Ordförklaringar.1 Inledning... 3

INNEHÅLLSFÖRTECKNING Ordförklaringar.1 Inledning... 3 ALLMÄN DEL Epidemiologi... 5 Naturalhistoria och etiologi... 8 Morfologisk nomenklatur... 12 HPV-diagnostik...18 Prevention... 19 Psykosocialt omhändertagande... 24 CERVIXDYSPLASI Utredning och behandling... 31 Uppföljning efter behandling... 42 Screening och handläggning av kvinnor med immunosuppression... 45 Cellförändringar under graviditet... 46 CERVIXCANCER Symtom, diagnostik och utredning... 48 Remissvägar och kontakter... 51 Stadieindelning enligt FIGO (2009)... 53 Prognostiska faktorer... 55 Primärbehandling av cervixcancer (översikt)... 59 Kirurgisk behandling... 61 Strålbehandling... 67 Kemoterapi... 72 Uppföljning... 75 Symtomlindring och omvårdnad... 78 ÖVRIGT Utbildningsbehov... 81 Ekonomiska konsekvenser... 82 Bilagor..87

Arbetsgrupp vårdprogram cervix 2007-2009 Håkan Andersson Christina Björkenfeldt-Havel Eva Blank Lennart Blomqvist Serney Bööj Pernilla Dahm Kähler Per Olof Janson ordförande Cecilia Kärrberg Henrik Leonhardt Eva Mannesson Janusz Marcickiewicz Walter Ryd Thomas Rådberg Björn Strander Ann-Charlotte Wassén Britt-Marie Zetterqvist Ann-Charlotte Waldenström Margaretha Åkeson Jubileumskliniken SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken SkaS Kärnsjukhuset i Skövde Kvinnokliniken NU-sjukvården NÄL Trollhättan Kvinnokliniken SÄS Borås lasarett Kvinnokliniken Sjukhuset i Varberg Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Radiologi UGK SU/Sahlgrenska Representant Vårdprogramgruppen Omvårdnad Kvinnokliniken SkaS Kärnsjukhuset i Skövde Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Patologi-och Cytologilaboratoriet SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Kvinnomottagningen Kungsbacka Närsjukhus Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken NU-sjukvården NÄL Trollhättan Jubileumskliniken SU/Sahlgrenska Kvinnokliniken SÄS Borås lasarett Ann-Sofi Isaksson Leyla Nunez Mare-Liis Ryd Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen Redaktionsgrupp Per Olof Janson Mare-Liis Ryd Kvinnokliniken SU/Sahlgrenska Onkologiskt centrum Västra sjukvårdsregionen 0

Ordförklaringar Accuracy: diagnostisk säkerhet Adjuvant: kemoterapi som tillägg till kirurgi eller strålbehandling AIN: anal intraepitelial neoplasi AIS: adenocarcinom in situ ASC-US: Atypical Squamous Cells Undetermined Significance tidigare svårvärderad skivepitelatypi, enligt ny nomenklatur lätt skivepitelatypi ASC-H: Atypical Squamous Cells High grade lesion can not be excluded, misstänkt höggradig dysplasi Bricker konduktor: urinreservoar konstruerad av tunntarm BT: brachyterapi CEA: Carcinoembryonalt Antigen CIN: Cervikal Intraepitelial Neoplasi CIN1: lätt skivepiteldysplasi CIN2: medelsvår skivepiteldysplasi CIN3: svår skivepiteldysplasi/cancer in situ CIS: (skivepitel)cancer in situ = CIN3 Cytburken: databasen för cervixcancerprevention i Västra Sverige DT: datortomografi E6/E7: early reading frames 6/7 dvs de delar av HPV-genomet som programmerar för proteiner vilka interfererar med onkgener och ökar risken för maligntransformation hos celler som infekterats med onkogena HPV-typer FIGO: Fédération Internationale de Gynecologie et Obstetrique GFAP: Glial Fibrillary Acidic Protein Gy: Gray HDR: högdosrat HPV: humant papillomvirus HPV-proofer: PreTect HPV-proofer är test som detekterar skadliga proteiner från HPV-virus HPV-test: test som detekterar DNA från högrisk-hpv eller lågrisk-hpv HPV-typning: process där den specifika HPV-typen (d.v.s. HPV 6, 11, 16, 18 o.s.v.) bestäms HSIL: CIN2/3, CIN2+, höggradig skivepiteldysplasi IMRT: intensitetsmodulerad radioterapi Indexprov: första atypiska cellprov Koilocytos: cellförändringar som talar för HPV-infektion Kontrollfil: specialfil inom ROCK (regionens organiserade cellprovskontroll) Konkomitant: samtidig KVAST: Kvalitets- och Standardiseringskommitté (inom klinisk patologi/cytologi) LEEP: Loop Elektrosurgical Excision Procedure LLETZ: Large Loop Excision of Transformation Zone = LEEP LSIL: CIN1 (enligt Bethesda-nomenklatur även koilocytos), låggradig skivepiteldysplasi LVSI: Lymphovascular Space Involvement MICA: mikroinvasiv cancer MRT: magnetresonanstomografi MV: megavolt Neoadjuvant: kemoterapi före tilltänkt kirurgi NKCA: Natural Killer Cell Activity NSAID: Non Steroid Antiinflammatory Drugs Oklar atypi: atypiska celler där cellursprunget inte kan bedömas Otillfredsställande kolposkopi: undersökning av portio där transformationszonen (TZ) inte kan visualiseras i hela sin utbredning 1

PCB: paracervicalblockad PCR: Polymerase Chain Reaction PTV-BT: Planning Target Volume Brachytherapy PTV-Ns: Planning Target Volume Nodes subclinical, misstänkt mikroskopisk tumör med marginal PTV-T: Planning Target Volume Tumour, primärtumören med marginaler Reflextest: om vätskebaserat cytologprov tagits och provsvaret visat lätt skivepitelatypi eller CIN1 görs HPV-test på det befintliga provet Schillertest: vid applikation av den jodlösning, Schillers lösning, som används vid kolposkopi är utfallet negativt om vävnaden tar upp jod och blir mörkbrun = Schillernegativ och positivt om vävnaden inte tar upp jod och blir gul = Schillerpositiv SCJ: Squamo-Columnar Junction, gränsen mellan skiv-och körtelepitel SFOG: Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi SNOMED: Systematized Nomenclature of Medicine Steatorré: fettrik avföring Swede score: poängbedömningssystem med fem variabler för beskrivning av kolposkopifynd TZ: transformationszon, område på livmoderhalsen där det sker en omvandling av körtelepitel till skivepitel VAIN: vaginal intraepitelial neoplasia VIN: vulvar intraepitelial neoplasia 2

