C-D-uppsats, 20 poäng inom Magisterprogrammet i folkhälsovetenskap

C-D-uppsats, 20 poäng inom Magisterprogrammet i folkhälsovetenskap Medikamentell hypertonibehandling i ett folkhälsoperspektiv. Gör blodtryckssänkande medicin mer nytta än skada för personer med mild och med måttlig hypertoni? En granskning av 19 välkända hypertonistudiers slutrapportering. (Antihypertensive Medication in a Public Health Perspective. Do antihypertensive drugs benefit more than harm people with mild and with moderate hypertension? A review of the final reports of 19 well-known studies of hypertension.) av Ingrid E. Lindgren för avläggande av magisterexamen i folkhälsovetenskap vid Institutionen för hälsa och samhälle, avd. Socialmedicin och Folkhälsovetenskap, Hälsouniversitetet, Linköpings universitet, den 11 september 2003. Handledare: Margareta Bachrach-Lindström, M.D., Institutionen för Medicin och Vård, avd Omvårdnad, Hälsouniversitetet, Linköpings universitet

Sammmanfattning i Bakgrund: Personer med hypertoni får ofta blodtryckssänkande medicin. Världshälsoorganisationen och Internationella hypertonisällskapet (WHO/ISH) har gjort en omdefiniering av mild och av måttlig hypertoni mellan år 1989 och år 1999. WHO/ISHs hypertonidefinitioner av år 1999 används alltmer i Sverige. Syfte: Att undersöka om blodtryckssänkande medicin kan sägas göra mera nytta än skada för personer med mild hypertoni och för personer med måttlig hypertoni, när hypertonin definieras enligt WHO/ISHs hypertonimanual år 1999. Metod: Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodik (SBU) har granskat nyttan av att behandla hypertoni upp till ett diastoliskt blodtrycksvärde 105 mmhg. Från deras rapport 121: Måttligt förhöjt blodtryck, som publicerades år 1994 och dess uppföljning år 1998, samt Hansson och Hedner: Hypertonimanual 2000, hämtas 19 kontrollerade hypertonistudier. Undersökta utfallsvariabler är hjärtinfarkt, stroke och total dödlighet. Studierna granskas med avseende på design och analys gjord enligt deras slutrapportering. Resultat: I fyra studier redovisas resultat urskiljbart för mild och måttlig hypertoni. Ingen av dessa har en signifikant skillnad i resultat mellan interventions- och kontrollgrupp vad gäller total hjärtinfarkt eller total dödlighet, men alla fyra har ett signifikant lägre utfall i total stroke för interventionsgruppen räknat på hela grupper. Det finns ingen studie med analys som otvetydigt redovisar resultat urskiljbart för personer med mild hypertoni eller för personer med måttlig hypertoni bland de 19 undersökta studierna. Slutsats: Denna granskning av 19 hypertonistudier ger inte stöd för att blodtryckssänkande medicin skulle göra mer nytta än skada för personer med mild hypertoni eller för personer med måttlig hypertoni. Studierna är inte analyserade så, att resultaten för personer med mild respektive måttlig hypertoni är otvetydigt urskiljbara, när hypertonin definieras enligt WHO/ISHs hypertonimanual år 1999. Nyckelord: mild hypertoni, måttlig hypertoni, blodtryckssänkande medicin, utvärdering, total nytta.

Abstract ii Background: Hypertensive people are often treated with antihypertensive drugs. The WHO/ISH has made a great change in the definition of mild hypertension and of moderate hypertension from year 1989 to 1999. The 1999 WHO/ISH manual of hypertension is more and more used in Sweden. Objective: To find out if you could possibly know whether antihypertensive drugs do more good than harm to people with mild hypertension and to people with moderate hypertension when the hypertension is defined in accordance with 1999 WHO/ISH Hypertension Guidelines. Methods: 19 controlled and well-known studies of hypertension are evaluated. The outcome events studied are myocardial infarction, stroke, and total death. The trials are scrutinized regarding design and analyses made in their final report. Findings: Among the 19 trials studied there is no trial that unambiguously shows a result dicernable for people with mild hypertension nor for people with moderate hypertension. Four trials show results discernible for mild-to-moderate hypertension, but none of them shows a signifikant result for total myocardial infarction nor for total death. But all of the four studies have a statistically significant result of less total stroke counted on whole study groups. Conclusion: This review of 19 trials of hypertension does not support that antihypertensive drugs would benefit more than harm people with mild hypertension nor people with moderate hypertension, when you define hypertension category in accordance with 1999 WHO/ISH Guidelines for the Management of Hypertension. No results are unambiguously discernable for those categories. Key words: mild hypertension, moderate hypertension, antihypertensive drugs, evaluation, total benefit.

Förkortningar och ordförklaringar iii H&H-00 Hansson och Hedner: Hypertonimanual 2000, publicerad år 2000. JNC JNC VI JNC 7 Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Den amerikanska hypertonimanualen utgiven av JNC och publicerad i november 1997. Den senaste amerikanska hypertonimanualen utgiven av JNC och publicerad i maj 2003 (Chobanian et al., 2003). Konsekutiv allokering Av de personer som inlemmas i en studie fördelas varannan person till aktiv grupp och varannan till kontrollgruppen efter den ordning i vilken de kommer in i studien. Korotkoff fas IV Vid mätning av det diastoliska blodtrycket erhålles ett cirka 3-5 mmhg högre tryck i fas IV jämfört med fas V. Pulstryck SBU SBU-94 SBU-98 WHO/ISH Skillnaden mellan det systoliska och det diastoliska blodtrycksvärdet. Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodik. Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodik rapport 121: Måttligt förhöjt blodtryck, publicerad 1994. SBUs mer kortfattade uppföljning av SBU-94 och publicerad 1998. Författare Lars Hjalmar Lindholm och Ola Samuelsson. World Health Organization/International Society of Hypertension (Världshälsoorganisationen och Internationella hypertonisällskapet). WHO/ISH 1999 1999 WHO/ISH Guidelines for the Management of Hypertension. (WHO/ISHs hypertonimanual publicerad år 1999)

Förklaring av använda begrepp i examensarbetet iv Med nytta menas här en signifikant lägre risk att insjukna och/eller dö i hjärtinfarkt och/eller stroke och/eller en signifikant lägre risk för total dödlighet under en bestämd tidsperiod. Med skada menas här en signifikant högre risk att insjukna och/eller dö i hjärtinfarkt och/eller stroke och/eller en signifikant högre risk för total dödlighet under en bestämd tidsperiod. Som skada räknas även biverkningar (både lindriga och svåra, både direkta och indirekta, alltså följden av en biverkan). Med total nytta menas här förhållandet mellan nytta och skada, samt i förekommande fall deras förhållande till de insatta resurserna. Det är här ett översiktligt mått gjort utifrån en ungefärlig bedömning. Med mild hypertoni och med måttlig hypertoni menas här enligt definition från Världshälsoorganisationens och Internationella hypertonisällskapets hypertonimanual år 1999: mild hypertoni: systoliskt blodtryck 140-159 mmhg eller diastoliskt blodtryck 90-99 mmhg; måttlig hypertoni: systoliskt blodtryck 160-179 mmhg eller diastoliskt blodtryck 100-109 mmhg. Om en persons systoliska och diastoliska blodtryck hamnar i olika kategorier (intervall), så är det den högre kategorin som gäller (Guidelines Subcommittee, 1999, sid. 162). Med mild och måttlig hypertoni menas här 140-179/90-109 mmhg (mild-tomoderate hypertension). Med signifikant positivt resultat eller signifikant positiv skillnad i resultat menas här en statistiskt signifikant skillnad i resultat till den medicinbehandlade gruppens fördel.

