Mari Thörn Ola Winqvist

Nya möjligheter i behandlingen av IBD hur når vi bäst resultat för patienten? En översikt över dagens och morgondagens behandlingsmöjligheter Immunologen möter Gastroenterologen Mari Thörn Ola Winqvist 2015-08-30 1

Bakgrund- Prevalens Inflammatorisk tarmsjukdom IBD - Ulcerös Colit (UC) - Crohn s sjukdom (CD) - mikroskopisk colit (MC) Vanligare i nordligare länder jämfört med sydliga liksom vanligare i västländer

Bakgrund- Prevalens Inflammatorisk tarmsjukdom IBD - vanlig sjukdom- Ca 0.5% av befolkningen i Skandinavien. Svensk registerstudie 0,65%- >61 000 individer 2010. Nationwide prevalence of inflammatory bowel disease in Sweden: a population-based register study. APT Jan-14 Busch et al

Bakgrund- Incidens Hur många insjuknar varje år/100 000 UC ca 20/100 000/år CD ca10/100 000/år Ökande

Bakgrund- Incidens Hur många insjuknar varje år/100 000 Skandinaviska studier Namn Land Årtal Ulcerös kolit Crohn s sjukdom IBSEN Norge 1990-93 13,6 5,8 2,4 ICURE Sverige 2005-2009 20 10 Obestämd kolit Incidence of Ulcerative Colitis and Indeterminate Colitis in Four Counties of Southeastern Norway, 1990-93, Moum et al, SJG Incidence of Crohn s disease in Four Counties of Southeastern Norway, 1990-93, Moum et al, SJG Incidence and Natural History of Ulcerative Colitis in the Uppsala Region of Sweden 2005 2009, Sjöberg et al JCC 2013 Incidence and clinical course of Crohn s disease in the Uppsala region of Sweden 2005-2009, Sjöberg et al JCC 2014

IBD patofysiologi Inre orsaker Genetisk känslighet Familjer, tvillingar. - IBD-gener NOD 40X ökad risk CD Störning av reglering av immunsystem-inadekvat svar på omgivningsfaktorer Yttre orsaker Tarmflora Läkemedel (NSAID) Rökning Miljögifter?? Störd barriärfunktion lumen-slemhinna

Balanserat Immunsvar vid IBD Non-Self Self 30 augusti 2015 Ola Winqvist 7

Den immunologiska arenan Antigen presenterande cell T cell T reg Neutrophil 30 augusti 2015 8

När insjuknar man De allra flesta i ung vuxenålder ca 15-35 -påverkar studier, arbetsliv, socialt, familjebildning

Frisk colon

Crohn s sjukdom Ulcerös kolit

Behandlingsprinciper Akutbehandling-syftar till att få patienten så fort som möjligt i klinisk remission Underhållsbehandling- bibehålla symtomfrihet-remission

Läkemedelverkets workshop 2012 Mål för behandlingen Uppnå och bevara remission Undvika långtidskomplikationer Minimera behov av sjukhusvård Minimera behov av kirurgi Att patienten upplever god livskvalitet och behåller sin arbetsförmåga

Behandling- 5 ASA preparat Sulfasalazin- godkänt 1941 Nanna Svartz (1890-1986) Mesalazin-effektivt vid UC. Dosen bör titreras upp till 4-5 g/dygn. Tilläggsbehandling med rektal beredning har visat sig öka behandlingseffekten

Behandling-steroider Steroider- första kontrollerade studien 1955 vid UC- Trulove och Witt. Remarkabel effekt visades med en påtaglig minskning av dödligheten vid akuta förstagångsskov.7% respektive 23.7% i behandlingsgrupp vs placebo.

Behandling-steroider Används som akutbehandling- Kan ges intravenöst, peroralt eller lokalt Finns även lokalt verkande budesonid som ges i kapselform Nyligen registrerat även för UC Målet är att kunna sätta ut steroider efter akutfasen -biverkningar

Kortison verkar på det medfödda immunsystemet

Kortison hämmar signalering TRIF Akira 2003 Ola Winqvist M.D, Ph.D 30 augusti 2015 19

Behandling- immunmodulerare Thiopuriner- Imurel=Azatioprin, Puri-Nethol=merkaptopurin - steroidsparande -överväg tidigt vid extensiv sjukdom, tidiga o/e frekventa recidiv efter steroidnedtrappning eller steroidberoende sjukdom 2 eller fler steroidkrävande skov per år

Behandling- immunmodulerare CD- - chansen att bibehålla remission är 2-3 ggr större med tiopurinbehandling. -vid utsättningsstudier återfaller ungefär hälften i aktiv sjukdom Use of azathioprine in IBD: modern aspects of an old drug, E. Louis, P Irving, L Beaugerie, Gut, nov 2014