Inledning En viktig uppgift för Onkologiska centra i landet är att utarbeta regionala vårdprogram för tumörsjukdomar. Syftet med vårdprogram är att verka för ett allmänt bättre omhändertagande av en patientgrupp och ge enhetliga rekommendationer rörande primär och sekundär prevention, diagnostik, behandling, uppföljning och psykosocialt omhändertagande. Ytterligare syften är att kommentera registrering och resultat samt att stödja och initiera kliniska studier. Det föreliggande vårdprogrammet kring cervixdysplasi och invasiv cervixcancer i Västra sjukvårdsregionen har utarbetats under 2007-2009 av en arbetsgrupp bestående av företrädare för gynekologi, onkologi, cytologi, patologi och Onkologiskt centrum. Vårdprogrammet har samma disposition som föregående rapport från år 2000: 1. En gemensam del för cervixdysplasi och invasiv cervixcancer som beskriver epidemiologi, etiologiska faktorer, histopatologi och cytologi samt psykosocialt omhändertagande av kvinnor med dysplasi eller invasiv cancer i cervix 2. En speciell del för cervixdysplasi 3. En speciell del för invasiv cervixcancer På nationell nivå har under denna tidsperiod utkommit ett positionsdokument (2006) från en arbetsgrupp i Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG) angående vaccin mot cervixcancer och HPV-analys i primärscreening (http://sfog.se). Arbets- och referensgruppen för cervixcancerprevention inom SFOG arbetar för närvarande med en uppdatering av en rapport från SFOG (nr 34, 1997: Att förebygga cervixcancer samt vaginal- och vulvacancer ). Vårdprograms- och arbetsgruppen i Västra sjukvårdsregionen strävar efter att anpassa vårt vårdprogram till de riktlinjer som ges i dessa nationella rapporter. Ett vårdprogram är inriktat på att ge anvisningar till gagn för det dagliga kliniska arbetet. Ibland kan anvisningarna synas stereotypa speciellt när flödesscheman för behandlingar presenteras. Arbetsgruppen är väl medveten om att ett flödesschema givetvis inte kan ge alla aspekter på varje kvinna med dysplasi eller invasiv cervixcancer. Ibland måste behandlingen nyanseras, och det måste vara en uppgift för varje kliniker att värdera de speciella omständigheter i det enskilda fallet, som kan motivera vissa avsteg från de riktlinjer som anges i ett vårdprogram. Vårdprogrammet har kompletterats med referenser som är ordnade efter de olika avsnitten. Dessa referenser finns på www.oc.gu.se Publikationer. Arbetsgruppen har ambitionen att uppdatera referenslistan i takt med den medicinska utvecklingen på området. Arbetsgruppen överlämnar härmed detta vårdprogram till våra läkarkollegor, barnmorskor, sjuksköterskor och andra intresserade i Västra sjukvårdsregionen och emotser tacksamt feed-back via e-post mail@oc.gu.se från våra läsare. För arbetsgruppen Per Olof Janson Ordförande 3

ALLMÄN DEL 4

Epidemiologi Gynekologisk cellprovskontroll har medfört en kraftig minskning av incidens och mortalitet i cervixcancer under de senaste 50 åren och detta är en av det senaste seklets stora medicinska framgångar. Globalt sett är cervixcancer den näst vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor men i Sverige kommer den på femtonde plats och svarar för 1,9% av all kvinnlig cancer (2008). Incidensen i landet har minskat med nära 60% under de senaste 50 åren tack vare att man genom cellprovskontroller har kunnat finna förstadier hos symptomfria kvinnor. Dessa förstadier har sedan kunnat avlägsnas med en mindre operation s.k. konisering. Mortaliteten har minskat i ännu högre grad tack vare att cellprovskontroller också har kunnat finna cervixcancer i tidigt, asymptomatiskt stadium där behandlingsresultaten har varit goda. Såväl mortalitet som incidens har fortsatt att minska även under den senaste 10-årsperioden i Sverige som helhet, medan trenderna för Västra sjukvårdsregionen är mindre entydiga, möjligen p.g.a. mindre statistiskt underlag. Behandlingen av cervixcancer har utvecklats vilket har varit betydelsefullt för kvinnors livskvalitet och fertilitet men har inte haft någon märkbar betydelse för den stadierelaterade mortaliteten. Humant papillomvirus (HPV) har visat sig spela en central roll i uppkomsten av cervixcancer. Infektion med de onkogena typerna av detta virus är mycket vanlig i befolkningen och en majoritet beräknas någon gång under livet ha en sådan infektion. Prevalensen är högst i 20-25 års ålder för att sedan sjunka med stigande ålder men några studier har visat en ökning av prevalensen efter 55 års ålder. Utläkning sker i de flesta fall och flera studier anger en mediantid om ca 1 år. Virustyper med hög onkogen potential, fr.a. HPV 16, förefaller ha något längre utläkningstid. Persisterande infektion med högrisk-hpv ses som en förutsättning för cancerutveckling i cervix >97%. HPV 16, 18, 45, 31 och 33 är de vanligaste virustyperna i fallande ordning och svarar tillsammans för 83% av all cancer i en internationell sammanställning varav HPV 16 står för 54% och HPV 18 för 17%. Det finns ont om svenska eller västsvenska befolkningsdata men den populationsbaserade Swedscreenstudien visade en prevalens för högrisk-hpv i åldersgruppen 32 38 år om 7% där prevalensen i Göteborgsområdet var något högre, 8%. Fördelningen av HPV-typer i höggradig dysplasi följde internationella data. 5

TABELL 1 År 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Medelvärde under perioden Sjukhusområde Storgöteborg 9.7 12.1 11.9 15.0 8.8 10.0 10.7 11.1 5.1 10.36 NU-sjukvården 9.4 12.6 9.3 14.2 11.0 6.4 12.5 12.7 11.2 11.11 Södra Älvsborg 12.2 7.9 9.4 10.4 7.8 6.7 9.5 4.1 7.3 8.75 Skaraborg 13.3 12.0 9.6 9.5 9.1 5.3 10.1 6.9 12.3 9.80 Norra Halland 7.5 5.0 8.4 5.7 7.2 3.1 11.6 5.8 8.7 6.85 Åldersstandardiserad incidens per 100 000 kvinnor i Västra sjukvårdsregionen i cervixcancer Uppdelning utifrån kommuner som hör till respektive sjukhusaktuella upptagningsområde TABELL 2 År 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Totalt Sjukvårdsområde Storgöteborg 29 30 36 38 48 29 31 32 36 17 326 NU-sjukvården 22 17 23 17 26 20 13 24 24 21 207 Södra Älvsborg 17 17 11 13 15 11 10 14 6 11 125 Skaraborg 14 17 15 12 12 12 7 13 9 17 128 Norra Halland 4 6 4 7 5 5 3 9 5 8 56 Totalt 86 87 89 87 106 77 64 92 80 74 842 Antal nya cervixcancerfall per regiondel och år i Västra sjukvårdsregionen 6

FIGUR 1 Åldersstandardiserad incidens av invasiv cervixcancer i Västra sjukvårdsregionen och Sverige 1971 2008 (observera att skalorna är olika i figur 1 och figur 2) FIGUR 2 Åldersstandardiserad mortalitet av invasiv cervixcancer i Västra sjukvårdsregionen och Sverige 1974 2005 (observera att skalorna är olika i figur 1 och figur 2 7

