Pt-Iohexol-clearance, relativt (1,73 m 2 ) (NPU28294) Pt-Iohexol-clearance, absolut (NPU28293)

2019 02 01 10 1(15) Pt-Iohexol-clearance, relativt (1,73 m 2 ) (NPU28294) Pt-Iohexol-clearance, absolut (NPU28293) Bakgrund, indikation och tolkning För att njurarna skall fungera optimalt som regulator av volym och sammansättning hos kroppsvätskorna är den glomerulära filtrationen avgörande. Varje dygn filtreras ca 180 liter plasma varav den övervägande delen återresorberas i tubuli. Vid flera sjukdomstillstånd påverkas genomblödningen i glomeruli i njuren vilket resulterar i att filtrationshastigheten (GFR, Glomerular Filtration Rate) påverkas. Oftast sker en minskning av GFR, som till exempel vid olika glomerulära sjukdomar eller andra njursjukdomar då den samlade filtrerande ytan minskar. Emellertid kan även GFR öka (sk hyperfiltration) när mikrostrukturen bryts ned, vilket sker vid graviditet samt tidigt vid dysreglerad diabetes mellitus. GFR kan beräknas genom att bestämma clearance för en vattenlöslig icke proteinbunden substans som idealt filtreras fritt i glomeruli och som varken utsöndras eller tas upp i tubuli. I klinisk rutindiagnostik används vanligtvis det icke-joniska röntgenkontrastmedlet iohexol eller 51 krom-edta [1-6]. GFR uttrycks som filtrerad volym per tidsenhet (ml/min) och normeras vanligen till normal kroppsyta (1,73 m 2 ) [7]. Normeringen görs för att kunna jämföra GFR mellan individer. Absolut GFR (ej kroppsyte-normerat) används vid dosering av läkemedel. Tabell 1 Riktlinjer för klassificering av njurskada definierat utifrån relativt GFR [8, 9]. Stadium (CKD*) relativt GFR (kroppsyte-normerat) (ml/min*1,73 m 2 ) 1. Njursjukdom (enl vissa kriterier) utan funktionsnedsättning 90 2. Njursjukdom (lätt nedsatt njurfunktion) 60-89 3a. Njursjukdom med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion 45-59 3b. Njursjukdom med måttligt nedsatt njurfunktion 30-44 4. Njursjukdom med kraftigt nedsatt njurfunktion 15-29 5. Njursjukdom i slutstadium <15 * Chronic Kidney Disease

2019 02 01 10 2(15) Analysprincip En dosanpassad lösning av iohexol (Omnipaque) ges intravenöst till patienten och efter optimala tidsintervall tas venösa prover för iohexolanalys. S-Iohexol bestäms med HPLC (vätskekromatografi). Plasmaelimineringen av iohexol ligger till grund för beräkning av både relativt (ml/min per 1,73 m 2 kroppsyta) och absolut (ml/min) GFR. Kriterier för bestämning av provtagningstidpunkter vid undersökningen med iohexol - 1-punkts clearance Efter intravenös injektion av iohexol tas vanligtvis ett blodprov efter ca 4 timmar, vid GFR > 50 ml/min, för bestämning av iohexolkoncentrationen (se Tabell 3). Med hjälp av ålder, kön, vikt, längd, iohexoldos, provtiden från iohexolinjektion samt uppmätt iohexolkoncentration beräknas GFR. - 2-punkts clearance Om totala distributionsvolymen inte kan beräknas utifrån morfometriska data (såsom gäller för barn, gravida, fall med allvarliga vätskebalansrubbningar eller hos patienter med extrem kroppskonstitution) eller vid mätning av residual njurfunktion krävs två blodprover för bestämning av iohexolkoncentration. Dessa skall då tas med minst 60 minuters mellanrum där det första tas efter ca 3-4 timmar, vid GFR > 50 ml/min, efter injektion (se Tabell 3). - 4-punkts clearance För levande njurdonatorer ska det göras 4-punkts undersökning i intervall om 20 minuter med minst en timme mellan första och fjärde prov efter injektion av iohexol (se Tabell 3) [10]. Olika provtagningstider Vid nedsatt njurfunktion är det nödvändigt att fördröja provtagningen (ibland upp till 24 timmar) för att få en korrekt mätning av iohexol. Optimalt provtagningsschema för iohexol tas fram genom att estimera absolut GFR via kännedom om patientens ålder, vikt, längd och kön samt uppgift på senaste S/P-kreatinin och/eller cystatin C (ej äldre än 1 månad) eller via kännedom om tidigare GFR (se Tabell 3). Dessa uppgifter skall därför framgå av remissen. Om uppgift om längd och vikt saknas estimeras ett relativt GFR vid kallelse av patienten och ett estimerat absolut GFR beräknas undersökningsdagen på www.egfr.se [11]. Externa utförare Efter överenskommelse med Funktionsenheten vid laboratoriet (instruktion och utbildning) kan administrationen av iohexol och påföljande provtagning utföras externt. Proverna med korrekt ifyllt arbetsprotokoll C-7215 inkluderande patientens aktuella vikt, längd, estimerat absolut GFR baserad på P-Kreatinin och/eller P-Cystatin C enligt metod på www.egfr.se [11], exakta provtagningstider på minuten när och given dos skickas till laboratoriet som utför iohexolanalys, beräknar iohexolclearance och skickar ut svar till beställaren. I undantagsfall kan koncentrationen av S-Iohexol erhållas från laboratoriet till den som gör belastningen för bestämning av residualnjurfunktion hos hemodialyspatienter [12]. Referensintervall Iohexolclearance ger ett beräknat mått på relativt (kroppsyte-normerat) och absolut GFR. GFR kan öka med 10-20% vid mycket högt proteinintag (den sk renala reserven). GFR ökar också med i genomsnitt 40% under graviditet för att normaliseras inom en månad efter partus. I tidigt skede av diabetes typ I är GFR vanligen förhöjd med ca 20% (hyperfiltration). Patienter med ödem eller ascites kan ha falskt låga GFR pga påverkan från kroppskonstitutionen.

