Risker vid assisterad befruktning handläggning OHSS

Risker vid assisterad befruktning handläggning OHSS Kjell Wånggren Docent, Överläkare Reproduktionsmedicin Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge, Stockholm

Jävsdeklaration Kjell Wånggren Erhållit ersättning för Föreläsningar inom Reproduktionsmedicin från: Merck AB MSD AB SFOG AB Författarskap i tidskrift från: Finox biotech AB Forskningsbidrag från: Ferring Läkemedel AB Kjell Wånggren 2

Medicinska risker vid assisterad befruktning hos äldre kvinnor Efter 50 års ålder är det: 35 % risk för preeklampsi (10% svår) 20 % risk för gestationsdiabetes 68% sectio (enkelbörd) 100% sectio (flerbörd) Riskerna ökar ytterligare vid interkurrent sjukdom och flerbörd (Paulson RJ, Jama. 2002) Kjell Wånggren 3

Risker hos äldre mödrar Perinatala komplikationer Efter 50 års ålder är det tre gånger ökad risk för låg födelsevikt (<2500 g) för tidig födsel (<37 veckor) mycket för tidig födsel (<32 veckor) två gånger ökad risk för mycket låg födelsevikt SGA fetal mortalitet jämfört med vid 29 års ålder (Salihu HM, Obstetrics and gynecology. 2003) Kjell Wånggren 4

Rekommendationer SFOG ( Fert-ARG och Perinatal-ARG) De åldersrelaterade riskökningarna talar för att man bör vara mycket återhållsam med återförande av eget befruktat ägg efter 45 års ålder Graviditet efter 50 års ålder avråds Det förordas återförande av endast ett befruktat ägg åt gången, endast undantagsvis återförande av två Återförande av donerat befruktat ägg rekommenderas inte efter 45 års ålder Kjell Wånggren 5

Interkurrenta sjukdomar Prekonceptionell rådgivning hos obstetriker vid: Hjärtsjukdomar Diabetes mellitus typ 1 SLE Kougulationsrubbningar Kjell Wånggren 6

Psykosocial problematik Bedömning av behandlande läkare vid: Allvarliga psykiska störningar Funktionsnedsättningar Missbruk Kjell Wånggren 7

Risker i samband med flerbörd Barn födda efter IVF blir allt friskare Att det har blivit bättre tyder på att det finns en effekt Övergång till SET förklarar det mesta Kjell Wånggren 8

Nordiska data Kjell Wånggren 9

Nordiska data Kjell Wånggren 10

Nordiska data Kjell Wånggren 11

Nordiska data Kjell Wånggren 12

Nordiska data Kjell Wånggren 13

Sverige Kjell Wånggren 14

Assisterad befruktning IVF har en viss effekt på Navelsträngsfäste Placentavikt Placentamorfologi (Daniel et al., 1999) 6ggr ökad risk för placenta previa (Romundstad et al, 2006) Ett flertal placenta-relaterade avvikelser som kopplas till trofoblastinvadering (Choux et al., 2005) Hypertoni Preeklampsi Placenta-avlossning Kjell Wånggren 15

Missbildningar Sverige 16.280 IVF barn 1982-2001 Alla 5,0% vs. 4,0% OR 1.42 (1.32-1.52) 15.570 IVF barn 2001-2007 Alla: 5,3% vs. 4,4% OR 1.23 (1.14-1.32) Allvarliga: 3,7% vs. 3,0% OR 1.27 (1.17-1.39) Kardiovaskulära, extremiteter, neuralrörsdefekter, oesophagusatresi Ingen skillnad mellan olika IVF-tekniker (Källén et al, BirthDefects, 2005, 2010) Kjell Wånggren 16

Andra negativa effekter på barnen av ART? 39 studier inkluderade Inga slutsatser går att dra avseende cancer, infektioner, astma, neurologisk sjuklighet (Kettner et al. Assisted reproductive technology and somatic morbidity in childhood: a systematic review. Fertil Steril 2015) Kjell Wånggren 17

Risker äggdonationsbehandling Behandling: ED IVF Spontan grav. P Risk: Hypertoni 16% 6% 4% <0.001 Preeklampsi 10% 3% 2% <0.001 Prematur förlossn. 14% 9% 4% <0.001 Låg födelsevikt 11% 7% 3% <0.02 Akut sectio 30% 18% 11% <0.001 Planerat sectio 19% 10% 7% <0.001 (Malchau et al. 2013) Kjell Wånggren 18

Risker i samband med äggdonations behandling Graviditetshypertoni (OR 3.00;; jämfört med IVF;; P <.0001) eller jämfört med naturlig befruktning (OR, 7.94;; P =.008). Preeklampsi, (OR 2.54;; jämfört med IVF;; P <.0001) eller OR 4.34;; jämfört med naturlig befr. P <.0001) (Masoudian et al. 2015) Oligohydramnios (aor 12,74 ;; jämf. m naturlig befr.) Postpartumblödning (OR 7.11;; jämfört med naturlig befruktning) Placentaretention (OR 6.71;; jämf. m. naturlig befr.) (Elenis et al. 2015) Kjell Wånggren 19