Naturalhistoria och etiologi De klassiska riskfaktorerna i Europa för cervixcancer är tidig sexdebut, tidiga och många graviditeter, många sexualpartners, rökning, låg social klass och storstadsboende. De flesta av dessa faktorers betydelse är huvudsakligen, men inte helt, förknippade med risken att drabbas av sexuellt överförda infektioner med onkogen potential. Idag finns tillräckligt epidemiologiskt och experimentellt underlag för att fastslå att vissa humana papillomvirus (HPV) är carcinogena hos människan och en persistent HPV-infektion är en nödvändig förutsättning för cervikal neoplasi såväl för precancerösa förändringar som invasiv cancer inkluderande adenocarcinom. HPV typ 16 och 18 är såväl epidemiologiskt som experimentellt säkerställt carcinogena liksom flera andra bl. a. 31, 33, 35, 45. Ett 15-tal övriga är potentiellt carcinogena d.v.s. epidemiologiskt men inte alltid fullständigt experimentellt bevisat onkogena. Frekvensen av de olika typerna i olika lesioner anges i figur 3 och 4. Såväl skivepitelcancer och skivepitelcancer in situ (CIS), som adenocarcinom och adenocarcinom in situ (AIS) orsakas av HPV-typ 16/18 m.fl. där HPV-typ 18 dominerar som orsak till adenocarcinom och AIS. Sammantaget beräknas 16/18 stå för ca 70% av samtliga cervixcancerfall i Norden. Andra co-faktorer än persistent infektion med dessa onkogena HPV-typer erfordras för utvecklingen av cancer och som riskfaktor diskuteras mest immunosuppression, rökning, hormonella och genetiska faktorer liksom samband med vissa sexuella beteenden. De onkogena HPV-typerna innehåller gener som kodar för proteiner, vilka på ett komplext sätt inaktiverar effekten av två tumörsuppressorgener (p53 och Rb), vilket som slutresultat leder till okontrollerad celldelning. Reparativa processer efter trauma, infektion m.m. som i sig medför snabbare celltillväxt, befrämjar denna utveckling, vilket kan förklara att många av de klassiska riskfaktorerna troligen utgör co-faktorer i den neoplastiska processen. Betydelsen av tidig sexdebut främst p.g.a. risk för HPV-infektion före utmognad av transformationszonen, tidiga och många graviditeter, hormonella faktorer som långvarigt p-pillerbruk minskar efter korrektion för HPV-status men kvarstår ändå som svaga självständiga riskfaktorer även efter en sådan korrektion. Däremot framträder i dessa studier immunosuppression, framför allt till följd av HIV/AIDS eller hos transplanterade kvinnor såsom en allt kraftigare isolerad riskfaktor för progression till invasiv cervix- och vulvacancer hos kvinnor, som är bärare av högrisk-hpv. Rökningens betydelse är i dessa studier oklar då varierande resultat fås i olika populationer i olika världsdelar. Hos en liten andel cervixcancerpatienter har man påvisat spontana mutationer i p53 och Rb-generna. Tumörerna hos dessa patienter är oftast HPV-negativa och genetiska faktorer kan spela en roll här. Naturalförloppen av cervikal HPV-infektion och lättare grader av dysplasi innebär ofta spontan utläkning, medan svårare dysplasi (CIN3) har en betydande tendens att progrediera till invasiv cancer (tabell 3). Progressionsrisken korrelerar positivt med de onkogena HPV-typerna. Progressionen från HPV-infektion och CIN1 till CIN2/3 sker sannolikt i många fall snabbt, troligen inom 1 till 2 år medan utvecklingen från HPV-infektion via CIN3 till invasiv cancer troligen aldrig understiger 10-12 år och ofta tar flera decennier. Utläkningen anses ha samma tidsperspektiv som utvecklingen från HPVinfektion till CIN1-3. Förloppet illustreras i figur 5. 8

Faktorer som påverkar risken för progression vid HPV-infektion och dysplasier är således lesionens histologiska grad, persistens under längre tid och immunologiska faktorer. I detta sammanhang finns också starkt stöd för betydelsen av HPV-typ och immunosuppression framförallt Imurelbehandling och vid HIV/AIDS. I sällsynta fall uppstår sannolikt lesioner med en så snabb passage genom de lättare förstadierna att dessa inte låter sig upptäckas, åtminstone inte inom ett screeningprogram. I synnerhet tros detta vara fallet vid adenocarcinom in situ. Lesionens storlek har även betydelse, om inte för förloppet per se, så för den kliniska värderingen av tillståndet. Stora lesioner med huvudsakligen lättare dysplasigrader kan ändå inom ett litet område ha en omvandling till CIS och till och med till mikroinvasiv cancer. FIGUR 3 HPV-typer i cervixcancer. HPV-TYPER I CERVIXCANCER DATA FRÅN HELA VÄRLDEN Data fr ån hela världen. 16 +18 +45 +31 +33 +52 +58 +35 +59 +56 +51 +39 +68 +73 +82 +Other 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% 90.1% 91.3% 92.3% 93.0% 93.6% 94.1% 94.4% 100% 0 20 40 60 80 100 Muñoz N.,Bosch MuñozFX.,et N., Bosch al IJC FX., 2004 et al IJC 2004 9

FIGUR 4 DISTRIBUTION AV HPV-TYPER I HSIL Distribution av typer i HSIL HPV 16 +HPV 31 +HPV 33 +HPV 18 +HPV 58 +HPV 52 +HPV 35 +HPV 56 +HPV 51 +HPV 45 +HPV 66 +HPV 59 +HPV 39 +HPV 68 45% 53,8% 61% 68,1% 75% 80,2% 84,6% 87,6% 90,5% 92,8% 94,9% 96,4% 97,5% 98,5% 0 20 40 60 80 100 Clifford GM, Smith JS., et al. Brit J Cancer 2003 Clifford GM, Smith JS, et al Brit J Cancer 2003 TABELL 3 Regress % Persistens % Progress % Progress till invasion % HPV utan CIN 67 27 6 (till CIN2/3) ej känt HPV med CIN(1-2) 56 30 14 (till CIN3) ej känt CIN1 ± HPV 57 32 11 (till CIN3) 1 CIN2 ± HPV 43 35 22 (till CIN3) 5 CIN3 ± HPV 32 <56 >12 Frekvensen av progression respektive regression för HPV-infektion med eller utan dysplasi (ovanför linjen) liksom dysplasier CIN1-3 (nedanför linjen) 10

