Antidepressiva, neuroleptika & antiepileptika, Pyttipannatoxidromet, ligandpromiskuitet och käftsmällar i slow motion Erik Lindeman
Ur GIC:s journaldatabas för 1 vecka sedan: Pyttipanna
Pyttipannatoxidromet Patienten har tagit en stor mängd tabletter inklusive ett myller av antidepressiva, antiepileptika och antipsykotika Patienten är medvetandesänkt, förmodligen takykard, men i övrigt cirkulatoriskt stabil. Möjligen finns en smärre laktatstegring Patienten läggs in på MAVA Detta kan gå illa...men varför och hur skall vi kunna veta det?
Vi tar det från början: Stenkol
Vi tar det från början: Torrdestillation av kol kolgas/stadsgas/lysgas (vätgas, metan, kolmonoxid) stenkolstjära betraktades initialt som en förorening
Vi tar det från början: Tjära
Vi tar det från början: Industrifärg AGFA, Bayer, BASF, Hoechst Ciba, Geigy, Sandoz, Pfizer
Vi tar det från början: Metylenblått färgar & dödar malariaplasmodier Metylenblått Fentiazin Blåfärgade plasmodium falciparum
Vi tar det från början: Från färg till farmaka ANTIPSYKOTIKA 1952: klorpromazin (hibernal) ANTIHISTAMIN ANTIDEPRESSIVA 1959: Imipramin (TCA) WW II: prometazin (lergigan) ANTIEPILEPTIKA 1959: karbamazepin (tegretol)
Vi tar det från början: Ligandpromiskuitet en nedärvd och toxisk lösaktighet ON TARGET : D2-receptorblockad klorpromazin (hibernal) OFF TARGET : Natriumkanalsblockad Muskarinreceptorblockad Histaminreceptorblockad α-receptorblockad
Vi tar det från början: Ligandpromiskuitet en nedärvd och toxisk lösaktighet ON TARGET : Hämmar SERT & NET Tricykliska antidepressiva (TCA) OFF TARGET : Natriumkanalsblockad Muskarinreceptorblockad Histaminreceptorblockad α-receptorblockad
Vi tar det från början: Ligandpromiskuitet en nedärvd och toxisk lösaktighet ON TARGET : Na-kanalsblockad i CNS Karbamazepin (tegretol) OFF TARGET : Natriumkanalsblockad i hjärtat Muskarinreceptorblockad Histaminreceptorblockad α-receptorblockad
Risk för dödlig kardiell kollaps kinidinliknande-, lokalanestesiliknande-, membranstabiliserande- effekt på hjärtat breddökade QRS-komplex. Normalt QRS < 100ms QRS > 160ms 50% får ventrikulära arytmier! OFF TARGET : Natriumkanalsblockad i hjärtat
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160?? 1. TCA med QRS > 100 ms löper 30% risk att få kramper 2. TCA med QRS > 160 ms löper 50% risk att få ventrikulära arytmier Vägen till 2 går ofta via 1! M. Sue. Cyclic antidepressants in Brent: Critical care toxicology, 2ed
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160??
Vilken är den snabbaste vägen till QRS > 160?? Man, 45 år, alkoholöverkonsumtion i anamnesen Aktuellt: Tre bevittande kramper < 2minuter/episod Blodgaser 20 minuter efter ankomst till sjukhus: laktat 31, ph 6,8 Blodtryck normalt, hjärtfrekvens 180 Pat återhämtar sig spontant.
