UR KLINIKERNS PERSPEKTIV

DEN FATALA ALLERGIN UR KLINIKERNS PERSPEKTIV Theo Gülén Lung- och Allergikliniken Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge Februari 6, 2008 6 februari 2008 Theo Gülén 1

H I S T O R I A Det första beskrivna fallet av anafylaxi lär gälla farao Menes i Egypten som dog 2641 f Kr efter ett getingstick. Dock går själva termen tillbaka till början av 1900. 6 februari 2008 Theo Gülén 2

H I S T O R I A Sommar på Franska Rivieran.. Prins Albert.. Charles Richet.. 6 februari 2008 Theo Gülén 3

MONACO 2001 6 februari 2008 Theo Gülén 4

MONACO 1901 6 februari 2008 Theo Gülén 5

J E L L Y F I S H 6 februari 2008 Theo Gülén 6

H I S T O R I A 1901 6 februari 2008 Theo Gülén 7

H I S T O R I A 1901 Charles Richet och Paul Portier isolerade ett toxin från blåsmaneten och försökte immunisera och skydda hundar mot toxinet. År 1901 deltog de i en oceanografisk undersökning och fann då något oväntat. Försökshunden Neptune dog dramatiskt inom 25 minuter i en klinisk bild av kräkningar, blodiga diarréer, synkope, medvetslöshet och asfyxi sedan en andra injektion av oförändrad mängd av toxinet hade getts 22 dagar efter den första injektionen. 6 februari 2008 Theo Gülén 8

LA DECOUVERTE DE L ANAPHYLAXIE 6 februari 2008 Theo Gülén 9

EPIDEMIOLOGI En amerikansk populationbaserad studie från Olmsted County, Minnesota, påvisade en genomsnittlig årsincidens av anafylaxi på 21 fall per 100,000 personår. Två europeiska studier har visat lägre årsincidens än amerikanska studien: En studie från München påvisade 9.8 fall av anaphylaxi utanför sjukhus per 100,000 personår. 8.4 fall av anafylaxi per 100,000 personår påvisades i Storbritannien, av vilka 10% hade kardiovaskulärt utlöst medvetandepåverkan. Utifrån dessa studier beräknas incidensen till omkring 5 to 20 fall per 100,000 personår; vilket motsvarar 150-200 nya fall årligen i Stockholmsregionen. 6 februari 2008 Theo Gülén 10

E T I O L O G I Vanliga orsaker till anafylaxi: Födoämnen (jordnötter, fisk, skaldjur, mjölk, ägg m m) Bi- och getingstick Läkemedel (Pc, ASA/NSAID, röntgenkontrastmedel, narkosläkemedel m m) ASIT (hyposensibilisering) Naturgummi (latex) Fysisk ansträngning 6 februari 2008 Theo Gülén 11

CAUSES OF ANAPHYLAXIS IN STUDY OF 266 PATIENTS (Venom and Immunotherapy Reactions Excluded) Kemp SF et al.:arch Intern Med 1995:155: 1749-54 12

KLINISKA FYND och DEFINITION FALLBESKRIVNINGAR

FALL 1 Kvinna född -79 Remitteras från med.akuten. Tidigare sjd: Varit helt besvärsfri tills 13 års ålder. Kände sig då i samband med gymnastik väldigt varm och fick progredierande utslag över kroppen, mycket klåda. Utslagen varade i några timmar. Har därefter vid tre tillfällen, dels 17 års ålder samt vid 20 och 22 års ålder haft kraftiga allergiska reaktioner med generaliserad urtikaria, svullnad i munnen samt vid samtliga tre tillfällen även svimningsattack. 6 februari 2008 Theo Gülén 14

FALL 1 Alla tillfällen attackerna har varit relaterade till intag av fisk eller skaldjur samt att pat tränade före eller efter matintag. Dock ätit liknande mat vid ett flertal tillfällen utan att reagera före och efter händelserna Aktuell: Senast i somras reagerat efter att ha ätit sushi, kräftor och druckit vitt vin. Vaknade på natten med klåda över hela kroppen, svullen över ögonen, kände sig svullen bakåt halsen; dock ingen andnöd. Ej varit medvetlös. Denna gång hade hon inte tränat 6 februari 2008 Theo Gülén 15