Behandling- immunmodulerare UC -azathioprin ca 4-5 ggr effektivare än mesalasin för att förhindra nya skov vid en steroidberoende sjukdom. -utsättningsstudie visade att 60% återföll i aktiv sjukdom inom 5 år Use of azathioprine in IBD: modern aspects of an old drug, E. Louis, P Irving, L Beaugerie, Gut, nov 2014

Behandling- immunmodulerare Komplicerad metabolism- 6 TGN aktiv metabolit Biverkningar Ca 20-30% får intolerabla biverkningar av azatioprin Ca 50% dessa tål dock merkaptopurin Utvalda fall kombinera med allopurinol (vid sk skev metabolism OBS-solskydd!

Metaanalys-thiopuriner minskade risken för första operation med 40% vid CD Chatu et al The role of thiopurines in reducing surgical resection in Crohn s disease Am J Gastroentrology 2014

Fördelar- immunmodulerare Stabil remission- loss of response endast 5%/år ( anti-tnf ca 10-15%/år) Ungefär 20% av patienter som behandlas med tiopuriner uppnår stabil remission Låg kostnad Use of azathioprine in IBD: modern aspects of an old drug, E. Louis, P Irving, L Beaugerie, Gut, nov 2014

Behandling- immunmodulerare Metotrexat-effekt fr.a vid Crohn sjukdom Cyclosporin Takrolimus

Azathioprine (Imurel) hämmar T cells proliferation Naive eller effektor T cell antigen Y klonal expansion IMUREL

Den biologiska eran-infliximab 1997- Targan et al, första studien med anti-tnf Crohn s sjukdom infliximab-1 dos 5mg/kg 81% svarade (CDAI-70) mot 16% placebo. (Remission 48% mot 4% placebo) Remicade-Godkänt i Europa 1999

TNF-a blockad

Anti-TNF läkemedel Tracey, D. et al. (2008). Pharmacol. Therap.

Basal TNF biologi TNF-producerande cell TACE tmtnf Soluble TNF Reverse signallering Apoptos Cytokine suppression TNF-responsive cell Inflammatoriskt svar

Binding till transmembranöst TNF Infliximab Etanercept Tm-TNF Crosslinking inducerar reverse signallering Apoptos? Mindre effektiv binding till tmtnf

Komplement bindning till Infliximab C1q KOMPLEMENT AKTIVERING Membrane-attack Cell-lys Apoptos

Effekt av anti-tnf hämmare Drug Complement fixation ADCC Induction of apoptosis Infliximab Yes Yes Yes Adalimumab Yes Yes Yes Etanercept No No No

Den biologiska eran-infliximab CD ACCENT I-underhållsbehandling -patienter som svarat på singeldos inkluderades vecka 54 Placebo underhållsbehandling (n=110) Infliximab underhållsbehandling 5 mg/kg (n=113) Infliximab underhållsbehandling 10 mg/kg (n=112) Kliniskt svar 16% 38% 48% Klinisk remission Kvarstående steroidfri remission b Loss of response 14% 28% 38% 6% (3/53) 18% (10/56) 29% (16/56) Maintenance infliximab for Crohn s disease: the ACCENT I randomised trial, Lancet, 2012. Hanauer et al

Den biologiska eran-kombo Sonic studien visade att kombinationsbehandling med anti-tnf och tiopuriner leder till bättre effekt och minskad risk för loss of response Minskad antikroppsutveckling Infliximab, Azathioprine, or Combination Therapy for Crohn s Disease NEJM 2010 Colombel et al

Den biologiska eran-infliximab UC ACT I och II- måttlig till svår UC Vecka 8 66% av de infliximab behandlade svarade mot 33% på placebo Remission 33% mot 10%. Vecka 30 IFX 52,%, placebo 28% Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis, NEJM 2005, Rutgeerts et al

Den biologiska eran-infliximab Järnerot (2005)- (45 pat) en dos 5 mg/kg- Pat med högrisk för kolektomi. 3-mån 29% kolektomerade i beh gruppen mot 67% i placebogruppen. 3-år 50% i IFX gruppen kolektomerade mot 76% i placebogruppen Infliximab as rescue therapy in severe to moderately severe ulcerative colitis: a randomized, placebo-controlled study. Gastroenterology 2005, Järnerot et al Clinical trial: colectomy after rescue therapy in ulcerative colitis - 3-year follow-up of the Swedish-Danish controlled infliximab study. APT 2010, Gustafsson et al.