2019 02 01 10 3(15) Tabell 2 Åldersrelaterade referensintervall för iohexolclearance [2,13] Ålder (år) GFR (kroppsyte-normerat) mätt som iohexolclearance (ml/min/1,73 m 2 (inga könsskillnader) kroppsyta) 2-17* 86-134 18-50 80-125 51-65 60-110 >65** >60** * Uppgifterna för barn är osäkra. Njurfunktionen är inte färdigutvecklad förrän vid 2 års ålder och då bör relativt GFR ligga runt 100-120 ml/min/1,73 m 2. Hos yngre barn är det sannolikt ännu lägre. ** Referensintervall för patienter över 65 år är dåligt underbyggda men relativt GFR under 60 ml/min/1,73 m 2 kroppsyta talar för njurfunktionsnedsättning. Gränsen på 60 ml/min/1,73 m 2 kroppsyta anges av National Kidney Education Education Program i USA [14]. Mätosäkerhet Den biologiska variationen i GFR för en njurfrisk individ uppgår till ca 10% [1]. I kombination med olika källor till mätosäkerhet (dosering, tidmätning, analys etc.) är det rimligt att förvänta sig att upprepade funktionsundersökningar på en individ med stabil njurfunktion bör ge mätresultat som avviker med högst 10-15% från varandra. Kontraindikationer och biverkningar Vid feber ( 38 C) eller tidigare reaktion på röntgenkontrastmedel skall ingen undersökning med iohexol göras. Har patienten tidigare reagerat på kontrastmedel skall undersökningen ersättas med 51 krom-edta clearance (utförs vid Klinisk fysiologi Malmö och Klinisk fysiologi CSK). Jourläkare skall i det enskilda fallet fatta beslut i frågan och informera beställaren. I övrigt är biverkningsfrekvensen vid undersökning med iohexol mycket låg [15]. Förekommande symtom vid akut överkänslighetsreaktion: rodnad, värmekänsla, exantem tecken på allvarlig anafylaktisk reaktion med urtikaria (nässelutslag), blodtrycksfall och efter bradykardi (långsam hjärtrytm) För detaljerade rutiner rörande hantering av akuta medicinska tillstånd vid iohexolbelastning se interndokumentet C-7283 Åtgärder vid allvarliga medicinska tillstånd och överkänslighetsreaktioner vid provtagningsenheterna, i Skåne. Övrig information Iohexolclearance är en ackrediterad undersökning.