Sammanfattning Abstract Förkortningar och ordförklaringar Förklaring av begrepp använda i examensarbetet i ii iii iv INNEHÅLLSFÖRTECKNING INLEDNING...1 HYPERTONI...2 Att definiera och att identifiera hypertoni 2 Gränsvärden för hypertoni 3 Gällande riktlinjer för hypertonihanteringen i Sverige 7 RISK ATT INSJUKNA I HJÄRT- OCH KÄRLSJUKDOM...7 Risk i förhållande till blodtrycksnivå 8 Hur risken beror av andra samtidiga riskfaktorer förutom blodtrycket 9 Vad är en betydelsefull riskökning respektive riskminskning? 10 FOLKHÄLSOPERSPEKTIV...11 Kostnader 11 Biverkningar hos personer utan tidigare symptom av sin hypertoni 11 Etik vid hypertonibehandling 13 SYFTE...14 Frågeställningar 14 METOD...15 RESULTAT...19 DISKUSSION...29 REFERENSER...37

Inledning INLEDNING Hjärt- och kärlsjukdom orsakar nästan hälften av alla dödsfall i Sverige och utgör den vanligaste dödsorsaken för både män och kvinnor (Socialstyrelsen, 2001, 2003a+b). Hypertonibehandling med blodtryckssänkande mediciner används som ett medel för att minska insjuknande och död i hjärt- och kärlsjukdom, eftersom högt blodtryck anses vara en av de viktigaste riskfaktorerna för hjärt- och kärlsjukdom (Luepker, 2002; Nationella folkhälsokommittén, 2000; Thulin & Liedholm, 1993; Wall, 1994). Nyttan av en sådan behandling anses av många vara belagd för såväl svår som mild och måttlig hypertoni (Collins et al., 1990; MacMahon et al., 1990; Guidelines Subcommittee, 1999) och för vissa patienter antas reduktion av mild hypertoni göra stor nytta (Chobanian et al., 2003; Guidelines Subcommittee, 1999; Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure [JNC], 1997; Zanchetti et al., 1993). Under senare år har det på många håll skett en glidning i definitionen av mild och av måttlig hypertoni mot andra gränsvärden och även i själva definitionen av hypertoni (Chobanian et al., 2003; Guidelines Subcommitte, 1999; JNC, 1997) jämfört med tidigare (The Guidelines Sub-Committe, 1989; JNC, 1980; JNC, 1984; Zanchetti et al., 1993). Det är numera färre hypertonistudier där en placebogrupp används och istället används väletablerade mediciner i kontrollgruppen. Det anses vara oetiskt att använda placebogrupp, eftersom medikamentell blodtrycksbehandling anses ha en bevisad nytta (Hansson et al., 1999). Huruvida nyttan kvarstår då alla negativa effekter av medikamentell hypertonibehandling räknas in är inte lika genomlyst och särskilt inte för mild och för måttlig hypertoni definierat enligt 1999 WHO/ISH Guidelines for the Management of Hypertension (Guidelines Subcommittee, 1999) och foldern 1999 WHO/ISH Hypertension Guidelines (Chalmers et al., 1999). Ett folkhälsoperspektiv innebär att se till helheten och att sträva efter ett längre liv och en bättre hälsa för alla. Ett folkhälsovetenskapligt perspektiv innebär dessutom att se på de ekonomiska konsekvenserna av olika beslut och att söka den optimala resursfördelningen (Nationella folkhälsokommittén, 2000; Styrgruppen för Östergötlands folkhälsopolitiska program, 2002). 1

Hypertoni HYPERTONI Personer med hypertoni är den största patientgruppen i Sverige med cirka en miljon individer (Nilsson et al, 2003), men förekomsten av hypertoni är ojämt fördelad i befolkningen. Det är ovanligt med hypertoni före 30 års ålder, men sedan blir det allt vanligare och förekommer hos 30-40 procent av personer över 70 års ålder (Thulin & Liedholm, 1993). Blodtrycket stiger i allmänhet i de industrialiserade länderna under levnadsloppet, men för det diastoliska blodtrycket är det vanligt att det stagnerar eller till och med sjunker i åldern 60-70 år, medan det systoliska kan fortsätta att stiga till 75-årsåldern (ibid.). Fördelningen av blodtrycket i befolkningen är ungefärligen normalfördelad men med en skevhet mot höger, alltså mot högre blodtrycksvärden (Hansson & Hedner, 2002; Thulin & Liedholm, 1993). Andelen med svår hypertoni är dock liten. Att definiera och att identifiera hypertoni Hypertoni kan definieras på olika sätt. Thulin (1982, sid. 31) nämner fyra olika definitioner: Statistisk definition, där högt blodtryck anses föreligga när systoliska och/eller diastoliska blodtrycksvärden ligger ovanför gränsen för normal variation och där den gränsen enligt Thulin naturligtvis varierar efter både ålder och kön; Klinisk definition: Högt blodtryck föreligger när individen utvecklar symtom eller komplikationer på grund av det höga blodtrycket. ; WHO-defintion: här är det vissa bestämda blodtrycksvärden som gäller för vad som skall räknas som normalt blodtryck respektive högt blodtryck; Praktisk definition: På förhand bestämda blodtrycksgränser vid vilka läkaren beslutar om utredning och behandling. Nu för tiden brukar hypertoni i allmänhet definieras som ett förhöjt arteriellt blodtryck, som ligger över en viss förutbestämd nivå och som kvarstår under en längre tid (Guidelines Subcommittee, 1999; SBU, 1994). Även ett normalt blodtryck kan plötsligt öka mycket kraftigt och sedan sjunka igen. Detta har konsekvenser för blodtrycksmätningen och det är viktigt att mätningen av blodtrycket sker under standardiserade former (SBU, 1994; Thulin & Liedholm, 1993). Den blodtrycksförhöjning som enbart förekommer vid blodtrycksmätning på en mottagning och som kan vara särskilt hög om det är en läkare som mäter trycket (Breig-Åsberg & Terent, 1993; MRC Working Party, 1992; Thulin & Liedholm, 1993; Tudor Hart Wales, 1985; Zanchetti et al., 1993), kallas white coat hypertension och det är viktigt att upptäcka ett sådant blodtryck och inte förväxla det med ett sant förhöjt blodtryck. Värdet för det systoliska blodtrycket avläses när pulsen börjar höras då trycket minskas i den uppumpade blodtrycksmanchetten. Förr avlästes ibland det diastoliska blodtrycket när ljudet blir dovt (Korotkoff fas IV). Nuförtiden avläses det diastoliska blodtrycket när ljudet har försvunnit, vilket är Korotkoff fas V. En avläsning av det diastoliska trycket vid Korotkoff fas IV ger ett blodtrycksvärde som ligger cirka 3-5 mmhg över det värde som erhålles vid en avläsning vid fas V (Thulin, 1982; Tibblin, 1967). Ett krav är då också att blodtrycksvärdet är korrekt avläst. I äldre studier fanns det inte digital mätutrustning och att manuell avläsning ger upphov till mindre noggranna mätvärden är klart visat (Kjellgren, 1998). Äldre personer kan på grund av förändringar i blodkärlens elasticitet uppvisa höga blodtrycksvärden (SBU, 1994) som är falskt höga (Thulin, 1982). Det är viktigt att komma ihåg, att den blodtrycksmätning 2