FIGUR 5 NATURALHISTORIA FÖR HPV-INFEKTIONER 11

Morfologisk nomenklatur Kondylom Koilocytos Skivepitel Exofytiskt växande skivepitelpapillom med mer eller mindre tydligt inslag av koilocytos. HPV-orsakade cellförändringar som kan ses i kondylom och i flacka skivepitellesioner (tidigare kallade flacka eller platta kondylom). CIN/skivepiteldysplasi Precancerösa skivepitelförändringar, som uppdelas i CIN1/lätt dysplasi, CIN2/medelsvår dysplasi och CIN3/cancer in situ (CIS) beroende på svårighetsgrad. CIN3/cancer in situ registreras i cancerregistret men CIN2 har en klar malignitetsrisk och bör handläggas som CIN3/cancer in situ. CIN1/lätt dysplasi är mer svårdefinierad mot reaktiva tillstånd och HPV-infektion. Skivepitelatypier kan också klassificeras enligt den så kallade Bethesdaklassifikationen. I den sammanförs HPV-infektion och lätt dysplasi/cin1 till LSIL (Low Grade Intraepithelial Lesion). Medelsvår dysplasi/cin2 och skivepitelcancer in situ/cin3 sammanförs till HSIL (High Grade Intraepithelial Lesion). Skivepitelcancer in situ måste skiljas från mikroinvasiv cancer. Vid CIN3/ cancer in situ finns atypiskt skivepitel ofta i cervixkörtlar och ersätter körtelepitelet, vilket inte får uppfattas som invasion. Vid mikroinvasion kan man se en eller flera tungor av maligna celler, som penetrerar körtlarnas eller ytepitelets lamina basalis. Om vävnaden är starkt inflammerad kan det vara vanskligt att skilja mellan inflammatoriskt betingad uppsplittring av epitelet och infiltration av cancer. Skivepitelcancer Skivepitelcancer kan indelas i ett flertal subtyper. För huvuddelen av tumörerna (storcellig hornbildande, storcellig icke hornbildande och småcellig skivepitelcancer) har dock denna indelning begränsat värde. Vid stadium Ib har istället infiltrationsdjup och förekomst av kärlinväxt starkare korrelation med prognos och förekomst av lymfkörtelmetastaser än histologisk typ. Man finner inte heller någon säkerställd skillnad i prognos vid stadium II-tumörer för de olika subtyperna. Verrukös cancer har dock bättre prognos än vanlig skivepitelcancer. Om möjligt anges tumörens differentieringsgrad som hög, medelhög eller låg främst utifrån cellpolymorfism i infiltrationszonen och mitosaktivitet samt bevarad skivepitelkaraktär hos cellerna. Körtelcellsdysplasi Körtelepitel Körtelepitelförändringar av dysplastisk typ som inte når graden av adenocarcinom in situ (AIS). Signifikansen av körtelcellsstypi som understiger AIS är oklar och inte säkert korrelerad till cancerutveckling. 12

Adenocarcinom in situ Normalt lokaliserade körtlar klädda med cytologiskt malignt körtelepitel. Gränsdragningen mot invasiv cancer är svår. Vid adenocarcinom in situ får körtelstrukturer inte finnas djupare än i ordinär cervixslemhinna, inte bilda komplexa mönster och inte ge upphov till stromareaktion. Adenocarcinom Adenocarcinom kan uppdelas i flera subtyper: mucinös, endocervikal resp. intestinal cancer, endometroid cancer, klarcellscancer, seröst adenocarcinom, mesonefriskt adenocarcinom. Bland cancrar av endocervikal typ är det s.k. adenoma malignum en mycket högt differentierad cancer, som är svår att diagnostisera i tidigt stadium, men som har en relativt dålig prognos eventuellt beroende på underbehandling. Villoglandulär, papillär körtelcancer synes däremot ha en bättre prognos än genomsnittet. Även för adenocarcinom anges differentieringsgrad. Denna anges utifrån cellpolymorfism, mitosaktivitet och grad av bevarad körtelkaraktär. Andra epiteliala tumörer Adenoskvamös cancer Denna cancerform har sämre prognos än vanlig skiv- och körtelcellscancer beroende på tidig kärlinväxt och metastasering. En subgrupp är mucoepidermoid cancer (skivepitelcancer med mucinproduktion). Adenoskvamös cancer får inte förväxlas med endometroid cancer med skivepiteldifferentiering. Glassy cell carcinoma En lågt differentierad cancerform med dålig prognos, eventuellt en variant av adenoskvamös cancer. Adenoidcystisk cancer Ovanlig cancerform med prognos likartad eller sämre än skiv- och körtelcancer. Carcinoid tumör Tumören liknar intestinala carcinoider och har endokrina granula. Småcellig odiff.cancer En odifferentierad cancer med utseende som småcellig odifferentierad lungcancer. Tumören måste skiljas från lågt differentierad småcellig skivepitelcancer och har sämre prognos än skivepitelcancer. 13

Rekommenderad histopatologisk SNOMED-kodning av cervixcancer och dess förstadier Tumörform SNOMED Lätt skivepiteldysplasi/cin1 Medelsvår skivepiteldysplasi/cin2 Skivepitelcancer in situ/cin3 Skivepitelcancer under fri text kan tumörens subtyp beskrivas som storcellig, småcellig, spolcellig etc. Mikroinvasiv skivepitelcancer Lätt-måttlig körtelepitelatypi Adenocarcinom in situ Adenocarcinom under fri text kan tumörens subtyp beskrivas som mucinös respektive intestinal, endocervikal etc. Endometroid cancer Klarcellscancer Seröst adenocarcinom M74006 M74007 M80702 M80703 M80763 M69720 M81402 M81403 M83803 M83103 M84603 Andra epiteliala tumörer Adenoskvamös cancer M85603 Adenoid cystisk cancer M82003 Carcinoid tumör M82403 Småcellig odifferentierad cancer M80413 Observera! Fri text kan alltid användas vid alla typer av tumörer. Kondylom/koilocytos/HPV-förändringar och dysplasier kodas på samma sätt som motsvarande vaginalcytologiska förändring. 14

Nomenklatur och rekommenderad SNOMED-kodning för vaginalcytologiska prover i Sverige Nomenklatur SNOMED Provets kvalitet Ej bedömbart Nedsatt bedömbarhet Endocervikala celler saknas M09010 M09005 M09019 Cytologisk bedömning Benignt prov Skivepitel Lätt skivepitelatypi (ASC-US) Misstänkt höggradig dysplasi (ASC-H) Tecken på HPV-infektion, koilocytos mm Lätt dysplasi/cin1 Måttlig dysplasi/cin2 Stark dysplasi/cin3/cis Skivepitelcancer M00l l0 M69710 M69719 M76700 M74006 M74007 M80702 M80703 Körtelepitel Körtelcellsatypi Adenocarcinom/adenocarcinom in situ (AIS) Osäker/annan celltyp Oklar atypi (se kommentar nedan) M69720 M81403 M69700 Tillämpningsregler avseende celler med svårvärderad atypi a) I gruppen skivepitelceller med lätt atypi placeras fall där man tvekar mellan benigna förändringar och dysplasi. I Bethestaklassifikationen motsvaras diagnosen av ASC-US (Atypical Squamous Cells - Undetermined Significance) och i British Society of Clinical Cytology (BSCC) av Borderline Nuclear Changes (BNC). I gruppen misstanke om höggradig dysplasi placeras fall där det föreligger misstanke om höggradig förändring men där man av kvalitativa eller kvantitativa skäl inte kan ge en dysplasidiagnos. Diagnosen motsvaras av Bethesdas ASC-H (Atypical Squamous Cells - High grade lesion can not be excluded) och i BSCC av BNC- high grade not excluded. 15