Kramp 1 QRS 120 ms Kramp 2 QRS 160 ms Kramp 3 + 4 Pre-stille 39-årig man med TCA-överdos, avled kort efter sista EKG-strippen tagen efter kramp nr 4, på röntgen där man höll på med en CT-skalle... M. Sue. Cyclic antidepressants in Brent: Critical care toxicology, 2ed
Pyttipannatoxidromet (problemet) Patienten har tagit tillräckligt mycket av olika milt membranstabiliserande medel eller något av de dödskallemärkta preparaten (mer om dem senare) Patienten krampar på MAVA Man underbehandlar krampen (man är orolig för att ge för mycket bensodiazepiner & orsaka luftvägsproblem) Patienten krampar igen Och igen Patienten dör
Pytt-i-pannatoxidromet (lösningen) Se till att patienten inte krampar: intubera & propofolsedera misstänkt stor dos av dödskallemärkta tilltagande medvetandesänkning & hotat luftväg vid blandning av många olika icke dödskallemärkta
Pytt-i-pannatoxidromet (lösningen)
Kramper vid intox EP-fokus saknas. Diffus & generaliserad CNS-påvekan Chen et al. Treatment of drug-induced seizures BrJClinPharm 2016;81:412-19
Kramper vid intox Typexempel: Överdosering av lokalanestetika: LA blockerar neuronala Nakanaler Detta leder till hämmad impulsöverföring & ansestesi då perifera c-fibrer blockeras Vid överdoser CNSpåverkan Inhibitoriska interneuron = känsligast övervikt för excitation & kramper Chen et al. Treatment of drug-induced seizures BrJClinPharm 2016;81:412-19
Vanlig EP Har oftast fokus i en isolerad abnormal del av cortex Elektriska impulser sprider sig från detta fokus EP Fenytoin & karbamazepin blockerar selektivt Nakanalerna i ett aktivt EP-fokus Vid toxiskt EP kommer sådan Na-kanalsblockering
Kramper vid intox Vid toxiskt EP är Nakanalsblockering kontraindicerad! Chen et al. Treatment of drug-induced seizures BrJClinPharm 2016;81:412-19
Kramper vid intox Behandling: öka inhibitorisk transmission! Stimulera GABA: bensodiazepiner propofol barbiturater (fenemal, tiopental) eventuellt levetiracetam (keppra) Chen et al. Treatment of drug-induced seizures BrJClinPharm 2016;81:412-19
Antidepressiva Huvudsaklig verkningsmekanism Tricykliska antidepressiva Tetracykliskt antidepressivum Selektiv serotoninåterupptagshämning (SSRI) Selektiv noradrenalinåterupptagshämning (NRI) Läkemedel Amitriptylin (Saroten) Klomipramin (Anafranil) Nortriptylin (Sensaval) Maprotilin (Ludiomil) Citalopram (Cipramil) Escitalopram (Cipralex, Premalex) Fluoxetin (Fontex) Fluvoxamin (Fevarin) Paroxetin (Seroxat) Sertralin (Zoloft, Oralin) Reboxetin (Edronax) Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämning (SNRI) Presynaptisk alfa2-receptorblockad MAO-hämmare, selektiv typ A-hämmare MAO-hämmare, icke selektiva Övriga Venlafaxin (Efexor) Desvenlafaxin (Pristiq, licensläkemedel) Mirtazapin (Remeron-S, Mirtin) Mianserin Moklobemid (Aurorix) Fenelzin (licensläkemedel) Tranylcypromin (licensläkemedel) Agomelatin (Valdoxan) Bupropion (Voxra, Zyban) Duloxetin (Aritavi, Cymbalta, Loxentia, Yentreve) Vortioxetin (Brintellix)
Antidepressiva: Dödskallepreparaten som bör tända den röda lampan THE BAD: Amitriptylin (TCA) Allvarlig intox enligt GIC Största tabletten i FASS Antal tabletter kramper & EKGpåverkan 1 g 50 mg 20 st 40 st Bupropion 3 g 300 mg 10 st 40 st Venlafaxin 4 g 225 mg 18 st 36 st Antal tabletter letal utgång Quetiapin 5 g 400 mg 12,5 Ca 60 st OBS! Slamkrypare, räknas som antipsykotika men passar på denna lista!