Hypertoni som sker med hjälp av en blodtrycksmanchett är inte en direkt utan en indirekt metod att mäta blodtrycket. Den vanligaste formen av hypertoni är arteriell primär hypertoni, som ibland även kallas essentiell hypertoni, och den utgör 95 procent av all hypertoni (Thulin & Liedholm, 1993). Till skillnad från sekundär hypertoni har den primära hypertonin ingen känd orsak (ibid.). Mild och måttlig form av hypertoni är symtomfri (SBU, 1994; Thulin & Liedholm, 1993) och upptäcks vid blodtryckskontroll, men blodtrycksmätningen måste efterföljas av flera kontroller under en viss tid för att diagnosen hypertoni skall kunna sättas (Guidelines Subcommittee, 1999). Pulstrycket, det vill säga skillnaden mellan det systoliska och det diastoliska blodtrycksvärdet, kan variera mycket mellan enskilda individer (Tibblin, 1967). Förhöjt systoliskt blodtryck med diastoliskt blodtryck som är normalt och alltså är lägre än 90 mmhg kallas isolerad systolisk hypertoni och är vanligt, särskilt hos äldre personer (Thulin & Liedholm, 1993). Gränsvärden för hypertoni Vad som skall räknas som ett normalt blodtryck och vad som skall anses vara ett förhöjt blodtryck beror på var gränsen för hypertoni sätts, när definitionen av hypertoni är sådan att den beror av ett visst blodtrycksvärde. Hur högt blodtrycket skall vara för att räknas som hypertoni och hur länge förhöjningen skall vara för handen är dock inte en gång för alla bestämt utan har varierat under blodtrycksmätningens historia. Likaså har definitionen av mild, måttlig och svår hypertoni varierat. I Förenta Staterna har the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC) gett ut sex omarbetningar av sin första hypertonimanual som kom för trettio år sedan och den senaste publicerades i maj 2003 (Chobanian et al., 2003). I den föregående, alltså näst senaste manualen JNC VI, som publicerades i november 1997, ändrades stadieindelningen för svår hypertoni genom att stadium 3 (stage 3) definierades: systoliskt blodtryck högre eller lika med 180 mmhg eller diastoliskt blodtryck högre eller lika med 110 mmhg. Anledningen till att ändra från JNC V där det fanns både stadium 3 och stadium 4 hypertoni till bara stadium 3 hypertoni, sades vara på grund av att stadium 4 hypertoni förekommer relativt sällan (JNC VI, 1997, p. 2417). Att inbegripa mycket svår hypertoni i kategorin svår hypertoni, banar dock vägen för en minskad tydlighet om var de största riskerna egentligen finns. Detta gäller i ännu högre grad för JNC 7, där stadium 3 och stadium 2 slås ihop till stage 2 hypertension med definitionen: systoliskt blodtryck högre eller lika med 160 mmhg eller diastoliskt blodtryck högre eller lika med 100 mmhg (Chobanian et al., 2003, p. 2561). I hypertonimanualen JNC 7 har också införts en ny definition: prehypertension : systoliskt blodtryck 120-139 mmhg eller diastoliskt blodtryck 80-89 mmhg (ibid.). I den tidigare hypertonimanualen JNC VI, definierade dessa hypertoniintervall istället gränserna för normalt och högt-normalt blodtryck. I manualen JNC 7 nämns inte beteckningarna mild hypertoni eller måttlig hypertoni utan bara de motsvarande beteckningarna stage 1 hypertension och stage 2 hypertension. Världshälsoorganisationen och Internationella hypertonisällskapet (World Health Organization-International Society of Hypertension [WHO/ISH]) har hittills 3

Hypertoni gemensamt publicerat fyra omarbetningar av deras ursprungliga hypertonimanual och den senaste publicerades år 1999 (Guidelines Subcommittee, 1999). WHO/ISH 1999 har anpassats till JNC VI (Guidelines Subcommittee, 1999, p. 162) och skiljer sig från WHO/ISH 1993 genom att varken blodtryck för äldre personer eller isolerad systolisk hypertoni behandlas separat utan har sammanförts till huvudtexten (Guidelines Subcommittee, 1999, p. 162). Systoliskt blodtryck 140-159 mmhg eller diastoliskt blodtryck 90-99 mmhg definieras som mild hypertoni och systoliskt blodtryck 160-179 mmhg eller diastoliskt blodtryck 100-109 mmhg definieras som måttlig hypertoni och om systoliskt och diastoliskt tryck hamnar i olika intervall så räknas hypertonin höra till det högre intervallet (ibid.). Om samstämmigheten inom kommitten varit total kan diskuteras eftersom definitionerna skiljer sig på flera ställen i manualen (Guidelines Subcommittee, 1999, pp.162-163). I den föregående versionen, WHO/ISH 1993, räknades systoliskt blodtryck 140-180 mmhg och/eller ett diastoliskt blodtryck 90-105 mmhg till mild hypertoni (Zanchetti et al., 1993) och år 1993 räknades ett systoliskt blodtryck 160 mmhg eller högre samtidigt med ett diastoliskt tryck lägre än 90 mmhg till isolerad systolisk hypertoni (ibid.). I äldre hypertonimanualer (JNC, 1980; Guidelines Sub-Committee, 1989) räknades endast det diastoliska blodtrycket, varvid mild hypertoni definierades som diastoliskt blodtryck 90-104 mmhg, Korotkoff fas V. Måttlig hypertoni definierades då: diastoliskt blodtryck 105-114 mmhg (JNC, 1980; JNC, 1984), men i den manual som utgavs av WHO/ISH år 1989 behandlas inte måttlig hypertoni. Senare tillkom beteckningen isolerad systolisk hypertoni (JNC, 1984; Zanchetti et al., 1993). Nuförtiden klassificeras högt blodtryck utifrån värden för systoliskt och diastoliskt blodtryck oberoende av varandra (JNC, 1997; Chobanian et al., 2003; Guidelines Subcommittee, 1999). WHO/ISHs definition av mild hypertoni har förändrats radikalt mellan åren 1989 och 1999 (Figur 1). En genomgripande förändring har även skett med WHO/ISHs definition av måttlig hypertoni mellan åren 1989 och 1999 (Figur 2). Blodtryckets gränsvärden för måttlig hypertoni år 1989 är i figur 2 uppskattade efter vad som redovisas i WHO/ISHs manual från år 1989 angående mild hypertoni och för blodtrycksgränsvärden redovisade år 1993 och jämförda med JNCs hypertonimanualer från år 1980 och 1984. 4