2019 02 01 10 4(15) Referenser 1. Krutzen E, Bäck SE, Nilsson-Ehle I and Nilsson-Ehle P. Plasma clearance of a new contrast agent, iohexol: a method for the assessment of glomerular filtration rate. J Lab Clin Med. 1984; 104:955-61. 2. Bäck SE, Ljungberg B, Nilsson-Ehle I, Borgå O and Nilsson-Ehle P. Age dependence of renal function: clearance of iohexol and p-amino hippurate in healthy males. Scand J Clin Lab Invest. 1989; 49:641-6. 3. Jacobsson L. A method for the calculation of renal clearance based on a single plasma sample. Clin Physiol. 1983; 3:297-305. 4. Nilsson-Ehle P and Grubb A. New markers for the determination of GFR: iohexol clearance and cystatin C serum concentration. Kidney Int Suppl. 1994; 47: S17-9. 5. Sterner G, Frennby B, Hultberg B and Almen T. Iohexol clearance for GFR-determination in renal failure--single or multiple plasma sampling?. Nephrol Dial Transplant. 1996; 11:521-5. 6 Granerus G and Aurell M. Reference values for 51 Cr-EDTA clearance as a measure of glomerular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest. 1981; 41:611-16. 7. Dubois D, Dubois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight are known. Arch Int Med. 1916; 17:863-71. 8. http://www.sbu.se/contentassets/8f432cbce7ad454dbf3040627371951a/ckdriktlinjer-final- 2013.pdf 9. https://renal.org/information-resources/the-uk-eckd-guide/ckd-stages/ 10. Svenska Transplantationsföreningens utredningsprotokoll för potentiella levande njurdonatorer (2012-01-01). http://www.svensktransplantationsforening.se/nationell%20utredningsmall%20njurdonator.pdf 11. http://www.egfr.se 12. Shafi T and Levey AS. Measurement and estimation of residual kidney function in patients on dialysis. Adv Chronic Kidney Dis. 2018; 25:93-104. 13. Gaspari F, Perico N, Matalone M, Signorini O, Azzolini N, Mister M and remuzzi G. Precision of plasma clearance of iohexol for estimation of GFR in patients with renal disease. J Am Soc Nephrol. 1998; 9:310-313. 14. http://www.niddk.nih.gov/health-information/health-communicationprograms/nkdep/pages/default.aspx 15. Brockow K, Romano A, Aberer W, Bircher AT, Barbaud A, Bonadonna P, Faria E, Kanny G, Lerch M, Pichler WJ, Ring J, Rodrigues Cernadas J, Tomaz E, Demoly P and Christiansen C. Skin testing in patients with hypersensitivity reactions to iodinated contrast media - a European multicenter study. Allergy. 2009; 64(2):234-41.

2019 02 01 10 5(15) Patientförberedelser Kallelse av patienten Patienten kallas via PASIS till Funktionsenheten. I kallelsen, som görs enligt gemensam mall C-7427 (med lokal anpassning) framgår ytterligare information. Optimalt provtagningsschema för iohexol tas fram genom att estimera relativt och/eller absolut GFR (se Beräkning av relativt och absolut GFR). Undersökningsdagen Patienten behöver inte vara fastande utan skall äta och dricka som vanligt före funktionsundersökningen. Kontraindiktationer Patienten skall inte ha genomgått undersökning med jod-innehållande röntgenkontrastmedel de senaste 4 dygnen då detta kan påverka analysresulatet för iohexol. Vid kraftigt nedsatt njurfunktion kan ännu längre karenstid gälla. Har patienten tidigare reagerat på kontrastmedel skall undersökningen inte utföras och jourläkare skall i det enskilda fallet fatta beslut i frågan. Beställaren informeras. Vid feber ( 38 C) skall ingen undersökning göras. Skriv in på arbetsprotokollet Arbetsprotokollet skall innehålla uppgift om patientens ålder, kön, vikt, längd, aktuellt Kreatinin och/eller Cystatin C (ej äldre än 1 månad) samt beräknat absolut GFR. Absolut GFR ligger till grund för att bestämma vid vilken/vilka tidpunkt/er som provtagningarna för iohexol lämpligast skall ske (se Tabell 3). För barn > 2 år och < 18 år används endast Cystatin C för att beräkna relativt GFR används CAPA, GFRCC.