SSRI: kontrollen blinkar blått GIC-fall antidepressiva år 2000 25% av TCA-förgiftningarna gav allvarliga symtom varav ett dödsfall 3% av SSRI gav allvarliga symtom, inget dödsfall. Läkartidningen 2005-10-25 nummer 43 Gynnsam utveckling men oroande vad gäller narkotika och analgetika Sjöberg, Irestedt, Persson, samtliga vid Giftinformationscentralen, Stockholm
SSRI: kontrollen blinkar blått
Antidepressiva: handläggning Offensiv hållning: vid misstänkt intag av dödskallepreparat / patient med uttalad medvetandepåverkan oavsett preparat intubera + behandla med propofol/bensodiazepiner
Antidepressiva: handläggning Offensiv hållning: VSK + kol (amitriptylin, venlafaxin) Gastroskopi/ tarmsköljning (bupropion, quetiapin eller klomipramin)
Antidepressiva: handläggning Offensiv hållning : ha inte för bråttom ur sedering & resp! kramper förekommer sent i förloppet vid stora överdoser med depåpreparat Vid intag av depåtabletter övervakas även asymtomatisk patient minst 12 h Vid symtom övervaka minst 24h och patienten skall vara symtomfri (ej trött & slö) innan övervakningen avslutas
Antidepressiva: handläggning SSRI: Ej samma offensiva hållning behövs men worst-case (40-50 st cipramil kan ge kramper & EKG-påverkan) liknar de döskallemärkta Medvetande/krampövervakning + beredskap att klassa upp till offensiv hållning Diagnostiskt EKG + EKG-övervakning vid större doser / EKG-påverkan Serotonerg toxicitet? Monitorera temp + neuromuskulära tecken (gäller även de dödskallemärkta)
Liten utvikning: Serotonerg toxicitet
Liten utvikning: Serotonerg toxicitet & MAOhämmare Allvarlig livshotande serotonerg toxicitet ses nästan bara om MAO-hämmare + SSRI tagits MAO-hämmare är livsfarliga både i överdos & som komponent i serotonerg toxicitet. Lyckligvis ovanliga! Irreversibel MAO-hämmare nytt MAO måste bildas för att symtomen skall gå i regress. Symtom kan kvarstå i 4 dygn...!
Antipsyoktika: snälla men lösaktiga Quetiapin sorteras under: pytt-i-pannasyndrom/ dödskallemärkta
Antipsykotika: det är ligand-promiskuiteten (lösaktigheten) som är grejen... Kramper & allvarliga arytmier är mycket sällsynta sedan första generationens antipsykotika (klorpromazin, tioridazin mfl) utmönstrats Dessa gav i överdos ofta upphov till allvarlig hjärtpåverkan med breddökade QRS + TdP
Antipsykotika: det är ligand-promiskuiteten (lösaktigheten) som är grejen... Blockerande effekt D 2 (dopamin) α 1 α 2 H 1 (histamin) M 1 (muskarin) Haloperidol 2+ 1+ 0 0 0 Risperidon 3+ 2+ 1+ 0 0 Aripiprazol 2+ 1+ 0 1+ 0 Dessa preparat är relativt opromiskuösa. Överdoser ger hypotension och mios pga α 1 -antagonism Överdoser ger extrapyramidala symtom pga D 2 -antagonism Först massiva överdoser ger medvetandepåverkan, kramper & arytmier
Antipsykotika: det är ligand-promiskuiteten som är grejen... Blockerande effekt D 2 (dopamin) α 1 α 2 H 1 (histamin) M 1 (muskarin) Olanzapin 2+ 2+ 1+ 2+ 2+ Klozapin 1+ 3+ 3+ 3+ 3+ PED Quetiapin 1+ 3+ 0 3+ 3+ Dessa preparat är väldig promiskuösa! Överdoser ger uttalad medvetandepåverkan pga H 1, M 1 & mer eller mindre uttalad α 2 -antagonism En enstaka tablett klozapin kan medföra livsfarlig medvetandesänkning & andningsdepression hos ett litet barn!!
Antiepileptika: en käftsmäll i slow-motion Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel Hydrantinderivat Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Nakanaler Blockerar spänningskänsliga Nakanaler Fenytoin (Epanutin, Lehydan) Fosfenytoin (Pro-epanutin) Karbamazepin (Tegretol mfl) Oxkarbazepin (Trileptal) Rufinamid (Inovelon) Eslikarbazepin (Zebinix) Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl) Vigabatrin (Sabrilex) Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal) Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil) Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin) Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal) Felbamat (Taloxa) Topiramat (Topimax) Gabapentin (Neurontin) Levetirazetam (Keppra mfl) Zonisamid (Zonegran) Pregabalin (Lyrica) Stiripentol (Diacomit) Lakosamid (Vimpat) Retigabin (Trobalt) Perampanel (Fycompa) Brivaracetam (Briviact)
Antiepileptika: klabbet Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil) Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin) Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal) Felbamat (Taloxa) Topiramat (Topimax) Gabapentin (Neurontin) Levetirazetam (Keppra mfl) Zonisamid (Zonegran) Pregabalin (Lyrica) Stiripentol (Diacomit) Lakosamid (Vimpat) Retigabin (Trobalt) Perampanel (Fycompa) Brivaracetam (Briviact) Klabbetöverdoser: Några kan bidra till pyttipanna-syndromet (lamotrigin, lakosamid), men ingen är dödskallemärkt. Alla blir man trött av. Topiramat blir man hyperkloremisk och alkalotisk av.
