ID nummer: SCT3.17 Version: 1 Utfärdande PE: Centrum för kirurgi, ortopedi och cancervård i Östergötland Framtagen av: (Namn, titel) Claes Malm, överläkare Utfärdande enhet: Hematologiska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping, Sverige Godkänd av: (Namn, titel) Anna Sandstedt, överläkare och programansvarig JACIE Giltig fr.o.m: 2013-06-30 Revideringdatum: 2015-06-30 Behandling av akut GVH Granskningsgrupp: Anna Sandstedt (överläkare), Petar Antunovic (överläkare), Kourosh Lotfi (överläkare), Ulla Frödin (sjuksköterska) Distributionslista: Hematologiska klinikens vårdavdelning och mottagning
Innehåll 1.0 Syfte... 3 2.0 Omfattning... 3 3.0 Personal och ansvar... 3 4.0 Bakgrund... 3 5.0 Definitioner och förkortningar... 3 6.0 Utrustning och dokumentation... 3 7.0 Procedur... 3 7.1 Diagnostik... 3 7.2 Gradering av akut GvHD... 4 7.3 Behandling av akut GvHD... 4 7.3.1 Grad I akut GvHD... 4 7.3.2 Akut GvHD grad II-IV... 4 7.3.3 Steroidrefraktär och steroidberoende akut GvHD... 5 7.4 Understödjande behandling... 6 8.0 Specifik kompetens/träning... 6 9.0 Styrdokument... 6 10.0 Referenser... 7 11.0 Bilagor och appendix... 7 12.0 Ändringar jämfört med föregående version... 7 ID nummer: SCT3.17 Version: 1 s.2(7)
1.0 Syfte Riktlinjer för behandling av akut GVH 2.0 Omfattning Detta dokument omfattar diagnostik, gradering och behandling av akut GvHD 3.0 Personal och ansvar Detta dokument gäller alla läkare och sjusköterskor som vårdar patienter som har genomgått allogen stamcellstransplantation. Det är var och ens ansvar att se till att dokument följs. 4.0 Bakgrund Vid allogen stamcellstransplantation finns risk för akut GVH (akut GvHD) som innebär att donatorns immunkompetenta celler under inflytande av inflammatoriska cytokiner reagerar mot mottagares vävnader vilket ger upphov till inflammatorisk vävnadsreaktion. Drabbade organ är framför allt slemhinnor i magtarmkanalen, hud och lever men också andra organ kan drabbas, som t.ex. urinblåsa och lungor. Ett eller flera organ kan drabbas. Risken för akut GvHD varierar och är beroende av flera olika faktorer. Graden av HLA-matchning är den absolut viktigaste faktorn, men också konditioneringstyp, sjukdomsstatus, patientens ålder, donators ålder, CMV-status respektive kön hos donator och mottagare, pågående infektion vid transplantationen och typ av GVH-profylax spelar roll. En akut GvHD kan starta vid olika tidpunkter: tidigt efter stamcellstillförseln (s.k. klassisk akut GvHD före dag +100) under pågående, nedtrappande eller avslutad GVH-profylax, men även efter terapeutisk tillförsel av donatorlymfocyter (DLI) vid blandad chimärism (MC). En akut GVH kan också förekomma parallellt med en kronisk GVH, s.k. overlap syndrom. GVH-reaktioner graderas från I-IV. Framför allt GVH grad III-IV medför kraftigt ökad transplantationsmortalitet (TRM). 5.0 Definitioner och förkortningar MC Blandad chimärism: Celler av såväl donator- som mottagarursprung kan påvisas i blod och/eller benmärg Akut GvHD Akut graft versus host reaktion TRM Transplantationsrelaterad mortalitet: Alla dödsfall efter transplantationen som inte beror på återfall i grundsjukdomen DLI Donatorlymfocytinfusion RIC Transplantation med reducerad konditionering VOD Veno-occlusive disease (endotelit i levern) 6.0 Utrustning och dokumentation Inte aktuell 7.0 Procedur 7.1 Diagnostik Uttalad akut GvHD är i allmänhet lätt att diagnostisera och gradera, speciellt om flera organ är samtidigt involverade på ett typiskt sätt. I det tidiga posttransplantationsskedet och speciellt om endast enstaka organ är involverat finns många differentialdiagnoser (läkemedel, virus, VOD s.k. engraftment syndrome m.m.) som kan övervägas som alternativ (men också förekomma parallellt med GVH). Vid osäkerhet bör GVH-diagnosen verifieras med biopsi, framför allt vid hud- och tarmengagemang. Leverbiopsi kan dock vara kontraindicerad i det tidiga posttransplantationsförloppet p.g.a. risk för blödning. ID nummer: SCT3.17 Version: 1 s.3(7)