Hypertoni SBP 240 MILD HYPERTONI 230 (1989) 220 210 200 180-170 160 150 mild hypertoni (1999) DBP 140 DBP 75 80 85 90 95 100 105 110 130 120 110 SBP Figur 1. Diagram över förändringen av definitionen av mild hypertoni hos WHO/ISH mellan år 1989 och år 1999. (SBP=systoliskt blodtryck, DBP=diastoliskt blodtryck). 5

Hypertoni SBP 240 230 220 210 MÅTTLIG HYPERTONI (1989) 200 180-170 måttlig hypertoni (1999) 160 150 DBP 140 DBP 75 80 85 90 95 100 105 110 115 130 120 110 SBP Figur 2. Diagram över förändringen av definitionen av måttlig hypertoni hos WHO/ISH mellan år 1989 (uppskattad definition) och år 1999. (SBP=systoliskt blodtryck, DBP=diastoliskt blodtryck). 6

Risk Gällande riktlinjer för hypertonihanteringen i Sverige. Det finns inga nationella riktlinjer för hypertoni. Officiellt gäller i Sverige fortfarande Läkemedelsverkets hypertonirekommendationer från år 1990 och som finns i SBU-rapporten från 1994 (P-O Wester, personlig kommunikation, 11 september 2001). Där är definitionen för hypertoni diastoliskt blodtryck högre eller lika med 90 mmhg och där är definitionen för mild hypertoni diastoliskt blodtryck 90-104 mmhg (Socialstyrelsens kommitté för läkemedelsinformation, 1990). Eftersom dokumentationen av behandlingseffekter ansågs vara bristfällig för personer 75 år eller äldre, så gällde rekommendationerna bara vuxna upp till 75 års ålder (ibid.). För patienter över 75 år bör endast symtomgivande hypertoni behandlas (Socialstyrelsens kommitté för läkemedelsinformation, 1990, sid.110). År 1993 publicerades ett tillägg gällande personer 70 år och äldre, men underlaget för behandling av personer >80 år är mindre väl dokumenterat (Läkemedelsverket, 1993:1, sid. 5). Läkemedelsverket definierar år 1993 hypertoni hos personer 70 år eller äldre som diastoliskt blodtryck 90 mmhg eller högre och/eller systoliskt blodtryck 160 mmhg eller högre i liggande eller sittande ställning. För dessa äldre personer rekommenderas farmakologisk behandling vid upprepat diastoliskt blodtryck högre eller lika med 100 mmhg eller systoliskt blodtryck högre eller lika med 180 mmhg (Läkemedelsverket, 1993). För de äldre personerna som har vissa försvårande tillstånd kan eventuellt medicin ges vid systoliskt blodtryck 170-180 mmhg och/eller diastoliskt blodtryck 90-100 mmhg (ibid.). I praktiken torde det dock vara WHO/ISH 1999 som allt mera gäller för hypertonihanteringen i Sverige (Dahlöf, 2000; Hansson & Hedner, 2002), där blodtrycksvärdena för systoliskt och diastoliskt blodtryck räknas oberoende av varandra och där hög ålder, 55 år för män och 65 år för kvinnor, ses som en riskfaktor i sig som gör det mer angeläget att gå in med blodtryckssänkande medicin (Guidelines Subcommittee, 1999, p. 163). Protester har dock framkommit angående sänkt målblodtryck, alltså den systoliska och diastoliska blodtrycksnivå som den blodtryckssänkande behandlingen skall syfta till (Karlsson, 1999). RISK ATT INSJUKNA I HJÄRT- OCH KÄRLSJUKDOM Risken för befolkningen i Sverige att insjukna i hjärt- och kärlsjukdom och risken att dö i dessa sjukdomar är starkt köns- och åldersbunden (Socialstyrelsen, 2003a). Risken att insjukna i akut hjärtinfarkt ökar med sex gånger för män och för kvinnor med nio gånger från 50 års ålder till 70 års ålder (Socialstyrelsen, 1998) av de drygt 4000 män (4069 st.) som under år 2001 dog av sjukdomar i hjärnans kärl, var det fyra och en halv procent som dog före 60 års ålder och cirka 60 procent (58,8%) som dog i en ålder av 80 år eller mer (Socialstyrelsen, 2003a). Av de nästan 6000 kvinnorna (5917 st.) var motsvarande siffror två och en halv procent respektive 77 procent (76,8%) (ibid.). Av de sammanlagt nästan 43 tusen personer (42695 st.) som under år 2001 dog i hjärt- och kärlsjukdom var det drygt sex tusen män (6284 st.) och nästan fem tusen kvinnor (4874 st.) som dog i ospecificerad akut hjärtinfarkt (Socialstyrelsen, 2003a). Av männen som dog i ospecificerad akut hjärtinfarkt dog då cirka nio procent före 60 års ålder och 46 procent 80 år eller äldre och motsvarande för kvinnorna: tre procent dog före 60 års ålder och 68 procent 80 år eller äldre (ibid.). 7