2019 02 01 10 6(15) Beräkning av relativt och absolut GFR 1. Beräkna ett relativt GFR genom att gå in på hemsidan www.egfr.se och välj fliken Relative GFR [9]. 2. Skriv in följande uppgifter: Aktuellt Kreatinin-resultat och/eller Aktuellt Cystatin C-resultat, OBS! Använd punkt, ej kommatecken Ålder Kön Relativt GFR presenteras, baserat på Kreatinin (formeln LM-Rev, GFRcreat) och/eller baserat på Cystatin C (CAPA, GFRCC). Om både Kreatinin och Cystatin C används för beräkning av egfr används Medel, GFRCC+creat under förutsättning att kvoten LM-Rev, GFRcreat/ CAPA, GFRCC ligger inom intervallet 0,7 1,3. Om kvoten LM-Rev, GFRcreat/ CAPA, GFRCC ligger utanför godkänt intervall rådgör med jourläkare på Klinisk kemi.

2019 02 01 10 7(15) 3. Beräkna ett absolut GFR genom att gå in på fliken Absolute GFR. 4. Skriv in följande uppgifter: Beräkna relativt GFR (se punkt 1 och 2). För barn > 2 år och < 18 år används endast Cystatin C för att beräkna relativt GFR använd CAPA, GFR CC. Relativt GFR Vikt Längd Kriterier för bestämning av provtagningstidpunkter vid undersökningen med iohexol Beslut om lämpliga provtagningstidpunkter tas efter bedömning om total distributionsvolym kan beräknas utifrån morfometriska data (A), beräkning av estimerat absolut GFR (B och C) samt efter bedömning av remissinformation (D). I normalfallet utförs 1-punkts clearance (dvs patient omfattas ej av punkterna 1-4 nedan). Ett 0-prov tas före undersökningen för att säkerställa att ingen iohexol tidigare givits i form av röntgenkontrastmedel. Värdet i 0-provet skall vara < 5 mg/l för att korrekt beräkning skall kunna göras. Nästa prov tas ca 4 timmar efter iohexol-injektionen. A. Om totala distributionsvolymen inte kan beräknas utifrån morfometriska data (såsom gäller för barn med vikt < 40 kg, gravida, fall med allvarliga vätskebalansrubbningar eller hos patienter med extrem kroppskonstitution) måste eliminationskurvan av iohexol definieras genom att två prover tas s.k. 2-punkts clearance. Dessa skall då tas med minst 60 minuters mellanrum där det första tas 3-4 timmar efter injektion. B. Vid väsentligt nedsatt njurfunktion (förväntat absolut GFR < 50 ml/min enligt metod på www.egfr.se [9] tar ekvilibreringsfasen för markören i kroppsvattnet längre tid och provtagningarna vid både 1-punkts och 2-punkts clearance måste senareläggas, ibland upp till 24 timmar (se Tabell 3).

2019 02 01 10 8(15) C. Om patientens beräknade absolut GFR < 10 ml/min rekommenderas 2-punkts clearance (24 och 48 tim). D. I vissa specialfall (ex. inför njurdonation eller kliniska studier) önskas 4-punkts clearance. Då tas förutom 0-prov det första provet efter 3-4 timmar och därefter ytterligare tre prover med 20 minuters mellanrum. Tidsrymden mellan första och fjärde prov måste vara minst 60 minuter. Tabell 3 Rekommenderade ungefärliga provtagningstider för iohexol (i timmar efter iohexolinjektion) vid estimerat absolut GFR (ej kroppsyte-normerade) enligt www.egfr.se [9] GFR (ml/min) > 50 (ml/min) 20-50 (ml/min) 10-20 (ml/min) <10 (ml/min) 1-punkts clearance (ett prov) 2-punkts clearance (två prov) 4-punkts clearance (fyra prov) inom 3-4 tim inom 6-8 tim inom 22-26 tim 3* och 4* tim 5 och 7 tim 24 och 32 tim 24 och 48 tim 180*, 200, 220, 240* minuter * Observera att det måste minst vara 60min mellan de båda provtagningstiderna annars lämnas inte svar ut och undersökningen måste göras om. Provtagning För aktuella provtagningsanvisningar rörande rörtyper, provvolymer och transport hänvisas till aktuella instruktioner för S-Iohexol, Pt-Iohexolclearance, P-Kreatinin och P-Cystatin C på Analysportalen. Provhantering För aktuella provhanteringsföreskrifter rörande centrifugering och hållbarhet hänvisas till aktuella instruktioner för S-Iohexol, Pt-Iohexolclearance, P-Kreatinin och P-Cystatin C på Analysportalen. Instrument och tillbehör Material för venös provtagning (venkateter) Injektionssprutor (2mL eller 5 ml) för intravenös administration av Iohexol Provrör enligt aktuella metodbeskrivningar Arbetsprotokoll Tidtagarur Våg för vikt Måttstock för längd Testsubstans/Läkemedel Förpackning innehållande Omnipaque 300 mg I/mL motsvarande 647 mg iohexol/ml (GE Healthcare) Certifikat med uppgift om exakt jodkoncentration finns att tillgå från producenten. Beställs från Raindance Marknadsplatsen: Art.nr 067041 = 10 x 10 ml