b) Till gruppen körtelcellsatypi hör alla fall med atypi i körtelceller där atypigraden överstiger vad som kan accepteras som benign förändring, men som inte räcker för diagnosen cancer. c) I gruppen oklar atypi i osäker/annan celltyp ingår framför allt celler av klart atypiskt slag där celltypning är osäker eller omöjlig, t.ex. på grund av otillräcklig representation av de atypiska cellerna. I denna grupp finns således dels fall med atypiska celler vars typbestämning är osäker, dels fall med atypiska celler av annan definierad typ än körtelceller eller skivepitelceller t.ex. lymfoida celler. I sådana fall anges den specifika M-koden t.ex. malignt melanom eller lymfon. Övrigt Utöver ovanstående ska det cytologiska provsvaret i förekommande fall innehålla uppgifter om varför ett prov är obedömbart. I provsvaret kan också anges eventuell patologisk mikrobiell flora och bedömning av hormonell cellpåverkan. Oavsett vilket svarsalternativ som valts kan, om så önskas, utlåtandet kompletteras eller på annat sätt nyanseras i ruta för kommentarer. Morfologisk diagnostik Mikroinvasiv cancer, MICA (enligt FIGO 2009). Denna diagnos baseras alltid på histologisk undersökning av kon som inkluderar hela förändringen. Vid mikroinvasiv skivepitelcancer ses en eller flera tungor av maligna celler penetrera lamina basalis, antingen ytepitelets basalmembran eller cervixkörtels/körtlars lamina basalis. Infiltrationsdjupet för alla morfologiska typer av cancrar anges i mm. Exempel på mätning av mikroinvasiv skivepitelcancer ses i figur 6. Den laterala utbredningen av skivepitel MICA mäts mellan de två punkterna där det neoplastiska epitelet, MICA eller CIN, gränsar upp till normalt epitel. Bedömningen av infiltrationsdjup vid adenocarcinom är svår. FIGUR 6 Olika sätt att mäta infiltrationsdjupet vid mikroinvasiv skivepitelcancer A. Infiltrationen börjar vid CIN-ytepitelets lamina basalis. Infiltrationsdjupet mäts från penetreringen av lamina basalis till den djupast belägna cellen av det invasiva fokuset. B. Ursprunget här är CIN i metaplastiskt skivepitel i cervikal körtel och infiltrationsdjupet mäts från lamina basalis av cervixkörteln till den djupast belägna cellen av det invasiva fokuset. C. Här ser man inte ursprunget för det invasiva fokuset. Infiltrationsdjupet mäts från lamina basalis av ytepitelet med CIN till den djupast belägna cellen i det invasiva fokuset. Makroskopisk tumör Stora biopsier skall tas för att bekräfta klinisk misstänkt invasiv cancer som mikroskopiskt verifierad medför operation ad modum Wertheim-Meigs. 16

Provtypsbeteckningar KVAST föreslår att material för histopatologisk undersökning uppdelas i: Mikroskrap - t.ex. Pipelle, Endorette Cervix + corpusskrap Px portio Enbart cervixskrap Laserkon Knivkon Slyngresektat - som kon eller stora px Hysterektomi Immunohistokemi och molekylärbiologi Undersökningar som t.ex. immunohistokemi eller HPV-test med PCR (Polymerase chain reaction) kan i vissa fall användas om det finns svårigheter att bedöma cancerns ursprung, cervix eller corpus. När det gäller immunohistokemi vet man att GFAP (Glial fibrillary acidic protein) ofta är positiv och dessutom att vimentin och keratiner samtidigt är positiva i cancrar med ursprung i corpus, medan vimentin-negativitet och samtidig positivitet för CEA (Carcinoembryonic antigen) talar för ursprung i cervix. Som vanligt finns undantag som mucinösa och klarcelliga corpuscancrar. Vid svårigheter att differentiera mellan dysplasi och inflammatoriska/reaktiva cellförändringar eller urotelial metaplasi kan undersökningen kompletteras med immunhistokemisk färgning för p16 och Ki67 (proliferationsmarkör). 17

HPV-diagnostik Känsliga metoder har utvecklats för detektion av HPV i cervix. Utgångspunkten är att HPV-infektion är en nödvändig förutsättning för utveckling av cancer. De mest studerade kommersiellt tillgängliga metoderna Hybrid Capture/Digene och Amplicor/Roche bygger på analys av DNA-sekvens som är gemensam för flera högrisktyper medan PreTect HPV-Proofer detekterar mrna från E6 och E7 vilket ska spegla proteinsyntes och aktiv replikation. PCR-baserade metoder finns, men är mer arbetskrävande och används framförallt i forskningssammanhang. DNA-metoderna kännetecknas av hög sensitivitet och högt negativt prediktivt värde för höggradig dysplasi och cancer medan specificiteten i förhållande till dysplasi och cancer är låg vilket ger låga positivt prediktiva värden framförallt i yngre åldrar. PreTect HPV-proofer förefaller ha bättre specificitet medan det verkar som att sensitiviteten för höggradig dysplasi är sämre än DNAmetoderna. Det har anförts att det sannolikt är de höggradiga dysplasierna, som inte progredierar, som inte detekteras. p16 är ett protein som binds till E7 i HPV och som spelar en viktig roll i blockering av tumörsupressorproteinet Rb och upphävandet av normal cellcykel. p16 används som molekylär markör som med monoklonala antikroppar kan färgas i histopatologiska och cytologiska preparat och öka sensitiviteten för höggradig dysplasi och cancer. Sensitiviteten för CIN2+ i histopatologi varierar i små serier mellan 70-100% och 90-100% i cytologi. Vid CIN1 och svårvärderad skivepitelatypi i cytologi kan HPV-testning användas vid utredning som alternativ till kolposkopi. Vid negativt test för högrisk-hpv kan patienten kontrolleras med nytt cellprov efter 1 år. Om HPV-analys görs på prov som tagits med vätskbaserad cytologi kan detta vara kostnadseffektivt hos kvinnor i 35-40 årsåldern och däröver. Om patienten behöver kallas särskilt för HPV-testning är detta kostnadseffektivt först vid 40-årsåldern enligt preliminära data från en färsk studie i Stockholm. Vid lägre åldrar är så stor andel av kvinnorna med cellprovsavvikelse HPVpositiva att testets diskriminerande förmåga blir för dålig. Denna gräns kan sänkas om s.k. reflextestning kan göras på vätska från vätskebaserad cytologi men det finns inga data som visar från vilken ålder. Såväl HPV-testning, eventuellt med RNA-baserade HPV-proofer och/eller immunohistokemisk färgning med p16 kan ge extra information i enstaka utvalda svårlösta kliniska utredningsfall. Underlaget för HPV-typning i klinisk praxis är för närvarande skralt, bl.a. för att kunskapen om typspecifik HPV-epidemiologi är begränsad. Det finns uppenbar risk att typning orsakar mer förvirring än vägledning. Laboratorier som analyserar HPV-status på prover från kvinnor bosatta inom Västra sjukvårdsregionen ska rapportera resultaten via Onkologiskt centrum till Cytburken. 18