Risk En person som äter blodtryckssänkande medicin är inte därigenom garanterad att slippa insjukna i hjärt- och kärlsjukdom, men risken för detta kan eventuellt minskas eller skjutas längre fram i tiden. Sannolikheten för en person med hypertoni att insjukna och att dö i hjärt- och kärlsjukdom har en stor spridning inom ett mycket brett riskintervall. Den absoluta risken att insjukna i hjärt- och kärlsjukdom bestäms mer av andra riskfaktorer än blodtrycket i sig (Guidelines Subcommittee, 1999). Det är viktigt att göra åtskillnad mellan den risk för att insjukna och att dö i hjärtoch kärlssjukdom som är förknippad med olika blodtrycksnivåer och den effekt som blodtryckssänkande medicin kan ha på denna risk. Risk i förhållande till blodtrycksnivå Det finns ingen klar gräns för blodtrycket efter vilken sjukdomsincidensen tar sin början, utan det anses vara en kontinuerlig ökning av risken att insjukna med ökande blodtrycksnivå (MacMahon et al., 1990; Stamler, Stamler & Neaton, 1993), åtminstone från systoliskt blodtryck 115 mmhg och från diastoliskt blodtryck blodtryck 75 mmhg (Kottke, Stroebel & Hoffman, 2003). Det finns observationsstudier där både systoliskt och diastoliskt blodtryck undersöks samtidigt (Stamler, Neaton, & Wentworth, 1989; Svärdsudd & Tibblin, 1979) och observationsstudier som redovisar en sorts tryck i taget (Selmer, 1992) som visar att det inte är en kontinuerlig och ökande risk utan att det finns både hack och platåer i riskutvecklingen, förutom att det kan finnas en J- eller U-kurva vid låga blodtryck (Farnett et al., 1991; Hansson et al., 1999; Kaplan, 1998; Selmer, 1992; SBU, 1994). Eftersom blodtryckets fördelning i populationen är i stort sett normalfördelad, så betyder det att det största antalet insjuknanden sker vid normalt blodtryck och många sker vid bara en mindre förhöjning av blodtrycket, medan antalet insjuknanden är relativt få vid riktigt högt blodtryck, trots att risken för individen hos de senare är mycket högre. Detta är förklaringen till den så kallade preventionsparadoxen, där tanken är att om prevention bara ägnas åt dem med den högsta risken, så räddas inte så många som om prevention ges till dem med lägre risk, eftersom de är så många fler till antalet (Carlsson & Arvidsson, 1994). Observationsstudier, där man följer en grupp människor under en längre tid utan att intervenera, visar att risken för att insjukna i hjärt-kärlsjukdom ökar med ökande blodtryck, ett samband som verkar vara särskilt starkt för yngre personer (Fry, 1974), men incidensen ökar mest med hög ålder (Semler, 1992). Vid en så hög ålder som 80 år eller mera, syns dock inte längre något samband mellan högt blodtryck vid en studies början och dödlighet (Semler, 1992). Frågan har uppkommit om blodtryckssänkande medicin till och med skulle orsaka skada för personer 80 år eller äldre (Gueyffier et al., 1999). Rent allmänt kan sägas att styrkan i sambandet mellan blodtrycksnivå och insjuknande i hjärt- och kärlsjukdom ökar med stigande blodtryck och detta gäller i särskilt hög grad för stroke (SBU, 1994) och i mindre omfattning för ischemisk hjärtsjukdom (ibid.). Sänkt blodtryck med mediciner ger inte samma låga risknivå som de personer har som ursprungligen ligger på den blodtrycksnivån (Grobbee & Hoes, 1997; Lund Håheim, Holme, Hjermann & Leren, 1995). Tvärtom verkar det som om en alltför stor sänkning av 8

Risk det diastoliska blodtrycket kan sammanhänga med en signifikant ökad incidens av hjärtinfarkt (Alderman et al, 1989). Även en mindre än normal sänkning av blodtrycket som effekt av behandling med blodtryckssänkande medicin synes sammanhänga med en signifikant högre incidens av hjärtinfarkt (ibid.). För patienter med hjärtsvikt är både för högt och för lågt blodtryck ogynnsamt för hjärtarbetet (Erhardt et al., 1995). I en undersökning av 50-åriga män bosatta i Göteborg och födda år 1913, visade det sig att risken för de undersökta männen att insjukna i hjärt- och kärlsjukdom under en uppföljningstid på 13,5 år framför allt var förknippad med ett samtidigt både högt systoliskt och högt diastoliskt blodtryck (Svärdsudd & Tibblin, 1979). Att ett samtidigt högt systoliskt och diastoliskt blodtryck kan innebära en högre risk än antingen ett högt systoliskt eller ett högt diastoliskt blodtryck styrks av en annan studie med 18 års uppföljningstid (Lund Håheim, Holme, Hjermann & Leren, 1995). Mild och måttlig hypertoni behöver inte behandlas för att på det sättet försöka undvika njurskador (SBU, 1994). Några har en annan åsikt lowering blood pressure toward the new goal level of 120/80 mm Hg will decrease heart attacs, heart failure, stroke, kidney disease, and will save lives. (Kottke, Stroebel & Hoffman, 2003, p. 2573). Hur risken beror av andra samtidiga riskfaktorer förutom blodtrycket Det finns en stor mängd riskfaktorer eller faktorer som associeras till hjärt- och kärlsjukdom (Guidelines Subcommittee, 1999; Hedner & Falk, 1997; SBU, 1994), av vilka en del är påverkbara medan andra inte är det, till exempel ålder, kön, etnisk tillhörighet och tidigare eller nuvarande sjukdom. Totalt sett sammanfaller hög ålder med den största risken att insjukna och dö i hjärt-kärlsjukdom (Guidelines Subcommittee, 1999; Socialstyrelsen, 2001). När det gäller hög ålder är det dock viktigt att hålla kontroll på andra riskfaktorer, eftersom hög ålder i större utsträckning är förknippad med sjukdomstillstånd som är av betydelse för insjuknande i hjärt- och kärlsjukdom. Det är också viktigt att kunna se om resultatet av medicineringen är lika inom mindre delar av inklusionsintervallet för ålder. Det finns studier som tyder på att hypertonins betydelse för insjuknande i hjärt- och kärlsjukdom minskar med åldern (Fry, 1974; Perry et al., 2000; Selmer, 1992; Staaf, 2001) eller att förhöjt systoliskt respektive diastoliskt blodtryck har olika betydelse i olika åldrar (Amery et al., 1986).Vissa riskfaktorer kan vara mer betydelsefulla i en viss ålder (Lundstam, 2002). Kvinnor har en annan utveckling av sin riskprofil än män (Lundstam, 2002; Nyström, 1997; Wamala, 1999; Guidelines Subcommittee, 1999) och deras svar på intervention bör därför undersökas separat. Några andra viktiga riskfaktorer som kan innebära skilda riskprofiler är rökning (Alderman et al., 1989; Guidelines Subcommittee, 1999), etnisk tillhörighet (Guidelines Subcommittee, 1999) och socio-ekonomisk status (Anand et al., 2001), tidigare sjukdom (Guidelines Subcommittee, 1999), vänsterkammarhypertrofi (ibid., 1999), hjärtflimmer (ibid., 1999), diabetes (ibid., 1999) och geografisk region (ibid., 1999). Hypertoni är varken en nödvändig eller en tillräcklig orsak till hjärt- och kärlsjukdom (Nationella Folkhälsokommitten, 2000). 9

