KARLSTADS UNIVERSITET Fakulteten för hälsa, natur- och teknikvetenskap Institutionen för hälsovetenskaper Avdelningen för biomedicin TENTAMEN I FARMAKOKINETIK (FAGBM0) 2016-03-15 Kl. 8.15-13.15 Tillåtna hjälpmedel: miniräknare, formelsamling (bilaga) Godkänt (60%) Väl godkänt (80%) Kom ihåg att skriva anonymitetskod på alla svarsblad! Lycka till! Administratör: Claes-Göran Almehag 054-700 2071
1. Ett läkemedel mot allergi uppvisar följande PK-parametrar: F = 0.5 CL R = 3 L/h fe = 0.7 V = 85 L Läkemedlet skall administreras om 100 mg peroralt, 2 gånger per dag i 7 dagar. Gör antagandet att den uppvisar 1-kompartment. Den lägsta koncentration som krävs för att ge en kliniskt relevant effekt är 500 ng/ml. A. Hur lång är substansens halveringstid? (1) B. Beräkna den högsta koncentrationen som uppnås då behandlingen startar. Antag omedelbar absorption. (1) C. Är patienten vid jämviktskoncentration efter 7 dagar? Motivera svaret med lämpliga beräkningar och/eller logiskt resonerande. (2) D. Hur lång tid efter den sista dosen kvarstår effekten av läkemedlet? (3) E. Läkemedelsinteraktioner i leverns metaboliserande förmåga kan förekomma i två variationer. Beskriv dessa och vad konsekvenserna av en möjlig interaktion blir. (2) Läkemedlet skall administreras till en patient som endast har 1/4 kvar av sin njurfunktion. Detta gäller för nedanstående frågor. F. Beräkna halveringstiden för en patient med denna njurfunktionsnedsättning. (3) G. Kommer den högsta koncentration som uppmäts då behandlingen startar vara högre, samma eller lägre än för en normal individ (dvs det värde som beräknades i B )? Motivera svaret med max 20 ord. (2)
2. En substans mot allergi under utveckling har administrerats intravenöst (400 mg) till friska frivilliga män i åldern 25-35 år och med vikten 70-85 kg. Plasmakoncentrationsbestämningar vid olika tidpunkter från en representativ individ ses i tabellen nedan. Urin har samlats i fraktioner och urinvolym samt läkemedelskoncentration anges i tabellen nedan. Tid (h) Plasmakonc. (ng/ml) Tidsintervall (h) Urinvolym (L) Urinkonc. (µg/ml) 1 5000 0-8 0.55 85 2 4500 8-16 0.65 25 4 3400 16-24 0.60 10 8 2000 12 1200 24 250 A. Plotta plasma-koncentration över tid (nedan), och gör sedan en uppskattning av substansens halveringstid. (2) B. Vilken typ av kompartmentkinetik uppvisar substansen? Motivera svaret kortfattat. (1) C. Beräkna CL och V. (3) D. Beräkna fe. (1)
För provet som togs vid 8 h gjordes även en bestämning av obunden koncentration. Den var 1.3 mg/l. E. Beräkna proteinbindningsgraden i plasma. (1) F. Varför behövs kunskap om processen absorption för ett läkemedel? Illustrera gärna med ett konkret exempel. (2) Tre olika rektala beredningsformer undersöktes senare, där de uppvisade absorptionshastighetskonstanter enligt nedan tabell. Beredningsform k a (h -1 ) X 0.15 Y 0.25 Z 0.40 G. Med vilken beredningsform tar det längst tid att få effekt, och vilken av beredningsformerna kommer att ge lägst effektintensitet? Motivera dina svar kortfattat. (2)
3. Läs nedanstående modifierade FASS-text för Dubris (antiarytmetikum) Farmakokinetik Biotillgängligheten är ca 85% och maximala plasmakoncentrationer uppnås vanligtvis mellan 0.5-3 timmar. Depotformen ger en jämn och förlångsammad frigörelse av substansen, vilket medför en längre absorptionstid med maximala plasmakoncentrationer efter 4.5 6 timmar. Terapeutisk effekt noteras i koncentrationsområdet 6-27 μmol/l. Disopyramid binds till plasmaproteiner i huvudsak alfa-glykoprotein. Bindningen är dock koncentrationsberoende, och den....... vid högre serumkoncentrationer. Vid terapeutiska koncentrationer är proteinbindningen ca 50%. Distributionsvolymen är ca 0.55 L/kg kroppsvikt. Halveringstiden för disopyramid i plasma hos friska är ca 6 timmar. Patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <40 ml/minut) har uppvisat halveringstider på 10-18 timmar. Doseringen ska därför reduceras vid sänkta kreatininclearance-värden. Nedsatt leverfunktion och hjärtinsufficiens kan också förlänga halveringstiden. På friska utsöndras ca 50% oförändrat med urinen och 15-25% som mono-n-dealkylerad metabolit (huvudmetaboliten). Återstoden utsöndras via gallan med faeces. Normal dosering är 100 mg 4 gånger dagligen. A. Hur stort är CL för en frisk individ som väger 70 kg? (1) B. Vad är det maximala doseringsintervall man kan använda och ändå befinna sig inom det terapeutiska fönstret? Vilket doseringsintervall skulle man använda i praktiken? (2) gör för denna beräkning antagandet att absorptionen är omedelbar C. I fass-texten saknas ett ord (angivet som.......). Vilket är detta ord? (1) D. Beräkna den obundna medelkoncentrationen i plasma då en individ befinner sig vid jämvikt? (2) E. Beskriv med max 20 ord vad som händer med koncentrationerna av disopyramid i perifer vävnad om patienten drabbas av en infektion och uttrycket för alfa-glykoprotein ökar. (2) F. Hur vet man om en substans uppvisar ett direkt koncentrations/effekt-samband eller effektfördröjning? (2) frågan kopplar inte till FASS-texten ovan, utan är en generell fråga.