FALL 2 Kvinna född -81 Remitterades från narkoskliniken för utredning av oklar allergisk reaktion i samband med narkosinduktion Tid. sjd: Splenektomerad 2001 efter en skidolycka. F.ö. varit väsentligen frisk. Inga kända allergier. Akt: 2005 i samband med en op för en förlossningsskada utvecklade pat ett astmaanfall med bronkospasm vid narkosinduktion med Fentanyl och Propofol. 6 februari 2008 Theo Gülén 16

FALL 2 Ingen hudreaktion eller blodtrycksfall. Bedömdes som anafylaxi och fick behandling med i.v. Adrenalin, Solu- Cortef, Teofyllamin, Xylocain, Ketolar och intuberades. Vårdas på IVA. Inga subjektiva besvär efteråt. 6 februari 2008 Theo Gülén 17

FALL 3 Man född -74 Söker akutmott med oklar allergisk reaktion Tid. väsentligen frisk Fick för 5 år sedan ett getingstick och blev då omedelbart dålig. Fick sjukdomskänsla, svårt att andas, höll på att svimma. Uppsökte sjukhus och fick behandling varvid besvären hävdes. 6 februari 2008 Theo Gülén 18

FALL 3 Akt: Vid 12-tiden, var han i en centrumanläggning och åt en banan. I samband med detta, efter cirka 15 min, började pat först känna magsmärtor, illamående, blev sedan röd i ansiktet. Han befann sig då i en affär, gick ut därifrån och satte sig. Kände sig lite tungandad, och kroppen började klia. Sedan började ögonen rodna och patienten hade svårt att se. Synkoperade strax efter, vilket varade cirka 2-3 min. Pats fru var med honom hela tiden. Pat var därefter helt återställd och åkte hem. 6 februari 2008 Theo Gülén 19

FALL 3 Efter 2-3 tim började det igen klia på kroppen hemma. Han svimmade dock ej av och blev inte heller andfådd. Blev orolig, sökte akut. Har hade inte ätit ngt annat än banan, varken annan föda el ngr mediciner. Märkte inte något insektstick. Brukar äta banan dagligen. Har senaste tiden varit förkyld, haft ont i huvudet, känt sig stressad. På akuten 0 statusfynd. 6 februari 2008 Theo Gülén 20

D E F I N I T I O N Termen anafylaxi används på olika sätt av läkare runt om i världen och hittils har det EJ funnits någon allmän accepterad definition! 6 februari 2008 Theo Gülén 21

D E F I N I T I O N Eftersom anafylaxi inbegriper en kombination av diverse symptom, har diskussionen gällt vilka symptom som är de väsentliga. Detta har inte bara hindrat forskningsutvecklingen, utan har även medfört att patienterna varken fått adekvat diagnos eller fått behandling utan fördröjning. 6 februari 2008 Theo Gülén 22

D E F I N I T I O N European Academy of Allergology and Clinical Immunology (EAACI) definierar anafylaxi som svår, livshotande, generell eller systemisk överkänslighetsreaktion. 6 februari 2008 Theo Gülén 23

D E F I N I T I O N Dessvärre är denna definition ej användbar i klinikerns vardag. Därför har under de senaste åren betydande ansträngningar gjorts för att få samstämmighet om en acceptabel definition. 6 februari 2008 Theo Gülén 24