2019 02 01 10 9(15) Öppnad flaska används endast till 1 patient och kastas därefter. Observera att Omnipaque är ljuskänsligt! Etikett med batchnummer skall klistras (eller skrivas) in på arbetsprotokollet alternativt antecknas i DecLab. Natriumklorid (9 mg/ml), injektionsvätska, steril (Art.nr 16882), beställs på Marknadsplatsen. Utförande Kontrollera före undersökningen att patienten ej omfattas av de ovan beskrivna relativa kontraindikationerna samt att patienten ej genomgått röntgenundersökning med kontrastmedel under de senaste 4 dygnen. Läkare skall vara anträffbar i samband med undersökningen. Gå igenom arbetsprotokollet enligt listade punkter. 1. Väg och mät patienten före undersökningen. Notera värdena i protokollet. Beräkna estimerat absolut GFR. 2. Lägg in venflonkanyl och tag ett förprov för iohexol-bestämning (0-prov) samt vid behov ytterligare ett prov för Kreatinin och/eller Cystatin C om tidigare kreatininvärde och/eller cystatin C är > 1 månad. Märk provrören enligt sedvanliga rutiner och notera provtagningstid i arbetsprotokollet. 3. Dosera iohexol efter patientens vikt enligt tabellen nedan: Vikt (kg) Omnipaque (mgi/ml) Volym (ml) 5-10 300 1,0 ml 10-40 300 2,0 ml >=40 300 5,0 ml 4. Injicera exakt mängd iohexol (2,0 - eller 5,0 ml-spruta), dvs i normalfallet för vuxna 5,0 ml Omnipaque (300 mg I/mL) inom 1 minut, följt av minst 10 ml steril fysiologisk koksalt-lösning. Exemplet nedan visar sprutkolvens läge vid korrekt uppdragning av 5,0 ml. Notera i protokollet exakt klockslag (på minuten när) vid avslutad injektion. Sätt batchnummer-etiketten från Omnipaque-flaskan på arbetsprotokollet (eller skriv in för hand). Obs! I vissa specialfall injiceras iohexol i en centralvenös infart (subcutan venport/svp/porta-cath eller PICC-line) på patienten vid Funktionsenheten av extern sjukvårdspersonal. Såväl BMA som den externa personalen signerar då i arbetsprotokollet. Extern sjukvårdspersonal avlägsnar nålen efter 30 minuters observationstid. 5. Efter 30 minuters observation dras venflonen. Patienten får därefter fritt disponera sin tid fram till nästa provtagning. Intag av föda är tillåtet men inte fysisk ansträngning. Vid nedsatt njur-