4. Ett läkemedel mot rematoid artrit doseras normalt peroralt med 120 mg 2 gånger dagligen. CL, V och F för substansen är 9 L/h, 80 L respektive 80%. Proteinbindingsgraden är 97%. Substansen uppvisar 1- kompartmentkinetik. Gör antagandet att substansen har en snabb absorption och att den uppvisa ett direkt koncentrations/effekt-samband. Vid ovan nämda doseringsregim befinner sig patienten, då den befinner sig vid jämvikt, precis inom gränserna för det terapeutiska fönstret. A. Beräkna t ½. (1 p) B. Beräkna det terapeutiska fönstret för substansen. (2 p) C. Behöver doseringsregimen förändras, ange i så fall hur, om: 1. F minskar till 60%. (1 p) 2. CL minksar till 6 L/h. (2 p) För 1. Och 2. ovan; redovisa fullständiga beräkningar D. För en patientgrupp har man sett en ökning i halveringstiden jämfört med en normal patientgrupp. Ange två möjliga orsaker till denna ökning, samt hur du skulle gå tillväga för att bekräfta din hypotes. (4 p)
5. I grafen nedan visas hur den smärtstillande effekten (% smärtlindring) och biverkan illamående (% drabbade) beror på koncentration av en aktiv substans. Antag att substansen uppvisar ett direkt koncentrations/effekt-samband och 1-kompartmenkinetik. För att få en kliniskt relevant effekt önskar man en effekt på minst 60%. Man vill inte att biverkningsfrekvensen överstiger 10%. 120 Effekt / biverkan (%) 100 80 60 40 20 0 Effekt Biverkan 1 10 100 1000 10000 Konc (ng/ml) A. Ange de farmakodynamiska parametrarna (inklusive värden) som beskriver hur såväl effekt som biverkan beror på koncentration. (4) B. Ange det terapeutiska fönstret för substansen. (2) Följande farmakokientiska parametrar finns för substansen: CL pl = 9 L/h V = 80 L F = 0.3 fe = 0.3 C b /C p = 1.5 Normalt doseras 50 mg 3 gånger dagligen som en peroral administrering. Antag omedelbar absorption. C. Beräkna extraktionsgrad över levern och klassificera substansen på skalan hög-, låg- eller intermediär extraktionsgrad. Antag att leverblodflödet är 1.5 L/min. (3) D. Är doseringsregimen lämplig för en patient vid jämviktskoncentration? (3) Om ja; motivera svaret kortfattat. Om nej; vilket doseringsregim skulle du istället rekommendera? E. En patient som befinner sig vid jämviktskoncentration vill, på eget initiativ, öka effekten av läkemedlet och tar därför vid ett tillfälle en dubbelt så hög dos. Vad blir konsekvensen av detta? (2) Motivera svaret med beräkningar samt en reflektion av dina beräkningar.
UPPSALA UNIVERSITY Revised september 2011 Division of Pharmacokinetics and Drug Therapy SELECTED EQUATIONS (available at examination) Note: equations that define parameters are not available here. These should be learned. I. Area under the curve (AUC): 1. AUC iv = C (0) / k (1-compartment) 2. AUC iv = C 1 / 1 + C 2 / 2 (2-compartment) 3. AUC = (trapezoids) + C last / last (Always applicable) II. Absorption: 4. F = (AUC po / AUC iv ) (Dose iv / Dose po ) 5. F = fa (1-E GI ) (1-E H ) III. Distribution: 6. V = Dose iv / C (0) (1-compartment) 7. V ss = V P + V T fu/fu T 8. V app,t = k p V T 9. V ss = V P + V app,t (variation of eq. 7 & 8) IV. Elimination: 10. CL = Dose iv / AUC iv,0- (Intravenous case) 11. CL / F = Dose extravascular / AUC extravascular,0- (Extravascular case, F unknown) 12. CL = CL H + CL R + CL other 13. CL H = CL H,met + CL biliary 14. CL H, blood Q Q H H f f u,blood u,blood CL CL int int i Vm,i 15. CL int K C 1 m,i u
UPPSALA UNIVERSITY Revised september 2011 Division of Pharmacokinetics and Drug Therapy 16. CL R = [CL filtr + CL secr ] (1 - f reabs ) 17. CL filtr = f u GFR 18. Rate of excretion = dae/dt = (Rate of filtration + Rate of secretion) (1 - f reabs ) = CL R C 19. f e = A e / Dose iv = CL R / CL V. Elimination rate (1-compartment case): 20. t ½ = ln(2) / k 21. k = CL / V 22. C = C (0) e -k t 23. t = ln(c 0 / C) / k (eq. 22 solved for t ) VI. Dosage regimens: 24. C ss = R 0 / CL (R 0 = rate of infusion) 25. C inf = C ss (1 - e -k t ) (1-compartment) 26. C ss,av = F Dose / (CL ) (variation of eq. 24) 27. R ac (accumulation index) = 1 / (1 - e -k ) (1-compartment) 28. C ss,max = F Dose R ac / V (1-compartment) 29. C ss,min = C ss,max e -k (1-compartment, combination of eq. 22 and 28) 30. Maximum = ln(c ss,max / C ss,min ) / k (1-compartment, variation of eq. 23) 31. Corresponding dose F = V (C max,ss C min,ss ) (1-compartment) VII. Pharmacodynamics: 32. E = E max C / (C + EC 50 ) 33. E = E 0 k m t (1-compartment)