Risk Vad är en betydelsefull riskökning respektive riskminskning? Om blodtryckssänkande medicin sägs minska risken att insjukna i stroke med 35-40 procent (SBU, 1994; Chobanian et al., 2003) och risken att insjukna i hjärtinfarkt med 8-16 procent (SBU, 1994) eller 20-25 procent (Chobanian et al, 2003), så betyder det dock inte att den absoluta risken att insjukna minskar så mycket. Den absoluta riskminskningen är helt beroende av den ursprungliga risken att insjukna, vilken kan variera mycket mellan olika grupper av människor beroende på andra riskfaktorer. Personer med dessa olika riskfaktorer behöver inte påverkas på ett likartat sätt av blodtryckssänkande medicin, varför det är viktigt att ha olika riskfaktorer under kontroll. För att kunna upptäcka eventuella motstridiga tendenser i riskutveckling är det också viktigt att så många enskilda grupper som möjligt studeras separat eller åtminstone analyseras separat, dock med fortsatt statistisk kvalitet. Den statistiska styrkan är viktig vid analys av resultat (Assmann, Pocock, Enos & Kasten, 2000). När det gäller hur stor risken att insjukna skall vara för att det skall vara idé att gå in med blodtryckssänkande medicin, så talar man idag hellre om risknivå än om enbart en viss blodtrycksnivå. Detta har dock snarast fått till följd att ett lägre blodtryck behandlas, om personen ifråga har andra riskfaktorer, i synnerhet om personen har någon annan associerad sjukdom (Guidelines Subcommittee, 1999; JNC, 1997; Chobanian et al., 2003). Det finns forskare som anger antalet personer som behöver behandlas, Number Needed to Treat (NNT) för att ett sjukdomsfall skall förhindras, som ett resultatmått (SBU, 2003) att använda för att bestämma när det kan vara lämpligt att gå in med medicin. Även då NNT används som mått är det mycket viktigt att ett konfidensintervall används (ibid.) vilket mycket sällan är fallet. Att risken att insjukna kan öka genom medikamentell hypertonibehandling finns belägg för i SBU-94 (sid. 174) där det med ett exempel visas att en 55-årig man kan få en ökning av risken att insjukna i koronarsjukdom från 7,6 till 8,8 procent om han behandlas med tiaziddiuretika. Det är en absolut riskökning med lite drygt en procentenhet, men utryckt i relativa tal, då hänsyn bara tas till den procentuella skillnaden mellan två tal, är det en riskökning med 16 procent. Det är viktigt att undvika confounding, alltså att dra felaktiga slutsatser på grund av att andra viktiga riskfaktorer inte hålls under kontroll. Gress och medarbetare (2000) fann i sin studie av olika blodtryckssänkande mediciner att thiaziddiuretika inte ökade risken för utvecklande av diabetes mellitus typ två hos hypertoniker, om andra viktiga faktorer hölls under samtidig kontroll och inte heller hos dem som fick ACE-hämmare eller kalciumantagonister. Däremot blev det en signifikant högre risk att utveckla diabetes mellitus typ två hos dem som fick beta-blockerare, jämfört med de hypertoniker som inte fick någon blodtryckssänkande medicin (ibid.). Riskminskningar som uppnås med blodtryckssänkande medicin överstiger sällan 40 procent. En riskminskning med 40 procent kan vara mycket olika stor i absoluta mått, beroende på den ursprungliga risknivån.. Det har därför stor betydelse på vilket sätt som resultatet av en intervention presenteras. SBU-94 (sid.79) tar som ett exempel att en 50 procentig riskminskning låter mycket mer uppmuntande än det sätt som man också kan uttrycka samma sak på, nämligen att sannolikheten att förbli frisk ökar från 99,8 procent till 99,9 procent, vilket är fallet om incidensen är 2 per tusen patientår. Ytterligare ett annat sätt att uttrycka den saken är genom att säga: 1000 personer får behandlas med medicin i ett år, varav 999 i onödan, för att rädda en person från att insjukna i den aktuella sjukdomen (ibid.). 10

Folkhälsoperspektiv FOLKHÄLSOPERSPEKTIV I ett folkhälsoperspektiv är det omöjligt att inte ta med biverkningar och andra olägenheter vid en bedömning av hypertonimediciners nytta (Nordenfelt, 1991), eftersom det kännetecknande för det folkhälsovetenskapliga perspektivet är att göra en helhetsbedömning (Carlsson & Arvidsson, 1994) och det utmärkande för hypertonimediciner är deras frekventa biverkningar och andra olägenheter. Detta tillsammans med att hypertonin i sin milda och måttliga form i allmänhet är utan symptom för patienten, gör att insättande av blodtryckssänkande medicin, vilket i många fall blir en åtgärd införd för resten av livet (SBU, 1994), är en mycket ansvarspåliggande åtgärd där läkaren måste ha helhetsbedömningen helt klar för sig. Livskvaliteten påverkas av biverkningar, både på grund av deras verkningar och deras antal. Dessutom påverkas livskvaliteten av att leva med livslång sjukdom, både vetskapen om detta, så kallad labelling, och de faktiska olägenheter som det medför. Om läkaren talar om för patienten att han eller hon har hypertoni, så kan det följas av ängslan och påverkan på humöret (Zanchetti et al., 1993). Att vara med i en blodtrycksstudie kan dock hos personer som från början har neurotiska symptom, innebära en förbättring av dessa (Mann, 1977). Kostnader Läkemedelskostnaden är bara en del av den totala behandlingskostnaden för hypertoni (Johannesson, Borgquist, Jönsson & Råstam, 1990; SBU, 1998) och kostnaden för hypertonibehandling utgör en stor del av sjukvårdsbudgeten. Det viktigaste ur kostnadssynpunkt är var interventionsgränsen för hypertonibehandling förläggs (Johannesson, Borgquist, Jönsson & Råstam, 1990, sid. 22). Dessutom, om livskvalitet inkluderas i den hälsoekonomiska analysen så ökar det skillnaden i kostnadseffektivitet mellan mild, moderat och svår hypertoni, eftersom: Den negativa livskvalitetseffekten kan antas vara oberoende av det initiala blodtrycket medan den positiva effekten ökar med stigande initialt blodtryck (Johannesson, Jönsson & Gerdtham, 1990, sid. 45). Biverkningar hos personer utan tidigare symptom av sin hypertoni En hypertonipatient känner i allmänhet inte några besvär av sin hypertoni (Thulin & Liedholm, 1993). Blodtryckssänkande mediciner ger däremot en hög grad av biverkningar. Hur stor biverkningsfrekvensen är, får man olika uppfattning om beroende på hur den saken undersöks (SBU, 1994), men kan uppgå till att 80 procent av patienterna rapporterar biverkningar (Kjellgren, 1998). För att få en korrekt uppfattning om biverkningarnas antal och dignitet, behöver dock biverkningarna i en aktivt behandlad grupp jämföras med biverkningarna som rapporteras i en placebogrupp. Biverkningarnas verkningar kan också vara att ändra risken för att insjukna i hjärtoch kärlsjukdom genom att ändra andra riskfaktorers storlek. Diuretika kan ge minskad glukostolerans hos 30 procent av patienterna, men förändringen av glukostoleransen är reversibel då preparatet sätts ut (Persson, 1998). Lipidprofilen kan ändras (SBU, 1994). 11