A proposal of clinical criteria for Anaphylaxis 2006 Anaphylaxis is highly likely (>95%) when any 1 of 3 criteria are fulfilled (I) Acute onset of illness (minutes to hours) with involvement of the skin/mucosal tissue (eg. - hives, generalized itch/flush, swollen lips/tongue/uvula) AND at least one of the following: Airway compromise (eg. dyspnea, wheeze/bronchospasm, stridor, reduced PEF) OR Reduced BP or associated symptoms (eg. hypotonia, syncope, incontinence) (II) Two or more of the following after exposure to a likely allergen for that patient (minute to hours): Skin/mucosal tissue (eg. -hives, generalized itch/flush, swollen lips/tongue/uvula) Airway compromise (eg. dyspnea, wheeze/bronchospasm, stridor, reduced PEF) Reduced BP or associated symptoms (eg. hypotonia, syncope, incontinence) Persistent gastrointestinal symptoms (eg. crampy abdominal pain, vomiting) (III) Hypotension after exposure to known allergen for that patient (minutes to hours) Infants and children: low systolic BP (age-specific) or >30 % drop in systolic BP In adults: systolic BP <100 mm Hg or >30% drop from their baseline H Sampson et al., JACI 2006 25

D E F I N I T I O N Enbart generaliserad urtikaria och angioödem är således INTE förenligt med anafylaxi! 6 februari 2008 Theo Gülén 26

NOMENCLATURE ENK 2001 6 februari 2008 Theo Gülén 27

M astcellsaktivering/m ekanismer A. Allergiskt medierad Typ 1- IgE-medierade, t.ex. allergi mot födoämnen, läkemedel, insektsstick, latex) Icke-IgE-medierade allergiskt reaktion Genom komplementaktivering (via C3a och C5a) - Typ 2 Via cytotoxiska antikroppar; t.ex. reaktion vid blodtransfusion - Typ 3 Immunkomplexmedierade; t.ex. reaktioner mot immunoglobuliner och dextran B. Icke-allergiskt medierad Direkt histaminfrisättning, t ex röntgenkontrastmedel, opiater, fysisk ansträngning Påverkan på arakidonsyrametabolismen; t ex ASA och NSAID-preparat 6 februari 2008 Theo Gülén 28

Anafylaxins chockorgan 6 februari 2008 Theo Gülén 29

Kliniska Manifestationer av Anafylaxi När mastceller och basofiler degranuleras frigörs mediatorer och medför: 2. kontraktion av glatt muskulatur i bronkerna och gastrointestinalkanalen, 3. vasodilatation i huden, 4. ökad vaskulär permeabilitet, läckage av vätska från blodkärlen och 4. ökad slemsekretion 6 februari 2008 Theo Gülén 30

Kliniska Manifestationer av Anafylaxi Ju snabbare symptomen uppträder, desto större är risken för svår eller livshotande reaktion. 6 februari 2008 Theo Gülén 31

Kliniska Manifestationer av Anafylaxi Tidpunkten för symptomdebut, Ordningsföljden av symptomutveckling, Svårighetsgraden av symptomen varierar mellan olika individer, även hos samma individ vid upprepade reaktioner eller för olika stimuli. 6 februari 2008 Theo Gülén 32

Incidence of Signs and Symptoms in Anaphylactic Reactions Annals of Allergy, Asthma & Immunology, Vol. 97, No. 1, July 200633

TYPISKA SYMPTOM Patienter oftast beskriver en initial känsla av hotande undergång, följt av klåda och hudrodnad. OBS! Vid snabbt progredierande anafylaxi kan hudsymptomen dröja eller saknas helt! 6 februari 2008 Theo Gülén 34

Kliniska Manifestationer av Anafylaxi Genomsnittlig tid för kardiovaskular och respiratorisk symptomutveckling är ungefär: 5 minuter för läkemedel och röntgenkontrastmedel, 15 minuter för getinggift, och 30 minuter för födoämne. 6 februari 2008 Theo Gülén 35

Fatal anafylaxi 1992-99 i England Fatala orsaken vid anafylaxi utlöst av födoämnen är bronkobstruktion Vanligaste fatala orsaken vid bi- eller getingstick och läkemedel är blodtrycksfall. Pumphrey RSH, ClinExpAllergy 2000; 30:1144-50 36