Antiepileptika: de farliga Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel Hydrantinderivat Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Nakanaler Blockerar spänningskänsliga Nakanaler Fenytoin (Epanutin, Lehydan) Fosfenytoin (Pro-epanutin) Karbamazepin (Tegretol mfl) Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl) Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal) Alla ger upphov till djup medvetslöshet Alla har ett vääääldigt långt naturalförlopp Alla kan mätas & s-koncentrationen har betydelse för handläggningen Alla kan dialyseras bort vid svåra förgiftningar
Antiepileptika: de farligaste Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Nakanaler Karbamazepin (Tegretol mfl) Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl)
Antiepileptika: karbamazepin Karbamazepin kan ge upphov till hjärttoxicitet precis som TCA, men i betydligt lägre utsträckning!
Antiepileptika: karbamazepin Vid intag av depåtabletter kan s-karbamazepin fortsätta stiga under flera dagar konglomerat antikolinerg tarmeffekt lång T½ (30H) Karbamazepin har dessutom en aktiv metabolit den totala toxiska bördan kan fortsätta öka även efter att s-karbamazepin börjat sjunka... Dödsfall till följd av karbamazepin orsakas av att man inte fått stopp på förgiftningens rörelsemängd...
Antiepileptika: karbamazepin Symtom vid överdos: Neurologiska: Mydriasis + konfusion Somnolent-medvetslös-totalt utsläckt hjärnstam Kramper - status epileptikus Kardiovaskulära: Takykardi QRS-breddökning, olika typer av arytmier Hypotension Tarmatoni
Antiepileptika: karbamazepin Behandling: Stor överdos (> 20-25 tabletter = 10 g) + symtom agera Intubera & ge krampprofylax (propofolinfusion / benso) Stor risk för tarmatoni, men försök få till upprepat kol (primperan, neostigmin om EKG ok) Upprepade d-ekg + åtg vid breddökade QRS S-karbamazepin/4H, hemodialys om > 170µmol/L
Antiepileptika: Valproat Verkningsmekanism ej klarlagd; ökar GABA: transmission Detta är den direkt toxiska effekten medvetslöshet + andningsdepression som ofta blir långdragen Finns dock även indirekt toxisk effekt: Höga valproatnivåer utarmar L-carnitin i levern mitokondriedysfunktion med ansamling av neurotoxiska metaboliter & stegrad ammoniumjon Kan ge leverskada & hjärnödem!
Patientfall S: 25-årig man intog okänd mängd valproat. B: Epilepsi. A: På akuten: RLS 5/ GCS 4. Normal andning med SaO2 99 %. Vsk utförs utan tablettutbyte. Tas till IVA: ph 7,30 med pco2 7,2 kpa. Intuberas och läggs i respirator med propofolsedering. S-valproat taget på akuten är > 10000 μmol/l. Sjunker dock till 4300 μmol/l i prov taget 28 timmar efter överdos. CT-skalle görs 31 timmar efter överdos. Hjärnödem med kompression av basala cisterner och utslätade konvexitetsfåror.
Patientfall forts. A: Flyttas till annat sjukhus (NIVA). Utrustas med ICP-mätare. ICP som högst 60 mmhg. Neuroprotektiv behandling ges. 50 timmar efter överdos har ICP sjunker till < 20 mmhg. P- ammoniumjon är som högst 90 μmol/l. Efterföljande dagar kan sedering succesivt sänkas med bibehållet lågt ICP. Ny CT-skalle görs 1 vecka efter överdosen. Ej längre tecken till hjärnödem. Extuberas på 8:e dagen. Medvetandesänkning kvarstår i 2 månader. Utskrivs från sjukhuset efter 6 månader med nedsatt närminne. MRT-hjärna visar små infarkter i thalami bilateralt.
Antiepileptika: Valproat Detta gör man rätt: Intubera vid neurologiska symtom! Långdraget förlopp att förvänta! Detta gör man fel: man hanterar inte den sekundära toxiciteten alls... Följ s-valproat, s-ammoniumjon & leverprover var 4:e till 6:e timma L-carnitin 1g/4H vid hyperammonemi/leverpåverkan hemodialys vid s-valproat > 6000µmol/L
Antiepileptika: Valproat För att (förhoppningsvis) slippa hamna här: INGRIP HÄR