2019 02 01 10 10(15) funktion måste provtagningsschemat tidförskjutas för att undersökningen ska ge optimalt resultat (enligt Tabell 3). 6. I normalfallet (1-punkts clearance) görs en ny venpunktion* ca 4 timmar efter avslutad iohexolinjektion och prov tas för analys av iohexol. Märk provet och notera exakt tidpunkt (på minuten när) i arbetsprotokollet. Använd samma klocka som vid injektionen! * De efterföljande venösa proverna (exempelvis vid 4-punkts-clearance) skall tas genom nytt stick. Iohexol är mycket visköst och därmed svårt att skölja bort ur t.ex. en venflon, SVP eller PICC-line. Om prov trots allt måste tas genom kvarsittande venflon tas först ett helfyllt slaskrör, som kastas. Vid undersökning av svårstuckna patienter kan prov tas kapillärt och då krävs minst 0,1 ml plasma. 7. Kontrollera att arbetsprotokollet är korrekt ifyllt. Alla nödvändiga uppgifter såsom längd och vikt samt aktuellt Kreatinin-värde och/eller Cystatin C (ej äldre än 1 månad), estimerat absolut GFR skall noteras inklusive fullständigt namn, signatur och telefonnummer på utförare av funktionsundersökningen. 8. I samband med funktionsundersökningen skall besöket journalföras (se Journalföring nedan). Anteckna eventuella incidenter och biverkningar på arbetsprotokollets baksida. 9. Alla prover och korrekt ifyllt arbetsprotokoll skickas samtidigt till laboratoriet för analys och beräkning av clearance. Remiss och kopia på Arbetsprotokollet arkiveras i avsedd pärm på respektive Provtagning Funktionsenhet. 10. Lund: Skriv in i lokalt anpassat databearbetningsprogram uppgifterna om längd, vikt, iohexoldos (volym), injektionsstart med klockslag (ex. Prov 0, 09:00) samt alla aktuella iohexolkoncentrationer med åtföljande provtagningstider (ex. Prov 1, 13:05; Prov 2, 14:07). Journalföring Besök som varje patient genomgår vid en funktionsundersökning skall journalföras av inblandad sjukvårdpersonal enligt patientssäkerhetslagen (SFS 2010:659) och patientdatalagen (2008:355). Samtliga funktionsundersökningar journalförs därför på arbetsprotokoll alternativt i DecLab under specifik kod som då tillsammans med provresultaten svaras ut till olika journalsystem. Om undersökningen utförts med anmärkning som kan vara av intresse för beställaren eller för patientens säkerhet görs dessutom en kopia som särskilt skickas till beställaren. All journalföring sparas i avsedd pärm på Provtagningen/Funktionsenheten. Informationen i journalsystemen skall finns kvar i enlighet med gällande direktiv om framtidsförvaring av journalhandling i Region Skåne (2003) ända tills eventuellt gallringsbeslut. Vid överkänslighet informeras patientansvarig läkare. Anteckning görs på såväl arbetsprotokoll som i journalsystem. Besvaras i DEclab med följande kommentar: Undersökningen kan ej utföras på grund av misstänkt överkänslighet mot iohexol. Patientansvarig läkare (namn och RSID) är informerad. Tekniskt/medicinskt godkännande Analysvärdena på iohexol godkänns tekniskt på kromatografisektionen enligt gällande metodbeskrivning. Aktuellt iohexol-clearance räknas ut enligt gängse rutiner med hjälp av externa program varefter resultaten överförs till DecLab. Det får skilja < 15 % mellan 1 punkts och 2-punktsclearance på vuxna. Om det skiljer mer på vuxna eller vid tveksamheter på barn kontakta husjour.

2019 02 01 10 11(15) Svarsrapportering Svar på iohexolclearance anges utan decimaler i ml/min per 1,73 m 2 kroppsyta (relativt GFR; kroppsyte-normerat) samt i ml/min (absolut GFR; ej kroppsyte-normerat). I förekommande fall ges också resultatet från tidigare GFR undersökning inklusive aktuellt kreatinin-värde ut som kommentar. Normalt görs ingen medicinsk bedömning utan svar går ut automatiskt från DecLab. Svar lämnas ut elektroniskt till journalsystemen eller på papper. Tillsammans med svaret går då så är möjligt också eventuella journalförda uppgifter i form av textkommentar över till de olika journalsystemen. I svaret används gällande åldersrelaterat referensintervall enligt Tabell 2 med de begränsningar som anges. Säkerhetsföreskrifter Överbliven Omnipaque skickas för destruktion till Apoteket eller kastas som riskavfall. Kanyler och provtagningsmaterial är riskavfall. För övrigt avfall följs lokala rutiner vid respektive sjukhus. Vid all provtagning föreligger risk för blodsmitta varför gällande skyddsföreskrifter måste efterföljas (se Vårdhandboken). Processledare Charlotte Wigermo Medicinskt ansvarig Ning Xu Metodansvarig Evamarie Strömbäck Bilagor 1. Formler för beräkning av 1-punkts och fler-punkts iohexol-clearance. 2. Kortfattad version för externa utförare av iohexol-undersökning. Relaterade dokument 1. C-7215: Iohexolclearance, Arbetsprotokoll (Dokumentportalen eller nås via Analysportalen) 2. C-7283: Åtgärder vid allvarliga medicinska tillstånd och överkänslighetsreaktioner vid provtagningsenheterna, i Skåne 3. C-7427: PASIS-kallelse för Iohexol-clearance gemensam 4. C-7429: Överenskommelse för hantering av patienter med SVP (subkutan venport) med Lungtransplantationsteamet, SUS Lund. 2011-09-29. Riktlinjer vid Iohexolclearance på pat med svp (subkutan venport) - gäller för Lungtransplantationsteamet. (Dokumentportalen)