Kliniska Manifestationer av Anafylaxi Återkommande eller bifasisk anafylaxi uppträder 8 till 12 timmar efter den initiala attacken hos upp till 20% of patienter. Långvarig anafylaxi kan kvarstå 5 till 32 timmar. Varken bifasisk eller långvarig anafylaxi kan förutsägas från initialfasens svårighetsgrad. 6 februari 2008 Theo Gülén 37

Differentialdiagnos vid misstänkt anafylaxi Vasovagala reaktioner Hereditärt angioödem (HAE) Systemisk mastocytos Vocal cord dysfunction (VCD) (paradoxal stämbandsrörlighet) Panikattacker Myokardinfarkt Hjärtarytmi Malignt karcinoidsyndrom 6 februari 2008 Theo Gülén 39

BIOKEMISKA ANALYSER Det enda direkta testet som är användbart vid en reaktion är S- Tryptas. Tryptas frisätts från mastcellerna både vid allergisk och icke-allergisk anafylaxi. Det är en indikator på mastcellsaktivering, men skiljer inte på mekanismer eller orsaker. 6 februari 2008 Theo Gülén 40

BIOKEMISKA ANALYSER Serum tryptas nivåerna når en top 1 timma efter reaktionens inledning, och kan detekteras upp till 5 timmar efter reaktionen. Ett negativt tryptas test utesluter inte helt diagnosen anafylaxi. Det är vanligen förhöjt vid anafylaxi efter insektstick och läkemedel, däremot ofta normalt vid födoämnesutlöst anafylaxi. 6 februari 2008 Theo Gülén 41

HANDLÄGGNING och BEHANDLING Det har ingen betydelse vid det akuta omhändertagandet om anafylaxin orsakas av IgE-medierade eller av icke-ige-medierade mekanismer! Det har däremot stor betydelse vid rådgivning om risk för framtida reaktioner och hur patienten undviker dem. 6 februari 2008 Theo Gülén 42

OMEDELBAR BEHANDLING ADRENALIN ADRENALIN ADRENALIN ADRENALIN ADRENALIN ADRENALIN ADRENALIN 6 februari 2008 Theo Gülén 43

VARFÖR A D R E N A L I N Guidelines are based on theory and anecdote; there has never been a conrolled trial to determine the best practice! Has been considered useful since 1925 and retrospective studies have indicated that Adrenaline and fluid resuscitation are effective in treating anapylaxis occuring under anaesthesia. 6 februari 2008 Theo Gülén 44

VARFÖR A D R E N A L I N Adrenalin har fysiologiska fördelar vid behandlingen av anafylaxi genom stimulering av α- och β adrenerga receptorer. När det gäller anafylaxi utövas adrenalinets viktigaste effekter på hjärt-kärlsystemet och i den glatta muskulaturen. 6 februari 2008 Theo Gülén 45

A D R E N A L I N α- agonistiska effekter: Höjer det systoliska blodtrycket och blodflödet i koronarartärerna genom att häva den perifera vasodilatationen i de prekapillära resistenskärlen i hud, slemhinnor och njurar Minskar dessutom urtikarian och angioödemet genom den uttalade vasokonstruktion i hudkärlen. β- agonistiska effekter: Ger positiv inotrop och kronotrop effekt i myokardiet och förbätrar därmed blodtrycket, ökar hjärtfrekvensen och hjärtats minutvolym. Ökar intracellulär produktion av camp i mastceller och basofiler avbryter därmed ytterligare aktivering av dessa cellerna. Medför dessutom bronkodilatation. 6 februari 2008 Theo Gülén 46

När ska ADRENALIN ges? Evidens från litteraturen stödjer att ett dåligt utfall vid anafylaxi är kopplat till en fördröjd tillförsel av adrenalin. I en studie av 13 patienter med anafylaktisk reaktion visade att bara 2 av 6 pat som dog fick adrenalin inom 1 timme, mot 6 av 7 som överlevde. Därför ska adrenalin ges så fort som möjligt. 6 februari 2008 Theo Gülén 47

