checklista för återbesök nedan Ja Ja, fem år efter diagnos för ställningstagande till förlängd endokrin terapi och kvalitetsregistrering Mammografi Ja Mammografi screeningintervall via screeningen (kvinnor 40-72 år) Remiss mammografi (2-bilds) kvinnor <40år och >72år 19

Checklista vid 1-årskontroll efter primär bröstcancerbehandling Klinisk undersökning Armfunktion/lymfödem Behov av: korrigering av ärr/rekonstruktion/reduktionsplastik Genomgång av egenundersökning Svar på mammografi Biverkningar av behandling och förslag till ev. åtgärd Bentäthet (aromatashämmare, GnRH-agonist, oophorektomi) Psykosociala besvär Behov av fortsatt sjukskrivning/rehabilitering Ev. remiss borttagning av venport Sammanfattning av sjukdomsförloppet och av given och fortsatt behandling Information ang. fortsatt mammografikontroll Mastektomi Remiss till screeningenheten med sedvanliga screeningintervall (40-72 år) Bröstbevarande kirurgi Remiss till screeningen med årlig mammografi (40-72 år) Kvinnor <40 år eller >72 år Remiss med brevsvar. Lägg in bevakning i t ex PASIS Information ang. fortsatt medicinering Recept - Lägg in bevakning i PASIS Förnyelse av externa proteser vart ska patienten vända sig? INCA-registrering Tydlig information vart patienten kan vända sig vid behov (när, var, hur) Skriftlig sammanfattning = patientinformation 20