2019 02 01 10 12(15) Bakgrund till beräkning av iohexol-clearance (Bil 1) Allmänt Bestämning av GFR (glomerulär filtrationshastighet) med iohexol-clearance kan baseras på en- eller flerpunkts mätning och beräknas då på olika sätt med datorstöd enligt nedanstående principer. Beräkningarna ger relativt GFR uttryckt i ml/min*1,73 m2 kroppsyta. Bestämning från flera punkter Clearance (Cl) efter en engångsinjektion av en testsubstans kan generellt beräknas som: Cl = Dos/AUC där dos är den givna mängden substans (mg) och AUC är arean under eliminationskurvan. För att slippa att strikt mäta upp arean, vilket bl a skulle kräva ett stort antal blodprov tagna över en längre tid, kan man initialt göra en approximation med en enkompartmentsmodell. För en sådan gäller att arean kan beräknas som C0/k, där C0 och k står för intercept respektive lutning av den kurva som genereras efter logaritmering (naturlig) av koncentrationsdata avbildade mot linjära tid-data (se figuren nedan). Ett första närmevärde på clearance (Cl1) fås som: Cl1 = Dos*1000/C0 /k (1000 för omvandling från L till ml) (ii) Enkompartmentsmodellen är emellertid en förenkling av verkligheten och eliminationskurvor är oftast inte approximativt räta linjer, ens efter semi-logaritmering, utan har ett utseende som visas av den övre kurvan i figuren nedan: (i) 500 ln (koncentration) 100 ln (Ct) = -k*t + ln(c0) 10 0 60 120 180 240 300 T id (minuter) Avvikelsen från den räta linjen beror bl a på att fördelningen av substansen i distributionsvolymen (extracellulära kroppsvätskan) inte sker momentant utan med viss fördröjning. En areaberäkning baserad på enkompartmentsmodellen kommer således att förbise den skuggade ytan i figuren och ge ett för lågt värde. Clearance kommer därför att överskattas i enlighet med formel (i). Överskattningen är dessutom inte linjär utan större för en njurfunktion i normalområdet än för en nedsatt filtrationshastighet. Beräkningen kan dock förfinas genom

2019 02 01 10 13(15) att införa en korrektion med empiriska faktorer enligt Bröchner-Mortensen [4]: Clcorr = 0,99078*Cl1-0,001218*Cl1 2 Uträkningen görs då på följande sätt: tag naturliga logaritmen av koncentrationsdata och beräkna regressionslinjens parametrar (ln(ct) = -k * t + ln(c 0 ). Från C 0 och k beräknas ett närmevärde på Cl, Cl 1 enligt (ii) ovan. Detta värde korrigeras sedan enligt (iii). Genom att normera för variationer i kroppsytan (BSA, body surface area) kan åldersrelaterade referensintervall beräknas. BSA fås från en formel konstruerad av Dubois & Dubois [1]: (iii) BSA(m 2 )= Vikt(kg) 0,425 * Längd(cm) 0,725 * 0,007184 (iv) Värdet på BSA anses uppgå till 1,73 m 2 för en normalperson och efter normering får man: Clearance = Clcorr * 1,73/BSA (v) Enpunktsbestämning Ett helt annat sätt att beräkna clearance har lanserats av Jacobsson [2,3]. Med denna metod krävs endast ett representativt blodprov, taget efter att steady-state inträtt, dvs tidigast efter ca 180 min. Den formel som används följer nedan: Cl = 1/((t/V )+ 0,0016) * ln(dos*1000/(v * c(t)) där V = korrigerad distributionsvolym m = korrektion för icke-uniform blandning (se nedan) t = tid efter injektion c(t) = iohexolkoncentration vid tiden t Om vi känner V, kan man räkna ut Cl från en punkt (c(t), t). I stället för V används initialt V, (okorrigerad distributionsvolym för iohexol), som uppskattas enligt [3,4]: V(mL)=166*vikt(kg)+2490 (män) (vii) V(mL)=95*vikt(kg)+6170 (kvinnor) (viii) Effekten av det fel som är inbyggt i en sådan uppskattning mildras genom att v i uttrycket (vi) förekommer både i täljaren och i nämnaren. Cl framtaget på detta vis används för att beräkna volymkorrektionsfaktorn m med hjälp av empiriskt funna faktorer enligt: m=0,9908-0,001218 * Cl Om V i formel (vi) nu ersätts med V/m, där V räknats ut med (vii) eller (viii) erhålls ett förbättrat värde på Cl. Detta värde normeras slutligen för varierande BSA enligt (v). (vi) (ix)