Prevention Primär prevention Primär prevention innebär åtgärder för att försöka reducera cervixcancerincidensen genom att påverka riskfaktorer/tilläggsfaktorer, t.ex. information och åtgärder för att minska risken för venerisk smitta och reducera rökning. HPV-vacciner är utvecklade för att kunna ge en viktig primär prevention. Många frågor återstår dock att lösa och värdera bl.a. vaccinens verkningstid och vilka befolkningsgrupper som skall vaccineras. En rekommendation är att vaccinera unga flickor före sexualdebut. Detta kommer att ske inom skolhälsovården. Det kommer att ta tid innan frågorna är besvarade och sannolikt flera år innan man kan dra säkra slutsatser som eventuellt kan leda till förändringar i nuvarande screeningprogram för upptäckt av cervixdysplasier. Se också kapitlet om HPV-vacciner. Sekundär prevention Sekundär prevention är åtgärder som innebär försök att hindra utveckling av cervixcancer genom heltäckande cytologisk screening, adekvat diagnostik och behandling av dysplasier samt uppföljning av högriskgrupper. Dessa högriskgrupper är bl.a. kvinnor med tidigare dysplasi, organtransplanterade kvinnor och kvinnor med immunhämmande sjukdom eller behandling. Dessa åtgärder har visat sig effektiva. Se också kapitlet om Epidemiologi. Ytterligare förbättring av resultaten skulle kunna ske genom: 1. framförallt en ökad anslutning till screeningverksamheten trots HPV-vacciner. 2. kanske en ytterligare förbättrad uppföljning av avvikelser genom införande av HPV-teknologi, vätskebaserad cytologi m.m. 3. att HPV-testning skulle kunna ge en ökad screeningeffekt. Dock uppstår problem hur dessa patienter skall handläggas med ett troligtvis ökat antal undersökningar och provtagningar. Cytologprov Cytologprovets förmåga att finna förändringar är basen i det förebyggande arbetet mot cervixcancer och kommer att så förbli under decennier (bilaga 1 Screening i regional organisation). Förutom tillskottet av borsten för endocervikal provtagning är den aktuella tekniken för cellprov oförändrad sedan 60 år. Trots vunna framgångar uppstår idag 30% av alla cervixcancer i Sverige hos kvinnor med aktuell normal cytologi. Berättigade krav reses på att nyutvecklade och mer sensitiva testmetoder ska användas. Vätskebaserad cytologi har visat sig ha fördelar i laboratoriearbetet genom att underlätta och förbättra de fortfarande helt manuella analyserna av cytologproven. Metoden automatiserar en del av glasens framställningsprocess, ger underlag för framtida automatisering av delar av analysarbetet och lämnar en residualvätska som kan användas för t.ex. HPV-testning vid vissa typer av cyologiska avvikelser utan att patienten behöver kallas in för ny provtagning. Metoden har testats i en brett upplagd randomiserad studie, med internationell tyngd, i Göteborgsområdet. 13 484 screeningprover togs och undersökningen visade att med vätskebaserad cytologi återfanns mer än 50% fler PAD-verifierade höggradiga dysplasier, en anmärkningsvärt stor skillnad mot kontrollgruppen som screenades med konventionell cytologi. En annan fördel som noterades var minskad andel obedömbara prover. Provtagningen medförde en måttligt sämre specificitet med 30% 19

fler avvikande prover. Att införa vätskebaserad cytologi i Västra sjukvårdsregionen skulle ge en påtaglig kvalitetsförbättring av screeningprogrammet och minska risken för att kvinnor som deltar i screeningen insjuknar i cervixcancer. Vätskebaserad cytologi bör därför införas inom screening och klinisk cellprovstagning som rutin under år 2010. Vaginalcytologisk provtagning/pap-smear Cytologprov bör tas före all annan undersökning. Provtagare och assistent: Provtagaren bör ha en assistent som under provtagningen håller depressor, glas och provtagningsmaterial. I undantagsfall ska provtagning ske utan assistent. Självhållande spekulum, som bör finnas tillgängligt i olika storlekar, skall då användas. Instrument: Ställ in portio med hjälp av spekulum och depressor. Spekula ska finnas i olika storlekar. Vid vida förhållanden i vagina används två stora spekula. Enligt nya rön bör gel användas på undersidan av spekulat före införandet för att minska obehag för kvinnan. Glas: Glasets frostade yta märks med blyertspenna med patientens personnummer och namn. Det är mycket viktigt att portionerna stryks ut tunt på objektsglaset. Spatel 1: Fånga avstött material som lagt sig i bakre fornix med den paddelliknande sidan av Ayres spatel. Stryk ut spatelns båda sidor tunt mot glasets nedersta del. Använd högst 1/4 av den tillgängliga ytan på glaset för denna portion. Spatel 2: Tag ny spatel. Använd motsatta ändan nu. För in den mest utskjutande delen av spateln i yttre modermunnen. Rotera spateln minst 360 under lätt tryck mot slemhinneytan. Se till att spateln hela tiden har kontakt med slemhinnan, framför allt kan slemhinneytan på portios bakre del ibland vara svår att nå. Observera att det är viktigast att ta prov från båda sidor av gränsen mellan skivepitel och körtelepitel. Om denna yta blir dåligt täckt, gör ett nytt svep med spateln åt motsatt håll för att täcka detta område. Lägg spateln platt mot glasets mitt och stryk ut båda sidorna tunt. Borste: Använd borste med liten plastkula i toppen för att ta prov från cervikalkanalen. En bra regel är att borstprovet ska ta vid där spatelprovet slutade, dock inte på äldre kvinnor där körtelepitelet ligger längre in i cervikalkanalen. Rotera borsten 360 dvs. ett varv. Rotera borsten tillbaka om kvinnan har spiral. Stryk ut provet tunt på kvarvarande översta delen av glaset och rotera borsten med lite tryck under utstrykningen så att cellerna lossnar från borsten. Informera gravida kvinnor att den blödning som kan uppstå är av helt beskedlig typ och innebär ingen ökad risk för missfall. Fixering: Fixera provet snabbt i alkohol i minst 15 min. Mottagningar som tar enstaka prover kan använda fixativspray. Observera att avståndet vid sprayning bör vara minst 15 cm så att celler inte blåser bort från glaset. Anteckna på remissen att provet är sprayfixerat. Vaginalcytologisk provtagning/vätskebaserad cytologi Cellprov tas på samma sätt som vid konventionell cytologi med följande skillnader/tillägg: Screeningprover ska tas vid tillfälle då patienten inte har mens men för kliniskt bruk kan noteras att vätskebaserad cytologi kan vara bedömbar trots smärre blodtillblandning. Provet ska innehålla tre fraktioner: bakre fornix, portio och endocervix. Provet från bakre fornix och portio tas med Ayres 20

