NAFLD bifynd eller allvarlig leversjukdom? Mattias Ekstedt, MD, PhD Universitetslekor/Specialistläkare Linköpings universitet/universitetssjukhuset i Linköping Courtesy of Dr Kechagia 1
3 Normal liver Fettlever NASH Cirros HCC 4 Ökad dödlighet vid NAFLD Adams 2005 Ekstedt 2015 Metaanalys baserad på biopsi = OR 1.40, 95% CI: 1.23-1.60, p<0.00001 Metaanalysis baserad på biopsi OCH ultraljud = HR 1.14, 95% CI: 0.99-1.32 2
5 Dödsorsak Hjärtkärlsjukdom (25-43 %) HR 1.55-1.85 Malignitet (19-28 %) N.S. Leversjukdom (9-15 %) HR 3.2-6.5 Infektion (5-11 %) NS-2.71 Adams 2005, Ekstedt 2008, Ekstedt 2015 Leversteatos - definition Egentlig definition: >5 % av leverns totala vikt utgörs av fett Klinisk definition: 1. Hepatocytära fettvakuoler påvisas vid granskning av leverbiopsi (>5% av hepatocyterna) 2. Då man med avbildande tekniker, vanligtvis ultraljud (sens. 85 %, spec: 94 %) eller datortomografi, påvisat fynd förenliga med leversteatos. 3
n= 95 919 n= 16 735 n= 256 978 Uppskattad global prevalens: 25,2 % (95%CI 22,1-28,6%) Younossi et al. Hepatology 2016;64:73-84 4
9 Förekomst av övervikt 71 årig man med stegrade leverblodprover Diabetes typ 2 Hypertension Gikt Hyperlipidemi BMI 29 Analys Resultat Enhet Referensintervall P--Järnstatus P-Järn 15 µmol/l 9-34 P-Transferrin 2,63 g/l 1,9-3,3 P-Transferrinmättn. 0,23 0,15-0,60 P-Ferritin 265 µg/l 34-275 P-Natrium 137 mmol/l 137-145 P-Kalium 4,2 mmol/l 3,5-4,4 P-Kreatinin 92 µmol/l 60-105 Pt--Krea, egfr, MDRD Pt-Krea, egfr, MDRD 71 ml/min/1, >60 73m² P-Albumin 39 g/l 34-45 P-Bilirubin 6 µmol/l <26 P-Bilirubin, konj. <2 µmol/l <4 P-ALP 0,79 µkat/l 0,60-1,8 P-ASAT 0,79 * µkat/l <0,76 P-ALAT 1,6 * µkat/l <1,2 P-GT 0,98 µkat/l <2,0 5
Analys Resultat Enhet Referensintervall P--Proteinprofil P-Ceruloplasmin 0,24 g/l 0,15-0,30 P-Albumin(prot.profil) 38 g/l 34-45 P-alfa-1-Antitrypsin 0,87 g/l 0,86-1,7 P-Orosomukoid 0,62 g/l 0,52-1,2 P-Haptoglobin 0,63 g/l 0,24-1,9 P-Immunglobulin G 12 g/l 6,7-15 P-Immunglobulin A 3,6 g/l 0,88-4,5 P-Immunglobulin M 0,52 g/l 0,27-2,1 P-Proteinfraktioner Utfört P-PK-INR 1,0 0,8-1,2 ANA, AMA, SMA Negativ Hepatit B Negativ Hepatit C Negativ Om man hade gjort ultraljud 71 år ALAT 1,6 Diabetes typ 2 Hypertension Gikt Hyperlipidemi BMI 29 6
Frågorna 1 3 kartlägger konsumtion Frågorna 4 6 kartlägger beroende Frågorna 7 10 kartlägger alkoholrelaterade problem http://www.beroendecentrum.se/vard-hos-oss/for-vardgivare-och-samarbetspartner/audit-och-dudit-testformular/ 7
Standardglas = 12 (EU = 10) gram ren alkohol 50 cl folköl 33 cl starköl 15 cl vin 8 cl starkvin 4 cl starksprit 5 standardglas för män Binge (2 h) = 4 standardglas för kvinnor Heavy episodic drinking = 60 gram/tillfälle (N)AFLD? 0 g/v 40 g/v 140 g/v 210 g/v 252 g/v Ludwig (1980) Diehl (1988) Lee (1989) Powell (1990) Angulo (1999) Bacon (1994) George (1998) Bonkovsky (1999) Adams (2005) Ekstedt (2006) Bedogni (2007) Teli (1995) Matteoni (1999) Dam-Larsen (2004) NIH clinical research network on NAFLD/NASH EASL position statement 2009 140 g/v ( ) 70 g/v ( ) 210 g/v ( ) 140 g/v ( ) 8
Förändring över livet Hayashi 2003 9
Är det alkohol? Specifika markörer Etanol Kolhydratfattigt transferrin (CDT) Fosfatidyletanol (PEth) Ospecifika markörer ggt Erytrocytvolym (MCV) Plasma-Urat Lipidmönster Trombocyter (TPK) Sensitivitet hos CDT, GT och PEth Aradottir et al. Alcohol Alcohol 2006;41:431-7 10