A D R E N A L I N Tillförselväg Tid för max plasmakoncentration: I.v. inom sekunder I.m. 3-5 min S.c. - 34 min (långsam absorbtion pga lokal vasokonstriktion) 6 februari 2008 Theo Gülén 48

A D R E N A L I N I.V.?? Tillförselväg Det är fortfarande ett kontroversiellt ämne i anafylaxi behandling. Det finns varken allmän accepterad dosering eller indikation! 6 februari 2008 Theo Gülén 49

I.V. Adrenalin Omgående effekt; inom sekunder Medför potentiell risk för: -Letala takyarytmier -Myokardinfarkt (både hos barn och hos vuxna) -Intracerebral blödning OBS! Det finns inga absoluta kontraindikationer vid livshotande anafylaxi! 6 februari 2008 Theo Gülén 50

ADRENALIN; I.M. vs S.C. Intramuskulär injektion av adrenalin anterolateralt i låret (m. vastus medialis) ger snabbare och högre toppnivå i blodet jmf med injektioner som ges subkutant eller intramuskulärt i armen (m. deltoideus), både hos barn och hos vuxna. 6 februari 2008 Theo Gülén 51

A D R E N A L I N Vid anafylaxi är i.m. injektion rekommenderad tillförselväg och rekommenderat injektionsställe är anterolateralt i låret. Behandlingen ska ges så snabbt som möjligt och upprepas vid behov. Doser: 0.3-0.5 mg (1 mg/ml) av 1:1000 lösning Ge adrenalin i.v. endast under specialla förhållanden, som kardiovaskulär chock, där upprepade i.m. injektioner och volymexpanderare inte gett effekt! Behandlingen ska ges under EKG-övervakning och av personer med erfarenhet av behandling! Doser: 0.1 0.2 mg bolusinfusioner av koncentrationen 0.1 mg/ml eller helst kontinuerligt lågdosinfusioner av 2-10 mcg/min. 6 februari 2008 Theo Gülén 52

FORTSATT OMHÄNDERTAGANDE 6 februari 2008 Theo Gülén 53

BRONKDILATERARE β2-agonister i nebuliserad form, t ex salbutamol (Ventoline), kan ges var 20:e minut eller kontinuerligt för att häva bronkobstruktionen. Ytterligare effekt kan uppnås om salbutamol kombineras med ipratropium (Atrovent). 6 februari 2008 Theo Gülén 54

ANTI-HISTAMINER Blockerar effekten av frisatt histamin på H1- receptorn, och motverkar därmed rodnad, urtikaria och vasodilatation. De slår an långsammare än adrenalin och har dessutom inga effekt på övriga frisätta mediatorer; t ex leukotriner, som är mycket mer potenta än histamin. De är därför INTE förstahandspreparat vid anafylaxibehandling. Tavegyl har INTE bättre effekt än de ickesederande anti-histaminerna! 6 februari 2008 Theo Gülén 55

S T E R O I D E R Omdebatterade i litteraturen! Glukokortikoider anses ha effekt på anafylaxins bifasiska senreaktion genom att minska eller förhindra den. Dessutom potentierar de effekten av beta-agonister. Påverkar däremot INTE anafylaxins kardiovaskulära effekter! Det finns varken något vedertaget preparat eller någon vedertagen dosering! 6 februari 2008 Theo Gülén 56

S T E R O I D E R Perorala eller intravenösa kortikosteroider har ingen omedelbar plats vid behandling av anafylaxi! Det tar åtministone 2 timmar innan de börjar verka! Dessutom ser man i flera fall en bifasisk reaktion trots att kortikosteroider har getts initialt! 6 februari 2008 Theo Gülén 57

Rekommenderad läkemedelsbehandling vid anafylaxi hos vuxna Adrenalin i.m., 0.3-0.5 mg (1 mg/ml) OBS! Kan UPPREPAS var 3-5 min vid behov NÄR TILLSTÅNDET HAR STABILISERATS Betametason (Betapred) tab. eller långsamt I.V. 8mg (4mg/mL) eller Hydrokortison (Solu-Cortef) 200 mg IV Clarityn-S 30 mg PO eller klemastine (Tavegyl) IM eller långsamt IV 2 mg (1mg/mL). 6 februari 2008 Theo Gülén 58