Den biologiska eran-adalimumab CD CLASSIC-1 infliximab-naiva patienter Utvärdering efter 4 veckor Human Anti Tumor Necrosis Factor Monoclonal Antibody (Adalimumab) in Crohn s Disease: the CLASSIC-I Trial, Gastroenterology 2006, Hanauer et al.

Den biologiska eran-adalimumab CD GAIN infliximab-erfarna patienter Klinisk remission v 4 Adlimumab 160/80 21% Placebo 7% Adalimumab Induction Therapy for Crohn Disease Previously Treated with Infliximab, Ann Int med, 2007, Sandborn et.al.

Den biologiska eran-adalimumab CD CHARM Underhållsbehandling Placebo 40 mg Humira varannan vecka 40 mg Humira varje vecka Vecka 56 N = 170 N =172 N = 157 Klinisk remission 12 % (20/170) 36 %* (62/172) 41 %* (65/157)* Adalimumab for Maintenance of Clinical Response and Remission in Patients With Crohn s Disease: The CHARM Trial, Gastroenterology, 2007, Colombel et al.

Den biologiska eran-adalimumab UC Placebo Humira 40 mg varannan vecka Vecka 52 Kliniskt svar 18% 30%* Vecka 52 Klinisk remission 9% 17%*

Den biologiska eran-golimumab SC Patienter med kliniskt svar vid vecka 6 Patienter i klinisk remission vid vecka 6 Placebo d N = 154 PURSUIT-Induction Placebo N = 251 Simponi 200/100 m g N = 253 30 % 51 % ** 6 % 18 % ** PURSUIT-Maintenance Simponi 50 mg N = 151 Simponi 100 mg N = 151 Respons v 54 Remission v 54 31% 47% 50% 16% 23% 28%

Den biologiska eran-certoluzimab pegol Cimzia- Godkänt i USA för behandling av Crohn men inte i Europa. Registrerat för reumatiska indikationer.

Individanpassad behandling Vid svår utbredd sjukdom som inte svarar på insatt behandling- viktigt att snabbt optimera doser och öka behandlingen för att få patienten symtomfri Kallas ibland Rapid-step up strategi

Påverkar behandlingen kolektomifrekvensen Svenska gastrodagarna 2015 P-110 Rönnblom et al.

Operationer CD- ICURE CD-operationsfrekvens: 23/189 (12,2%) efter 1 år 28/189 (14,8%) efter 5 år Svenska gastrodagarna 2015 MP-03 D. Sjöberg et al.

Senaste tillskotten i behandlingen Vedolizumab- Entyvio a4b7 inhibitor Påverkar lymfocytmigrationen till tarmen Godkänt för både behandling av UC och CD sedan maj 2014

Integrin hämmare

Integrin hämmare Förhindra bindning till kärlväggen Β 2 integrin Selectinligand ICAM MAdCAM P-selectin E-selectin Y Y TNF!!! IL-1

Natalizumab binder till a4 subenheten

JC virus activation and Progressive Multifocal leukoencephalopathy

Vedolizumab, a4b7 inhibitor Modulates Lymphocyte gut trafficking a4b7 interaction MadCAM-1 (mucosal vascular addressin cell adhesion molecule 1)

Vedolizumab in ulcerative colitis GEMINI 1 Feagan BG. et al. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):699-710

Vedolizumab in Crohn s disease GEMINI 2 Sandborn W et al. N Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8):711-21

Vedolizumab- Entyvio Utvärdera effekt först efter 10 v UC och 14 veckor för CD Effekt lokal i tarmen. Sannolikt betydligt mindre risk för systemiska infektionsbiverkningar

Omhändertagande Olika typer av index och formler kan användas för att trappa upp mediciner men tveksamt om de ska användas för för att avgöra när man ska utföra irreversibla kirurgiska ingrepp Dayan B, Turner D. Role of surgery in severe ulcerative colitis in the era of medical rescue therapy. World J Gastroenterol. 2012;18(29):3833-8.

Omhändertagande Viktigt med tillgänglighet! IBD mottagningar IBD sjuksköterska Multidisciplinära ronder

Nya behandlingar på gång? Etrolizumab Tofacitinib JAK inhibitor Antisense nucloeotid- tex Alicaforsen, Mongersen Ustekinumab Antichemokiner Allogen stamcellstransplantion Fekal transplantation (FMT) Where are we heading to in pharmacological IBD therapy? G. Rogler, Pharmacological research, August 2015

Etrolizumab- liknar vedolizumab Fas 2 studie Vermeire S et al. Lancet. 2014 Jul 26;384(9940):309-18 Måttlig UC