Folkhälsoperspektiv Olika biverkningar kan ha olika svårighetsgrad alltifrån obehag och till dödlig utgång, som exempelvis sudden death hos dem med hjärtrytmrubbning. Vissa biverkningar, som exempelvis yrsel, kan resultera i fallolyckor, vilket hos äldre personer, om de bryter lårbenshalsen, kan få mycket allvarliga konsekvenser och bli början till slutet för dem. Problemet med ökande andel ortostatism hos äldre, alltså ett stort blodtrycksfall när man reser sig, kan ge anledning till försiktighet med att skriva ut blodtryckssänkande medicin till personer i högre åldrar (Becket et al., 1999). Cirka tio till tjugo procent av alla sjukhusinläggningar av äldre personer orsakas av läkemedelsbiverkningar (Fastbom, 2001). Hjärt-kärlmedlen hör till de läkemedel som oftast orsakar biverkningar hos äldre (ibid.). Total dödlighet, som innefattar inte bara död i de diagnoser som man är särskilt intresserad av i en studie utan verkligen all dödlighet, är viktig för att se eventuell utveckling av möjliga allvarliga biverkningar. Huruvida kalciumantagonister förorsakar en större frekvens av cancer är diskuterat. Somliga säger att så är fallet (Pahor et al, 1996) åtminstone viss sorts cancer (Hardell, Axelson, & Fredrikson, 1996) medan andra inte anser att så är fallet (Lindholm et al., 2001) och andra är tveksamma till att så skulle vara fallet (Kaplan, 1996). Det finns funderingar om att ACE-hämmare rent av skulle skydda mot cancer (Lever et al., 1998). Kalciumantagonister har misstänkts orsaka en högre risk för självmord (SBU, 1998). Vissa biverkningar är av sådan karaktär att problemet kan förbli dolt under många år för forskarna. Så var fallet med bristande erektionsförmåga, en biverkan av framför allt diuretika (men även av propranolol), något som inte framkom förrän efter många års användning, trots att denna biverkan sätter in snabbt vid diuretikabruk hos en ganska stor andel män (Medical Research Council Working Party on Mild to Moderate Hypertension, 1981). Uppföljningstidens längd är av betydelse för bedömningen om det i ett längre tidsperspektiv innebär ett längre liv med hjälp av medicineringen. Hypertonimedicinering är när den väl har inletts oftast livslång, men uppföljningstiden i hypertonistudier är i allmänhet relativt kort (SBU, 1994). En svensk studie visade i sin mer än 20 år långa uppföljning av behandlade hypertensiva män att det var efter tio år som dödligheten ökade markant för de hypertonibehandlade, trots god blodtryckskontroll, jämfört med icke hypertensiva män, särskilt vad gäller hjärt- och kärldödlighet (Andersson et al., 1998). När det gäller stroke, den vanliga sort som heter lacunar stroke, har Staaf (2001) med sin för stroke ovanligt långa uppföljningstid på i medeltal 77,9 månader fått ett resultat som tyder på att dessa patienter med början efter fem år får en överdödlighet jämfört med den vanliga populationen. För denna överdödlighet hade hjärtinfarkt och hjärtsvikt 60 procent av skulden och återfall i stroke bara elva procent (ibid.). I den svenska studien 1913 års män syns en ökning av antalet insjuknanden i stroke efter nio och ett halvt års uppföljning (Svärdsudd & Tibblin, 1979). Eftersom det är möjligt att resultatet av interventionen kan bli olika för olika utfallsvariabler - öka inom en och minska inom en annan, så är det mycket viktigt att den totala dödligheten redovisas och att det går att se huruvida det är en signifikant skillnad i resultat mellan grupperna. 12

Folkhälsoperspektiv Etik vid hypertonibehandling Patienter vill i allmänhet inte uthärda biverkningar i gengäld för framtida riskminskningar för hjärt- och kärlsjukdom (Kjellgren, 1998) och äldre patienter frågar ofta om de inte kan få slippa medicin (Ekbom, 1992). Forskare har framfört vikten av att inte behandla personer medikamentellt om de har låg risk att insjukna i hjärt- och kärlsjukdom (Egger & Smith, 1995; Hoes, Grobbee & Lubsen, 1995). Bäst vore naturligtvis att kunna öka prediktionsförmågan, så att medicin inte behöver ges till dem som ändå inte kommer att insjukna i hjärt- och kärlsjukdom utan bara till dem som har en hög risk att insjukna och framför allt till dem som man säkert vet får en lägre risk att insjukna genom medicineringen. Det bästa sättet att värdera en riskminsknings betydelse är att göra det i samråd med patienten i fråga (Shakespeare, Gebski, Veness & Simes, 2001). När en patient behandlas med medicin skall patienten vara informerad om både fördelar och nackdelar med medicineringen. Om patienten får bestämma hur stor riskminskningen minst måste vara för att medicinbehandling skall påbörjas, så uppfylls även lagen om patienters medbestämmande. En förutsättning för detta är naturligtvis att man så noga som möjligt vet vad risken för den enskilde (-a) patienten är. Att patienter och läkare kan ha olika uppfattning om nyttan av blodtryckssänkande medicin framgår av en studie (McAlister et al., 2000). Det är väsentligt att patienten är informerad om vilken absolut riskminskning det är fråga om för hans eller hennes del, för att själv kunna göra en bedömning av om medicineringen är värd att genomföras. När det gäller information om den möjliga riskminskningen, så skall den utgå från en grupp patienter som i så hög utsträckning som möjligt överensstämmer med den tilltänkta patienten, eftersom den sannolika nyttan av att få blodtryckssänkande medicin beror på hur hög den individuella risken att insjukna är för en person (Johannesson, Jönsson & Gerdtham, 1990). I den reviderade Helsingforsdeklarationen (World Medical Association, 2000) om etiska principer inom sjukvårdsforskning har man ansett att det är oetiskt att undanhålla aktiv blodtryckssänkande medicin från en placebogrupp (Dalén, 2001). Därmed kan forskare hänvisa till etiska skäl varför de inte har med en placebogrupp som kontrollgrupp (Hansson et al., 1999). Detta förutsätter emellertid att kunskapen om nyttan av medicineringen är tillräckligt välgrundad. Vad som i abstract eller i någon annan form av sammanfattning redovisas som resultat ifrån en studie, är en bedömning som görs. Om den totala nyttan skall bedömas fordras dock att biverkningar och helst också andra negativa konsekvenser tas med i den totala bedömningen. Väsentligt är också att det i den redovisningen klart framgår om resultatet är signifikant eller ej. Att se på resultatet i förhållande till de investerade resurserna, är också ett sätt att göra en bedömning av den totala nyttan och på det sättet tas då även indirekt hänsyn till möjlig alternativ nytta. 13