Risker för barnen födda efter äggdonations behandling Svensk studie IVF-data + Medicinska födelseregistret 76 kvinnor gravida efter ÄD jämförda med 149 åldersmatchade spontangravida förstföderskor 2005-2008 Ökad risk prematurförlossning (OR 2.36 ;; jämfört med naturlig befruktning) SGA (OR 4.23;; jämfört med naturlig befruktning) APGAR <7 vid 10 min (OR 10.57;; jämfört med naturlig befruktning) (Elenis et al. 2015) Kjell Wånggren 20

Uppföljning av barn födda efter IVF Ändringar i kroppssammansättning Fördelning av kroppsfett Blodtryck Blodglukosnivåer Tillväxtkurvor (Ceelen et al, 2007, 2008, 2009) Kjell Wånggren 21

Surrogatmoderskap Hur går det för surrogatbarnen? 32 barn efter surrogatgraviditet 32 barn efter äggdonation 54 barn efter spontangraviditet Uppföljning vid 7 år ålder: Ingen skillnad i Mor-barnrelation Ingen skillnad i psykologisk bedömning av barnen (Golombok Dev Psychol. 2011) Kjell Wånggren 22

Reproduktiv turism Spanien Lettland Ryssland Danmark m.fl. Ökade risker/problem p.g.a. Hög maternell ålder Flerbörd Surrogatmödraskap Kjell Wånggren 23

Infektion efter äggaspiration Ovanligt Riskfaktorer Punktion av Endometriom Säcktubor Peroperativ infektionsprofylax Kjell Wånggren 24

Blödning i samband med follikelaspiration Några fall per år i Sverige som kräver inläggning Blodtransfusion (6 fall rapporterade under 2015) Mindre vaginala blödningar ej så ovanligt Avstannar oftast efter kompression med tork Kjell Wånggren 25

Ovariellt överstimulerinsgssyndrom (OHSS) Iatrogent tillstånd Vanligt i samband med assisterad befruktning pga FSH/hMG stimulering och hcg injektion Måttlig eller allvarlig form c:a 1-5% hcg stimulerar granulosaceller till utsöndring av VEGF Ger vätskeutträde från kärl till peritoneum mm. Intorkning, hemokoncentration, elektrolytrubbning, njurpåverkan, leverpåverkan Kjell Wånggren 26

Patofysiologi OHSS Kjell Wånggren 27

Bakgrund OHSS Nedreglering med GnRH agonist ökar risken för OHSS Bäst är att förebygga uppkomsten av OHSS. GnRH antagonistbehandling innebär en >50 % reducerad risk för OHSS Möjlighet till att undvika hcg injektion genom ovulationsinduktion med GnRH agonist (Humaidan et.al 2010) 100 gånger ökad risk för trombos vid graviditet efter OHSS (Rova et.al 2012). Kjell Wånggren 28

Gradering av OHSS Ovariestorlek korrelerar inte alltid till graden I Mild: Bukspänning, lindrig buksmärta, obetydlig ascites, (ovarier oftast axialmått < 8cm) II Måttlig: Måttlig buksmärta, illamående, kräkning, påtaglig ascites (ovarier 8-10cm) III Allvarlig: Klinisk ascites, (ovarier >10cm), dyspné, ev. hydrothorax, oliguri med normalt s-kreatinin, hemokoncentration (EVF>45%, <55%) Kjell Wånggren 29

Kjell Wånggren 30

Kritisk OHSS (III) Uttalad ascites eller stor hydrothorax EVF>55%. LPK>25000/ml Oligo/anuri ARDS, trombembolism, leversvikt, DIC och multipel organsvikt OHSS har beskrivits som "third space accumulation of fluid Kjell Wånggren 31

Former av OHSS Tidig form Kliniska symptom förekommer inom 10 dagar från ovulationsinduktion och orsakas av den hcg injektion som ges för ovulationsinduktion Sen form Kliniska symptom 10 dagar efter hcg injektion och är orsakad av hcg sekretion från graviditeten efter implantation. Mildare men långdragen, upp till graviditetsvecka 9-10 Kjell Wånggren 32

Riskfaktorer OHSS 1 Bakgrundsfaktorer Första gångs IVF PCOS eller multifollikulära ovarier AFC>20, långa mensintervall >30 dagar Högt AMH (>3,5-4,0 ng/ml) Yngre smala kvinnor >10 folliklar per ovarium Kjell Wånggren 33