Hämning av JAK/STAT signalvägen

JAK STAT Signalering vid IBD Figure 1 Genetic Links of Cytokine Signaling with Human Autoimmune Disease Although various animal models have implicated cytokines, their receptors, JAKs, and STATs with autoimmune disease, genome-wide association studies (GWAS) now show that these facto... JAK and STAT Signaling Molecules in Immunoregulation and Immune-Mediated Disease John J. O'Shea, Robert Plenge Immunity, Volume 36, Issue 4, 2012, 542-550

JAK Inhibitor Tofacitinib

Tofacitinib JAK 1-JAK3- JAK 2 Hämmar IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

Klinisk erfarenhet av JAK/STAT hämning vid IBD -Tofacitinib Fas II studier CD- signifikant reduktion av CRP och fecalt calprotectin Sandborn et al clinical J Gastroenterology and hepatology, 2014 UC klinisk respons vecka 8 Sandborn et al NEJM 2012

Ola Winqvist 69

Defekt i IL-10 Receptor signalering Ola Winqvist 70

Allogenic Hematopoetic stem cell Ola Winqvist 71

Chemokin hämmare Chemokine receptor Proteoglycane binding chemokine Β 2 integrin Selectinligand Chemokin hämmare Blockerar transmigration ICAM MAdCAM P-selectin E-selectin Y Y TNF!!! IL-1

% CDAI 100 point response Trafficet, CCR9 antagonist CCR9 antagonist response 100 80 60 40 20 0 Placebo Week 12 Chron s CCR2 CCR1 CCR5 CCR9 CCR7 CXCR1 CCR6 CXCR6 CCR10 CCR3 CXCR5

CCR9 Aferes Eliminering av tarm homande celler hos IBD patienter med bteck (CCL25) Biotinylerad chemokin kopplad till Sepharose-SA kulor Tarm homande celler; CCR9 uttryckande T celler Monocyter 2015-08-30

Active treatment Screening: Mayo-score: 9 Endoscopy: Moderate. Marked erythema, absent vascular pattern, friability and erosions. Inflammation from 18 cm and distal. Clinic: 7-10 loose stools daily, blood Day 12: Mayo-score: 3 Endoscopy: Mild. Erythema, decreased vascular pattern, mild friability. Mild inflammation from 12 cm and distal. Clinic: 3 loose stools daily, no blood

Treg ökar hos patienter som svarar vid CCR9 aferes

Regulatoriska T celler

IPEX patienter saknar Treg Defekt Immunreglering Polyendokrinopati Enteropati X kromosom Mutation i FOX-P3 30 augusti 2015 Ola Winqvist 78

cpm Treg från IBD dränerande lymfkörtel har minskad förmåga till T cells hämning + 60000 50000 40000 IBD 30000 20000 10000 frisk 0 30/1 10/1 3/1 1/1 T effector / Treg 30 augusti 2015 Ola Winqvist 79

Treg behandling av Mb Crohn 2015-08-30 Ola Winqvist 80

Specifika styrbara Treg mot ovalbumin Anrika för ovalbumin igenkännande T celler Ovalbumin Transfekterade flugcellercells IL-2, IL-4 Anti human CD3, CD80, CD58 Ovalbumin Per os

75% of the patients display decreased activity score (CDAI decrease with 100 points) 2015-08-30 Ola Winqvist 82

Suppression of SMAD7 TGFβ signalling Monteleone G et al. N Engl J Med. 2015 Mar 19;372(12):1104-13

SMAD7 hämmar TGF-b signalering SMAD7 uppreglerat i tarmen vid IBD

Suppression of SMAD7 Monteleone G et al. N Engl J Med. 2015 Mar 19;372(12):1104-13

Manipulation of gut microbiota Faecal Microbiotic Transplantation Case reports Damman CJ et al. AJG 2012 Oct;107(10):1452-9

FMT 2 kontrollerade studier i juli-numret av Gastroenterology 1 positiv och en negativ Fecal Microbiota Transplantation Induces Remission in Patients With Active Ulcerative Colitis in a Randomized Controlled Trial, Gastroenterology. 2015 Jul;149(1):102-109. Moayyedi et al Remission- FMT vs placebo (9/38 [24%] vs 2/37 [5%]; P =.03). Rossen et al-negativ studie-stort bortfall

Fekal transplantation mekanism? Ersättning av patogena bakterie stammar med Snälla stammar Ersättning med bakterie stammar som producerar anti inflammatoriska substanser som tex IL-10 Ersättning med bakterie stammar som inte lika effektivt stimulerar det medfödda immunsystemet Ersättning med bakteriestammar som stimulerar Treg

Till sist Vi kan hjälpa de flesta patienterna om vi använder befintliga mediciner på rätt sätt. Behov av individanpassade behandlingar MEN Det finns fortfarande sk unmet medical need Intensiv forskning pågår med nya läkemedelskandidater och behandlingsprinciper.