PEth - fosfatidyletanol En abnorm fosfolipid som endast bildas i närvaro av etanol Fosfatidylkolin finns i alla cellmembran och metaboliseras normalt av fosfolipas D till fosfatidsyra Vid närvaro av etanol metaboliseras fosfatidylkolin till PEth 22 PEth B-PEth < 0,05 µmol/l. Ingen eller låg konsumtion B-Peth 0,05-0,30 µmol/l. Måttlig konsumtion B-PEth > 0,30 µmol/l. Överkonsumtion 11
71 årig man med stegrade leverblodprover Diabetes typ 2 Hypertension Gikt Hyperlipidemi BMI 29 Analys Resultat Enhet Referensintervall P--Järnstatus P-Järn 15 µmol/l 9-34 P-Transferrin 2,63 g/l 1,9-3,3 P-Transferrinmättn. 0,23 0,15-0,60 P-Ferritin 265 µg/l 34-275 P-Natrium 137 mmol/l 137-145 P-Kalium 4,2 mmol/l 3,5-4,4 P-Kreatinin 92 µmol/l 60-105 Pt--Krea, egfr, MDRD Pt-Krea, egfr, MDRD 71 ml/min/1, >60 73m² P-Albumin 39 g/l 34-45 P-Bilirubin 6 µmol/l <26 P-Bilirubin, konj. <2 µmol/l <4 P-ALP 0,79 µkat/l 0,60-1,8 P-ASAT 0,79 * µkat/l <0,76 P-ALAT 1,6 * µkat/l <1,2 P-GT 0,98 µkat/l <2,0 B-Fosfatidylethanol 0,05 µmol/l <0,30 12
Fibrosstadium är starkt kopplad till överlevnad Angulo 2005 Dulai 2017 Younossi 2017 Hagström 2017 13
Stadium 1 Stadium 2 Stadium 3 Stadium 4 Fibrosstadium är starkt kopplad till överlevnad Angulo 2005 Dulai 2017 Younossi 2017 Hagström 2017 14
Hitta fibrosen! Biopsy Fibroscan ARFI MR-elastography 3 15
APRI AST/(ULN)/platelet count 100 0,31 Wai, Hepatology, 2003 FIB-4 age AST/platelet count ALT 1,04 Vallet-Pichard, Hepatology, 2007 NAFLD fibrosis score -1.675+0.037 age+0.094 BMI+1.13 (IFG/Diabetes=1)+ -1.502 0.99 AST/ALT-0.013 platelet count-0.66 albumin Angulo, Hepatology, 2007 BARD BMI>28 = 1 AST/ALT>0.8 = 2 Diabetes = 1 2 Harrison, Gut, 2008 ELF TIMP-1, PIIINP, HA NA 32 Fibroscan = 10.2 F 3, cut-off values range from 8 to 12 kpa, with 84%-100% sensitivity and 83%-97% specificity. Kwok R, Pharmacol Ther 2014; 39: 254-269 16
71 year old male refered because of elevated LFTs Diabetes type 2 Hypertension Ulcerös colit Gout Hyperlipidemia BMI 29 Fibrosis Hur ska vi kunna ta hand om alla dessa patienter? 17
Vad vill vi mäta? Kommande? markörer 18
NFS NAFLD Fibrosis Score -1.675 + 0.037 x age (yrs) + 0.094 x BMI (kg/m 2 ) +1.13 x impaired fasting glucose/diabetes (yes = 1, no = 0) + 0.99 x AST/ALT ratio 0.013 x platelet count (x10 9 /L) 0.66 x albumin (g/dl). Ålder < 35 år Använd ej Ålder 35-65 < -1.455 utesluter med hög sannolikhet avancerad fibros Ålder 65- < 0.12 utesluter med hög sannolikhet avancerad fibros Fib4 - Fibrosis 4 Score (Age*AST) / (Platelets* (ALT)) Ålder < 35 år Använd ej Ålder 35-65 < 1.45 utesluter med hög sannolikhet avancerad fibros Ålder 65- < 2.0 utesluter med hög sannolikhet avancerad fibros https://www.mdcalc.com/nafld-non-alcoholic-fatty-liverdisease-fibrosis-score 19
Sammanfattning NAFLD är den vanligaste orsaken till stegrade leverblodprover Vanligt i den svenska befolkningen Målet är att hitta patienter med leverfibros Med enkla blodprovsanalyser kan man riskvärdera och avstå utredning i en majoritet av patienterna Sammanfattning NAFLD är den vanligaste orsaken till stegrade leverblodprover Vanligt i den svenska befolkningen Målet är att hitta patienter med leverfibros Med enkla blodprovsanalyser kan man riskvärdera och avstå utredning i en majoritet av patienterna 20