TERAPI REFRAKTÄRA PATIENTER Patienter som behandlas med betablockerare utgör en särskild uttmaning eftersom beta-blockad kan minska adrenalinets effekter. Sådana patienter kan uppvisa en bild med resistent svår hypotension, paradoxal bradykardi, och en svår bronkospasm. 6 februari 2008 Theo Gülén 59

TERAPI REFRAKTÄRA PATIENTER Glukagon kan ges som tillägg till adrenaline -EJ som substitut! (1 mg/ml, 1-5 mg intravenöst) Atropin kan också ges mot bradykardin (0.5 mg/ml, 1-2 ml intravenöst). 6 februari 2008 Theo Gülén 60

TERAPI REFRAKTÄRA PATIENTER Icke-adekvat behandlade astmapatienter. Patienter som står på ACE-hämmare. Alkohol eller ASA/NSAID intag, fysisk träning, eller pågående infektioner ökar svårighetsgraden av reaktionen. 6 februari 2008 Theo Gülén 61

Fortsatt omhändertagande En rimlig observationstid är för de flesta patienter 4-6 timmar efter att symtomen avklingat. Patienter med svåra symtom och/eller anamnes på astma har större risk för senreaktioner och bör observeras 12-24 timmar. Vid utskrivningen bör patienterna ställas på en kur med icke-sederande antihistamin och prednisolon under 3-5 dagar. 6 februari 2008 Theo Gülén 62

ÅTGÄRDER EFTER EN ANAFYLAKTISK REAKTION ÅTGÄRD Ta ett blodprov på mastcelltryptas inom 1 5 timmar SYFTE BEKRÄFTA ANAFYLAXI Råd om egenbehandling MINSKA MORBIDITET Remiss till Allergolog HINDRA FRAMTIDA ATTACKER 6 februari 2008 Theo Gülén 63

Vem ska ha Adrenalin Auto- Injektor? På akutmottagningen: Alla patienter som har haft en suspekt anafylaxi får utrustas med Adrenalin injektionspenna! 6 februari 2008 Theo Gülén 64

SAMMANFATTNING Med anafylaktiskreaktion avses en snabb, systemisk överkänslighetsreaktion med symtom från flera organsystem -huden, mag-tarmkanalen, luftvägarna, hjärta-kärl eller nervsystemet En fullt utvecklad reaktion med blodtrycks-fall kallas anafylaktiskchock. Förhöjda s-tryptas nivåer bekräftar anafylaxi diagnosen därför bör kontrolleras. Snabb tillförsel av adrenalin förbättrar prognosen Alla patienter med systemiska allergiska reaktioner skall förses med Anapen/Epipen Det finns ett klart utbildningsbehov av både patient och läkare hur man använder Anapen/Epipen 6 februari 2008 Theo Gülén 65

Fact or fiction true or false? 1. Adrenaline should not be given to patients with anaphylaxis who are pregnant, elderly, or taking α- blockers or β-blockers (T/F) 2. Intravenous bolus injection of adrenaline is safe (T/F) 3. Even in an emergency department (where intravenous infusion is an option), intramuscular injection of adrenaline is an appropriate firstline treatment for anaphylaxis (T/ F) 1. False. Although some caution with the dose may be wise, the overriding concern is that hypoxia or poor tissue perfusion will lead to ischaemia of critical organs (or harm the fetus). 2. False. This is how lethal errors are made. Even the correct dose can cause severe side effects. A controlled infusion is much safer, better tolerated and more efficacious, as a sustained therapeutic concentration is obtained. 3. True. Adrenaline given into the lateral thigh can result in useful serum levels of adrenaline within 3 5 minutes the time that may be required to get intravenous access and start an infusion. In many cases, intramuscular adrenaline is effective on its own. Theo Gülén 66