spatel av plast. Endocervikala provet tas med Cytobrush. I stället för att stryka ut cellerna på ett provtagningsglas används en vätskefylld burk. Både spateln och borsten vispas kraftigt i burken för att uppfångade celler ska lossna. Borsten ska sedan pressas och roteras mot burkens vägg och det kvarvarande materialet på borsten skrapas av i vätskan med spateln (annars svårt att få med endocervikala celler). Verktygen ska snabbt vispas om i burken då cellerna fixeras fort när de kommer ner i vätskan. Spatel och borste ska avlägsnas från burken efter provet tagits. HPV-vacciner Inledning Humant papillomvirus, HPV, orsakar 95-98% av all livmoderhalscancer. I och med lanseringen av effektiva profylaktiska vacciner mot HPV har vaccin som förebygger cervixcancer blivit tillgängliga på marknaden. Huvudsyftet med vaccination mot HPV är att reducera incidensen anogenital cancer. Detta åstadkommes genom att man inducerar ett potent immunsvar mot högrisk-hpv. Generellt kan man indela vacciner i två huvudtyper, profylaktiska och terapeutiska. Terapeutiska vacciner kommer inte att finnas på marknaden inom överskådlig tid. Idag finns således enbart profylaktiska vacciner tillgängliga för kommersiellt bruk. Sedan 2006 finns två profylaktiska vacciner som inkorporerar HPV 6, 11, 16 och 18 respektive enbart 16 och 18 registrerade i Sverige. HPV 16 och 18 orsakar tillsammans ca 70% av all cervixcancer. Båda vaccinerna omfattas av högkostnadsskyddet för kvinnor i åldersgruppen 13-17 år. Flickor under 18 år, som tillhör samma familj, har ett gemensamt högkostnadsskydd under en 12-månadersperiod. Molekylärbiologi Sedan 1970-talet har molekylärbiologin utvecklats snabbt. De upptäckter som gjorts rörande HPV grundar sig på den forskning som bedrivits på polyomavirus, en grupp DNA-tumörvirus som är närbesläktade med HPV. Det finns över hundra kända HPV-typer varav ett femtontal är onkogena t.ex. 16, 18, 31, 33, 45 och förekommer i maligna tumörer. Mest känt är förekomsten av HPV i cervixcancer men HPV finns även i andra anogenitala tumörer samt i vissa tumörer i huvud-hals regionen. HPV 1, 2 och 4 ger upphov till fot-, hand och fingervårtor medan 6 och 11 svarar för ca 90% av alla kondylom. HPV är små (55nm i diameter) viruspartiklar. Alla har dubbelsträngat DNA om ca 8 000 baspar. Genomet hos papillomvirus indelas funktionellt i en tidig och en sen region utifrån vilken del som kodas först. Generna E1, E2 och E4-E7 i den tidiga regionen är viktiga för virusets patogenes och transformerande förmåga. Hos onkogena HPV-typer binder E6 till p53 och E7 till prb som är två välkända tumörsuppressorgener. Genom interaktionen förhindras cellens reglering av cellcykeln vilket bidrar till tumörutvecklingen. Den sena regionens gener kodar för proteinerna L1 och L2 i viruskapsiden. L1 kan spontant bilda virushöljen, så kallade viruslika partiklar (VLPs). Tomma VLPs är morfologiskt och antigenmässigt nästan identiska med HPV-virionen utan att vara patogena. Förmågan att bilda VLPs utnyttjas industriellt i samband med vaccintillverkning mot HPV. Immunsystemet i kvinnliga genitalia Det genitala immunsystemet hos kvinnan genererar generellt svaga immunsvar efter antigenstimulering. Orsaken är biologisk och kan förklaras av att man inte vill riskera ett kraftigt immunsvar mot fostret och därmed avstötning. De svaga immunsvaren i genitalområdet efter antigenstimulering får till följd att flertalet STD kan ge upphov till upprepade infektioner. Kroppen får också svårare att göra sig av med en redan etablerad infektion. I immunologiskt hänseende är genitalslemhinnan unik. Man har t.ex. inte kunnat påvisa specifika lymfoida induktionställen (inductive sites), d.v.s. strukturer liknande Peyerska plaque i tarmen eller tonsiller i luftvägarna. I s.k. inductive sites presenteras antigenet för det adaptiva immunsystemet som 21

aktiveras via en kaskad av händelser. Avsaknaden av induktionställen leder till att man vanligtvis bara kan påvisa svaga immunsvar efter antigenstimulering vid infektion eller efter lokal vaccination. Till skillnad från andra slemhinnor innehåller sekret från genitalia högre halter av IgG än av IgA. I tarmen, luftvägarna och i bröstmjölk är halterna av IgA högre än IgG. I serum däremot föreligger det omvända, koncentrationen av IgG är högre än av IgA. Mycket talar för att det mesta av det IgG som finns i cervix transfunderar dit från serum. Detta fenomen utnyttjar man sig av vid den intramuskulära vaccinationen mot HPV som producerar höga serumnivåer av anti-hpv-igg-antikroppar. Antigenet transporteras via blodbanan till lymfkörtlar och mjälten där induktionen av det kraftiga antikroppssvaret sker. Sexualsteroider verkar vara av central betydelse för regleringen av antikroppsproduktionen i cervix. Koncentrationen av total-iga och total-igg i cervixsekret varierar under menscykeln vilket inte helt kan förklaras av utspädningseffekten runt ovulation. De högsta nivåerna av antikroppar ses i tidig follikelfas, varefter de sjunker 9-faldigt runt ovulation för att därefter åter stiga igen under sekretionsfasen. Denna skillnad ses än mer tydligt hos tonåringar. Efter naturlig HPV-infektion erhålls neutraliserande antikroppar i serum och genitala sekret mot kapsidproteinet L1 av samma genotyp. Antikroppssvar ses hos de flesta infekterade individer. Antikroppssvaren är generellt låga vilket betingas av att HPV är ett exklusivt intraepitelialt virus som endast i liten utsträckning aktiverar immunsystemet. Viruset ligger i de övre lagren av slemhinnan och kommer därför inte i kontakt med de antigenpresenterande celler (APCs) eller makrofager som finns längre ned i slemhinnan. Däremot kan man efter intramuskulär injektion av VLPs erhålla serumtitrar som ligger 10-1000 gånger högre än efter naturlig infektion. Även om skyddseffekten efter intramuskulär vaccination med HPV-VLPs inte är fullständigt klarlagd anses att den dominerande effekten består i produktion av neutraliserande IgG-antikroppar i serum som transfunderar tillbaka till genitalslemhinnan. Dagens vaccin De vacciner som finns tillgängliga på den svenska marknaden (2007) innehåller viruslika partiklar mot HPV 6, 11, 16 och 18 respektive enbart 16 och 18. De administreras intramuskulärt med tre doser inom en sexmånaders period. Som mått på det individuella skyddet mot HPV används serumantikroppsnivåer av IgG-typ. Eftersom de nu registrerade vaccinen inte använder sig av samma immunologiska assays (analyser) är inte antikroppsnivåerna jämförbara mellan dessa vacciner. Data stöder teorin att tillgängliga vacciner är typspecifika även om vissa antigena epitoper delas av flera HPV-typer. Man kan således inte förvänta sig att vacciner mot HPV 16 och 18 kommer att skydda mot övriga onkogena HPV-typer. Målgruppen för vaccination torde i första hand vara flickor i tidiga tonår som inte har sexualdebuterat. Det finns data som stöder att det inte är någon idé alls att vaccinera individer som haft fem eller flera sexualpartners. Vaccinen har få biverkningar och de studier som finns i dag visar ett nästan 100% skydd mot HPV 16 och 18. Som endpoint i de efficacy studier som utförts har man använt utvecklingen av CIN2 och CIN3. Uppföljningstiden efter vaccination är för närvarande drygt 7 år (2009). Uppgifter om genomgången vaccination ska registreras i två register. Det ena är ett nationellt register med Smittskyddsinstitutet som huvudman. Detta är dock ett forskningsregister som inte kommer att kunna tillhandahålla registeruppgifter för hälso- och sjukvården. Därför ska vaccinering också registreras regionalt i det andra registret som Onkologiskt centrum (OC) har upprättat för ändamålet. Vaccinatörerna har ansvar för denna registrering som sker på blankett enligt bilaga 2. Den vaccinerades samtycke ska inhämtas muntligt. När någon inte samtycker registreras vaccinationen endast med födelsedatum (6 siffror). Blanketten finns också på OCs hemsida: www.oc.gu.se klicka på ROCK, klicka på HPV-vaccinering. Svevac-blanketten kan även användas. Blanketten kopieras och kopian skickas till Onkologiskt centrum. 22