Syfte SYFTE Att undersöka om välkända hypertonistudier har en sådan design och en sådan redovisning av sina resultat i slutrapporten att det är möjligt att uttala sig om huruvida blodtryckssänkande medicin gör mer nytta än skada för personer med mild hypertoni och för personer med måttlig hypertoni, när hypertonin definieras enligt WHO/ISHs hypertonimanual år 1999. Frågeställningar Vilket inklusionsblodtryck har studien och gäller inklusionstrycket behandlat eller obehandlat blodtryck? Är analys gjord efter blodtrycksintervall som motsvarar mild och måttlig hypertoni eller mindre del av ett sådant blodtrycksintervall? Redovisas resultatet urskiljbart för mild hypertoni och/eller för måttlig hypertoni? Är analys gjord efter ålder, kön och andra viktiga riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom? Redovisas både fatala och icke-fatala händelser av hjärtinfarkt och stroke? Vad är signifikant? Redovisas total dödlighet? Är det någon signifikant skillnad mellan aktiv grupp och kontrollgrupp? Hur lång är uppföljningstiden? Redovisas några biverkningar i slutrapporten? Hur har uppgifter om biverkningar samlats in? Är totala nyttan bedömd? Vad är författarnas bedömning av nyttan med studien? 14

Metod METOD För att hitta relevanta studier, alltså hypertonistudier som i Sverige är välkända och anses vara av betydelse och av tillräcklig kvalitet, används Statens beredning för utvärdering av medicinsk metodik (SBU) rapport nummer 121 Måttligt förhöjt blodtryck, som publicerades år 1994 (SBU-94) och dess kortare uppföljning från år 1998 (SBU-98). För komplettering av urvalet och för att få med senare publicerade studier, används de studier som finns upptagna i den översikt över välkända hypertonistudier som finns som en del i Hansson & Hedners Hypertonimanual 2000 (H&H-00). De studier som väljs ut från dessa sammanlagt tre källor är de hypertonistudier som har intervention med blodtryckssänkande medicin och vars kontrollgrupp enligt designen inte får blodtryckssänkande medicin. Studiernas resultat undersöks med avseende på hjärtinfarkt, stroke och total dödlighet. Endast vad som redovisas i studiernas slutrapportering beaktas i denna översikt. SBU-94 Den genomgång av litteraturen och de kvalitetskriterier som användes i SBU-94 finns beskrivet i deras kapitel 4, sidorna 55 till och med 62. När det gäller studier rörande effekter av blodtryckssänkande behandling kan kortfattat nämnas att SBU- 94 gjorde en sökning i MEDLINE för hypertonistudier publicerade år 1967 till och med september 1993 och där graden av hypertoni skulle vara initialt diastoliskt blodtryck 90-115 mmhg och även studier med isolerad systolisk hypertoni (>160/<90 mmhg) skulle inkluderas. SBU hade fått i uppdrag att utvärdera nyttan av att behandla primär hypertoni i intervallet diastoliskt blodtryck 90-104 mmhg. Uppslag till användbara hypertonistudier fick SBU-94 även genom sökning i MEDLINE på översikter och då hittades 36 översikter och på det sättet kontrollerades att viktiga studier inte blivit förbisedda i deras undersökning. Eftersom intresset i den här undersökningen är koncentrerad till verkan av blodtryckssänkande mediciner, så begränsas därför denna undersökning till de av SBU-94:s studier som rör medikamentell behandling och där kontrollgruppen enligt design inte är hänvisad till blodtryckssänkande medicin. Därvid erhålles 14 studier (se Tabell 1). SBU-98 I SBU-98, som är en uppföljningsrapport till SBU-94, användes litteratursökning i MEDLINE och andra databaser för att hitta nya prospektiva, randomiserade studier avseende blodtryckssänkande läkemedels inverkan på dödlighet och/eller hjärtkärlsjuklighet och sökningen, som genomfördes under augusti 1997, sträcker sig från 1993 och framåt. I SBU-98 omnämns även studier som då ännu inte var publicerade men som var på gång. Alla omnämnda hypertonistudier, som har en kontrollgrupp som enligt designen inte får blodtryckssänkande medicin, får vara med i min undersökning utom Cheng-Du studien (1994) som inte finns tillgänglig i Norden och som dessutom enligt SBU-98 är av dålig metodologisk kvalitet. Från SBU-98 kommer fem studier, varav tre studier är nytillkomna till denna undersökning (se Tabell 1). 15

Metod H&H-00 Hansson och Hedner har under flera år gett ut en hypertonimanual och som en del i den boken ingår en översikt över stora, viktiga, prospektiva interventionsstudier vid hypertoni. I H&H-00 redovisas inte sökvägarna eller vilka kriterierna är för att en studie skall få vara med i deras genomgång av välkända hypertonistudier. Bland de 37 välkända hypertonistudierna väljs för denna undersökning ut de studier som har aktiv blodtryckssänkande medicinering och en kontrollgrupp som enligt designen inte får blodtryckssänkande medicin och som är slutrapporterade före den 1 november 2002. Förutom flera studier som redan tidigare tagits med i denna undersökning på grund av att de omnämns av SBU, tas även HOPE- (ramipril) och PROGRESS- studien med i denna undersökning trots att inte alla patienterna hade hypertoni, men analys genomförs i dessa två studier för både dem med och utan hypertoni. Från Hansson och Hedners Hypertonimanual år 2000 tas 14 studier, varav två studier är nytillkomna till denna undersökning (se Tabell 1). Det är sammanlagt 19 studier som ingår i denna undersökning och vilka det är framgår av Tabell 1. Studierna analyseras utifrån frågeställningarna och svaren på frågeställningarna erhålles genom en noggrann genomläsning av studiernas slutrapportering. Hypertonin definieras enligt Världshälsoorganisationens och Internationella hypertonisällskapets riktlinjer år 1999 (mild hypertoni: systoliskt blodtryck 140-159 mmhg eller diastoliskt blodtryck 90-99 mmhg; måttlig hypertoni: systoliskt blodtryck 160-179 mmhg eller diastoliskt blodtryck 100-109 mmhg), där blodtrycket räknas till den högre kategorin om systoliskt och diastoliskt blodtryck inte ligger inom samma kategori (Guidelines Subcommittee, 1999, pp.162-163). 16