2019 02 01 10 14(15) Referenser 1. Dubois D, Dubois EF. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight are known. Arch Int Med. 1916; 17:863-871. 2. Jacobsson L. A method for the calculation of renal clearance based on a single plasma sample. Clin Physiol. 1983; 3(4):297-305. 3. Boijsen M, Jacobsson L, Tylén U. Glomerular filtration rate estimated from a single plasma sample after contrast-enhanced radiological examinations. Clin Physiol. 1988; 8:309-16. 4. Brochner-Mortensen J. A simple method for the determination of glomerular filtration rate. Scand J Clin Lab Invest. 1972; 30(3):271-4. 5. Krutzen E et al. Plasma clearance of a new contrast agent, iohexol: a method for the assessment of glomerular filtration rate. J Lab Clin Med. 1984; 104(6):955-61. 6. Back SE et al. Age dependence of renal function: clearance of iohexol and p-amino hippurate in healthy males. Scand J Clin Lab Invest. 1989; 49(7):641-6.

2019 02 01 10 15(15) Kortfattad version av Metodbeskrivning för Pt-Iohexol-clearance riktad till externa utförare (Bil 2) Patientförberedelser Patienten behöver inte vara fastande. Patienten skall inte ha genomgått undersökning med jodinnehållande röntgenkontrastmedel de senaste 4 dygnen. Vid feber ( 38 C) skall ingen undersökning göras. Biverkningar av iohexol är ovanliga. Fråga likväl om patienten tidigare har reagerat på röntgenkontrastmedel. Vid minsta tvekan kring dessa medicinska tillstånd konsultera Skånekonsulten, Klinisk kemi 040-33 15 00 eller överväg 51 krom-edta-clearence. Inför iohexol-undersökning på barn med vikt < 5 kg konsultera medicinskt ansvarig. Efter undersökningen skickas alla prover och korrekt ifyllt arbetsprotokoll/remiss samtidigt till laboratoriet för analys och beräkning av clearance. Utförande vid 1-punkts clearance (vid förväntat absolut GFR > 50 ml/min för vuxna) 1. Sätt en venflonkanyl och tag ett 0-prov för iohexol-bestämning samt vid behov ett prov för kreatinin och/eller cystatin C om tidigare värde är äldre än en månad. För barn > 2 år och < 18 år används endast Cystatin C för att estimera absolut GFR. 2. Skatta absolut GFR enligt metod på www.egfr.se. För aktuella provtagningsanvisningar se Analysportalen. 3. Injicera exakt volym Omnipaque enligt doseringstabell nedan. Använd 2,0 respektive 5,0 ml spruta (se bild på sprutkolvens korrekta läge vid exemplet på 5,0 ml). Använd 2,0 ml spruta till 1,0 ml dosen. Efterskölj med minst 10 ml fysiologisk koksaltlösning. Notera exakt klockslag på arbetsprotokollet vid avslutad injektion. Använd samma klocka därefter! 4. Efter 30 minuters observation dras venflonen och patienten får fritt disponera sin tid fram till följande provtagning som i regel görs ca 3-4 timmar efter iohexolinjektionen (1-punkts clearance vid normal njurfunktion). Ange exakt klockslag i protokollet. Annat provtagningsschema På barn (< 40 kg) görs alltid 2-punkts clearance likaså på vuxna vid avvikande vätskebalans eller kroppskonstitution, gravida, vid nedsatt njurfunktion samt vid bestämning av restnjurfunktion (GFR <10 ml). Då tas förutom 0-provet två efterprover, se Tabell 3. I undantagsfall görs 4-punkts clearance, se Tabell 3. Information och frågor För ytterligare information kring iohexol-clearance hänvisas till Analysportalen eller ring till Provtagnings-/Funktionsenheten, på respektive sjukhus. Doseringstabell Vikt (kg) Omnipaque (mg I/mL) Volym (ml) 5-10 300 1,0 10-40 300 2,0 40 300 5,0