Slutsats Framställningen av HPV-vacciner är ett stort genombrott på cancerområdet men flera frågor återstår att besvara. För att vaccinationerna skall få genomslagskraft i ett folkperspektiv krävs att hela ålderskohorter vaccineras. Vaccinerna är dyra och det är oklart om både pojkar och flickor skall immuniseras. Det är inte heller klarlagt att frekvensen HPV-relaterad cancer på lång sikt minskar. Det är osäkert om vaccinet skyddar mot de virustyper som inte ingår i vaccinet eller om dessa typer rent av kan öka istället. För närvarande är uppföljningstiden ca 7 år (2009) och kunskap saknas om man behöver ge en boosterdos eller inte efter ett visst antal år. Det är också mycket viktigt att påpeka att man inte heller kan överge det nationella dysplasiscreeningprogrammet eftersom de vacciner som nu lanseras på marknaden endast skyddar mot HPV 16 och 18. För ytterligare information se C-ARGs positionsdokument angående HPV-vaccination, vilket man når via SFOGs hemsida www.sfog.se Tillägg 201002: Från och med hösten 2010 kommer flickor födda 1999 och senare erbjudas vaccination mot HPV inom ramen för skolvaccinationsprogrammet. Aktuella studier indikerar visst korsskydd för andra virustyper än HPV 16 och 18. Det kan finnas en skillnad mellan vaccinerna i skyddseffekt, mätt mot alla högrisk HPV-typer och det finns en skillnad i antikroppsnivåer mätta med samma metod. 23

Psykosocialt omhändertagande Kvinnor med cervixdysplasi Organiserad gynekologisk cellprovskontroll är framgångsrik på att förebygga livmoderhalscancer. Eftersom screeningprogrammet har dålig specificitet och symptomfria kvinnor undersöks, har sjukvården ett särskilt ansvar för att motverka och hantera negativa reaktioner. Cirka 5% av de kvinnor som får ett cellprov taget, får besked att cellprovet är avvikande och att ytterligare provtagning eller undersökningar behöver göras. Många kvinnor associerar gynekologisk cellprovkontroll med cancerdetektion och blir allvarligt oroade vid besked om icke-normalt prov. I en undersökning från Värmland hade 59% av kvinnor som fått besked om två lätt avvikande cellprov oro för död och infertilitet, 30% uppgav att det påverkade deras liv varje dag fram till uppföljning och 8% hade bestående negativ påverkan på sex och samliv fem år efter. Av de kvinnor som får besked om avvikande cellprov skulle endast någon procent ha utvecklat skivepitelcancer även om man avstått från provtagning. Av dem som behandlas för cervixdysplasi skulle kanske 80-90% aldrig ha utvecklat cancer även utan behandling. Det är därför viktigt att kvinnan både vid kallelse till gynekologisk cellprovkontroll och vid provtagningstillfället får information om verksamhetens förebyggande syfte - att skydda mot cancer. Vid provtagningstillfället ska provtagaren informera kvinnan om att provet kan vara avvikande och vad detta innebär. Styrgruppen för regionens organiserade cellprovskontroll (ROCK) har utformat skriftlig information som finns på kallelsen till provtagning. Denna information finns även på tio olika språk på www.cellprov.se. Informationsbroschyren En liten skrift om din livmoderhals delas ut vid cellprovstagning och beställs via Westma (www.vgregion.se/westma) och har artikelnummer 841075. Broschyren finns på arabiska 841076, engelska 841077, serbo-kroatiska-bosniska (SKB) 841078 och albanska 841079. Vid avvikande prov informeras kvinnan skriftligen av den mottagning som ansvarar för utredning och eventuell behandling eller av cytologlaboratoriet. Det är viktigt att informationen är pedagogiskt utformad och att tillgängligheten till telefonförfrågan är god. Brev till kvinnan ska därför skickas så att det når kvinnan i början av veckan när möjlighet att ringa mottagningen finns. Styrgruppen för ROCK har utformat informationsbrev som kan användas och kompletteras med lokal information www.oc.gu.se klicka på ROCK, klicka på Patientbrev. Vid utredning är det första undersökningstillfället med kolposkopi ett särskilt viktigt informationstillfälle. Efter att ha tagit reda på hur kvinnan tagit till sig given skriftlig information, informeras hon noggrant om utredningsgång, eventuell planerad behandling och vikten av fortsatta kontroller. Vid första kontrollen efter behandling informeras kvinnan om fortsatta kontroller. Eftersom kvinnor som behandlats för CIN3 har livslång ökad risk att utveckla cancer, måste informationen utformas så att hon förstår vikten av kontroller under lång tid utan att onödig oro skapas. Under graviditet är psykologiskt gott omhändertagande särskilt viktigt. Oro ska aktivt motverkas och kontroller reduceras till vad som är absolut medicinskt nödvändigt. Detta förutsätter särskild kolposkopisk kompetens hos läkare som utreder och behandlar gravida. God utbildning av all personal på MVC/barnmorskemottagningar och gynekologiska mottagningar är viktig för att förhindra och möta onödig oro. Regionala enheten för cervixcancerprevention (ROCK) vid Onkologiskt centrum hjälper gärna till med personalutbildning, provtagningsteknik m.m. 24