Riskfaktorer OHSS 2 Stimuleringsfaktorer Nedreglering med GnRH analog Höga och snabbt stigande S-E2 i samband med FSH-stimulering Ovulationsinduktion med hcg Fler än 20 oocyter i utbyte vid OPU Lutealfasstöd med hcg Kjell Wånggren 34

Förebyggande åtgärder OHSS 1 Identifiera riskpatienter Metformin till PCO patienter före IVF (Tso et al. 2015) Låg startdos FSH, antagonistbehandling Tidiga och täta kontroller med ulj och E2 Dossänkning Coasting (osäkert om det reducerar OHSS?) (D Angelo et al 2011) Kjell Wånggren 35

Förebyggande åtgärder OHSS 2 Bryta stimuleringen Pravidel från hcg trigger / OPU (Tang et al. 2012) Genomföra äggaspirationen, avvakta med ET Vidareodling av embryon till upp till dag 5(6) Totalfrys av embryon Kjell Wånggren 36

Förebyggande åtgärder OHSS 3 Vid antagonistcykel GnRH-agonist för Ovulationsinduktion & totalfrys av embryon Progesteron för lutealfasstöd (ej hcg) Information (helst skriftlig) till patienten att söka akut om försämring Kjell Wånggren 37

Utredning vid misstänkt OHSS Anamnes Symtom på OHSS? Andfåddhet? Urinproduktion? Anlag för blodproppssjukdom? Status Allmäntillstånd. Dyspnoe? BT, Puls, cor, pulm. Hydrothorax? Bukpalpation. Ascites? Ultraljud Abdominellt (även ovan levern och höger pleura) och transvaginalt. Ascites? Ovariestorlek? Kjell Wånggren 38

Kjell Wånggren 39

Inläggning Vid fall av allvarlig eller kritisk OHSS Grad III+ Uttalade symtom Avvikelser i laboratorieprover Behov av smärtlindring Kjell Wånggren 40

Behandling Intravenös vätska med kristalloida lösningar (NaCl, Glucos). Tillskott av elektrolyter i enlighet med lab.provsvar. Ofta behövs extra tillförsel av natrium. Total vätsketillförsel 2-3 liter/dygn Vid urinproduktion <1000 ml/dygn ökad tillförsel. Diuretika undviks och ges endast vid risk för anuri Kjell Wånggren 41

Vid uttalad ascites Symtom i form av dyspné buksmärta eller nedsatt urinproduktion Transvaginal ultraljudsledd laparocentes på IVF enheten Eller transabdominell ultraljudsledd laparocentes på gynekologavd. eller rtg. avd Kjell Wånggren 42

Trombosprofylax Fragmin 5000 IE X 1 sc initialt i 10 dagar om ej gravid t.o.m. 4 V efter symtomfrihet Om patienten är gravid ska profylaxen fortsättas minst t.o.m. graviditetsvecka 12+6 Kjell Wånggren 43

Vid uttalad hypoalbuminemi och persisterande OHSS kan albumin tillförsel behövas Lutealfasstöd med Progesteron (Lutinus/Crinone) ska fortsättas fram till obligatorisk graviditetstest, 18 dagar efter follikelaspiration (ägguttag, OPU) Vid kritisk OHSS behövs vård på IVA i samråd med intensivvårdsläkare Kjell Wånggren 44

Psykologiskt stöd Patienter med OHSS skall informeras om att tillståndet är övergående och inte medför några problem på längre sikt Det anses inte vara någon ökad risk för den aktuella graviditeten om handläggningen sköts enligt PM Kjell Wånggren 45

Dokumentation - Rapportering Sedvanlig journalföring i patientjournal av behandlande läkare - Behandlande IVF-klinik ska informeras om allvarliga OHSS fall som kräver inläggning / ashitestappning Behandlande IVF-klinik dokumenterar i behandlingsdatabas för rapportering till Q-IVF OHSS grad III skall rapporteras till IVO som allvarlig biverkning av behandlande IVF-klinik Kjell Wånggren 46

Referenser 1.Delvigne A,Rozenberg S.Review of clinical course andtreatment of ovarian hyperstimulation syndrome(ohss). Hum Reprod Update,2003,9(1):77-96 2.Delvigne et al., ESHRE Guidelines (2010) Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) http://www.eshre.eu/~/media/emagic%20files/guidelines/ohss%20l ong.pdf 3.Humaidan P et al., Preventing ovarian hyperstimulation syndrome:guidance for the clinician. Fertil Steril_ 2010;;94:389 400 4.Rova K et al., Venous thromboembolism in relation to in vitro fertilization: an approach to determining the incidence and increase in risk in successful cycles. Fertil Steril. 2012 Jan;;97(1):95-100. 5.Tang H et al. Cabergoline for preventing ovarian hyperstimulation syndromecochrane Database Syst Rev. 2012 Feb 15;;2:CD008605. doi: 10.1002/14651858.CD008605.pub2. Kjell Wånggren 47

Tack! Kjell Wånggren 48 2019-03- 27