7.2 Gradering av akut GvHD Flera graderingssystem finns publicerade. Tills vidare använder vi graderig enligt modifierad Glucksberg, se nedan. Nackdelen med denna gradering är bl.a. att den inte inkluderar andra mått på intrahepatisk stas såsom ALP och GT. Erfarenheten visar också att lever-gvh även kan ge förhöjda transferaser, vilket anges som speciellt vanligt efter RIC med DLI. Organstadium enligt modifierad Glucksberg Stadium Hudreaktion Lever (bilirubin) Tarm (diarrémängd) + <25% av hudyta 34-50 μmol/l >500<1000 ml/dygn illamående med histologiskt verifierad GVH ++ 25-50% av hudyta 51-102 μmol/l >1000<1500 ml/dygn +++ Generell erytrodermi 102-255 μmol/l >1500 ml/dygn ++++ Erytrodermi med blåsbildning >255 μmol/l Svår buksmärta med eller utan ileus GVH-gradering enligt modifierad Glucksberg Grad Organ och grad av engagemang I Hud + till ++ II Hud + till +++ Tarm och/eller lever + III Hud ++ till +++ Tarm och/eller lever ++ till +++ IV Hud ++ till +++ Tarm och/eller lever ++ till ++++ 7.3 Behandling av akut GvHD 7.3.1 Grad I akut GvHD Grad I akut GvHD behöver inte alltid behandlas systemiskt speciellt hos högrisk patienter, men kräver noggrann uppföljning och prompt behandling vid progress. Lokal behandling av huden ges med steroider. Vid kraftig reaktion ges grupp IV-steroid (t.ex. Dermovat) eller grupp III-steroid (t.ex. Betnovat) två gånger dagligen. Grupp IV-steroid bör inte ges längre än 4-12 veckor och inte användas i ansiktet. Efterhand kan mildare steroider i grupp II (t.ex. Emovat eller Locoid) eller grupp I (Hydrokortison) prövas. Pågående GVH-profylax bör optimeras. Vid sällsynta fall kan Protopic 0,1% salva användas för att behandla hud GVHD. 7.3.2 Akut GvHD grad II-IV Systemisk behandling med steroider är alltid förstahandsbehandling av akut GvHD grad II- IV. Tillägg av ytterligare immunsuppression primärt har inte gett bättre resultat. Pågående profylaktisk behandling fortsätts och dosen optimeras. Återinsättande av MMF (CellCept) eller Ciklosporin/Takrolimus kan övervägas om det tidigare utsatts. ID nummer: SCT3.17 Version: 1 s.4(7)
I de flesta fall ges från start Solu-Medrol (metylprednisolone) 2 mg/kg/dygn intravenöst fördelat på två dagliga doser. Vid gott svar kan dosen minskas och övergång ske till peroral behandling med Deltison (Prednison). Om snabb tillbakagång av akut GvHD sker kan steroider gradvis trappas efter tre dygn och därefter sättas ut helt efter 7-14 dagar. Prednisolon och Prednison har likvärdig effekt. Vid tarm-gvh ges i tillägg även icke-resorberbara steroider (t.ex. Entocort 3 mg x 3) och här är intravenösa steroider särskilt viktigt i akutskedet då tarm-gvh p.g.a. diarréer minskar upptaget av PO steroider. Vid tarm-gvh ska GVH-kost ges, se riktlinje för kost vid tarm-gvh. 7.3.3 Steroidrefraktär och steroidberoende akut GvHD Steroidrefraktär akut GvHD föreligger om akut GvHD persisterar eller progredierar under pågående steroidbehandling under 3-5 dagar, om full tillbakagång inte erhållits efter fjorton dagar, samt om akut GvHD återkommer efter utsättande av steroider och därefter inte förbättras efter återinsättande. Om förbättring inträder efter återinsättande är GVH steroidberoende. Många olika behandlingar har föreslagits vid steroidrefraktär akut GvHD. De flesta har begränsad effektivitet och svagt vetenskapligt underlag. Behandlingsvalet bör individualiseras. Hänsyn bör exempelvis tas till riskfaktorer för uppkomst eller försämring av opportunistiska infektioner, typ av given profylax, svårighetsgrad av GVH-reaktion m.m. Profylax mot svamp och virusinfektioner är obligatorisk liksom skärpt uppmärksamhet för att tidigt diagnostisera opportunistiska infektioner, då behandlingskombinationerna är mycket uttalat immunosuppressiva. Nedanstående behandlingsförslag bygger dels på lokal tradition och erfarenhet, dels på litteraturstudier. Om patienten svarar på given behandlingen bör strävan vara att under noggrann uppföljning minska immunsuppressionen till minsta effektiva dos. Etanercept (Enbrel ) Hämmar TNF-alfa. Påbörjas så snart steroidrefraktäritet konstaterats. Dosering är 25 mg subkutant 2 ggr/vecka och behandlingen ges under upp till åtta veckor. Ciklosporin/Takrolimus behålles liksom steroider med mål att reducera steroider successivt vid respons. Enbrel-effekten anges vara bäst vid tarm-gvh. Mycophenolate mofetil (MMF, Cellcept ) MMF kan prövas speciellt om profylax med MMF inte givits tidigare. MMF kan testas både vid steroidrefraktär och steroidberoende GVH. Steroider reduceras successivt vid respons. Tre doser per dygn bör ges (1 g x 3). ID nummer: SCT3.17 Version: 1 s.5(7)
Sirolimus (Rapamune ) Behandlingen inleds med laddningsdos 6 mg, därefter ges 2 mg/dygn med dosändring till önskad koncentration som bör ligga 4-12 mg/ml. Samtidig behandling med Ciklosporin ger ökad risk för transplantionsrelaterad mikroangiopati (TMA) och bör om möjligt undvikas. Vid byte från Ciklosporin till Sirolimus bör Ciklosporin-koncentrationen tillåtas sjunka genom att Sirolimus insätts först två dygn efter att Ciklosporin utsatts med steroidökning tillfälligt under inställningsperioden. Det bör observeras vid såväl in- som utsättande att Sirolimus interagerar med ett flertal läkemedel som är vanliga i denna patientgrupp. Extrakorporal fotoferes (ECP) Två fotofereser ges per vecka initialt, med successiv nedtrappning efter en månad vid behandlingsrespons. ECP har en gynnsam biverkningsprofil och anses vara mindre generellt immunosuppressiv. I gynnsamma fall kan ECP möjliggöra reduktion av övrig immunosuppression. Observera att ECP kräver EVF >28. Andra möjliga behandlingar av steroidrefraktär GVH Ett flertal ytterligare behandlingar har prövats och kan övervägas som tredjehandsalternativ. Basiliximab (Simulect, IL-2-receptor agonist); mesenkymala stamceller; MabCampath (anti-cd52-antikroppar), ATG (Thymoglobulin, Anti-thymocytglobulin), Methotrexat. 7.4 Understödjande behandling Akut GvHD och dess behandling medför ökad risk för opportunistiska infektioner och profylax bör ges. Hud-GVH kan behöva skötas i samråd med hudläkare och i extrema fall med plastikkirurg/brännskadeexpert. Mer uttalad tarm-gvh kräver ofta total parenteral nutrition med noggrann substitution av vätska, elektrolyter och vitaminer. Övergång till enteral tillförsel bör ske så snart som möjligt för att undvika gallblåseproblem. Symptomatisk behandling med motilitets och sekretionshämmande läkemdel (t.ex. Loperamid, Octreotid) kan övervägas sedan infektion uteslutits. Adekvat smärtlindring bör ges. Dietistkontakt är viktig liksom psykologisk support. Antidepressiv behandling kan ibland behövas. 8.0 Specifik kompetens/träning Inte aktuellt 9.0 Styrdokument Inte aktuellt ID nummer: SCT3.17 Version: 1 s.6(7)
10.0 Referenser Przepiorka, D., Weisdorf, D., Martin, P., Klingemann, H.G., Beatty, P., Hows, J. & Thomas, E.D. (1995) 1994 consensus conference on Akut GvHD grading. Bone Marrow Transplantation, 15, 825 828. Dignan FL, Clark A, Amrolia P, Cornish J, Jackson G, Mahendra P, Scarisbrick JJ, Taylor PC, Hadzic N, Shaw BE, Potter MN: Diagnosis and management of acute graft-versus-host disease; (Haemato-oncology Task Force of British Committee for Standards in Haematology); British Society for Blood and Marrow Transplantation.Br J Haematol. 2012 Jul;158(1):30-45. The EBMT handbook, 6th Ed, 2012 s.217-233 Graft-versus-Host Disease: The State of the Science.Alousi AM, Bolanos-Meade J, Lee; Biology of Blood and Marrow Transplantation, accepted manuscript 2012. 11.0 Bilagor och appendix Riktlinje för kost vid tarm GvHD. 12.0 Ändringar jämfört med föregående version ID nummer: SCT3.17 Version: 1 s.7(7)