CELIAKI (glutenintolerans) - när immunförsvaret slår fel MARIE-LOUISE HAMMARSTRÖM Klinisk mikrobiologi, Immunologi Kunskapsveckan 2018-10-31 CELIAKI Glutenintolerans Gluten Kronisk inflammatorisk tarmsjukdom Livslång intolerans mot kost som innehåller proteinet gliadin Gliadin finns i vete, särskilt mycket i gluten i vetemjöl I råg och korn finns proteiner som är mycket lika gliadin. Personer som har celiaki tål dem inte 1
Diarré, förstoppning Hämmad tillväxt (barn) Undernäring Anemi/blodbrist Viktminskning Trötthet SYMPTOM BIVERKNINGAR Osteoporos/benskörhet Dermatit/eksem Infertilitet/nedsatt eller utebliven förmåga att få barn Hur vanligt är celiaki? 2
VEM RISKERAR ATT DRABBAS AV CELIAKI? Endast de som har immunförsvarsgenerna HLA-DQ2 och/eller HLA-DQ8 kan drabbas av celiaki De som inte har dessa gener riskerar inte att få celiaki Personer som har riskgenerna HLA-DQ2 och/eller HLA-DQ8 drabbas av celiaki endast om de äter gluteninnehållande kost Drygt 30% av populationen har HLA-DQ2 and/or HLA-DQ8 generna och äter gluten, ändå utvecklar de flesta inte celiaki Det måste alltså finnas ytterligare faktorer som är nödvändiga för att man ska utveckla celiaki FLERA SAMVERKANDE RISKFAKTORER Miljöförutsättning: Gluten i kosten Ärftlig förutsättning: HLA-DQ2/DQ8 gener Andra riskfaktorer i arv och miljö? Andra gener, t.ex immunologiska signalmolekyler Andra miljöfaktorer, t.ex. tarmbakterier CELIAKI 3
2018-11-01 VID AKTIV SJUKDOM FÅR PATIENTEN EN TUNNTARMASSKADA MED ÄNDRAD STRUKTUR FRISK TUNNTARMSSLEMHINNA Mage Tunntarm Tjocktarm TUNNTARMSSLEMHINNA VID AKTIV CELIAKI Villus atrofi Krypthyperplasi VID AKTIV SJUKDOM FÅR PATIENTEN EN TUNNTARMASSKADA MED ÖKAT ANTAL IMMUNCELLER Villus Krypta I frisk tunntarm finns både T- och B-celler. T-cellerna finns både i epitelet och i underliggande lamina propria. B-cellerna finns endast i lamina propria. Där finns också plasmaceller som utsöndrar antikroppar av tarmtyp, d.v.s. IgA-klass Vid aktiv celiaki: ökar antalet T-celler kraftigt både i epitelet och i lamina propria ökar antalet B-celler och plasmaceller i lamina propria 4
Vid aktiv celiaki utsöndrar plasmaceller som ligger i lamina propria: IgA-antikroppar mot glutenproteinet gliadin IgA-antikroppar mot ett av kroppens egna proteiner, tissuetransglutaminase-2 (ttg) För att bilda plasmaceller som kan göra dessa antikroppar krävs hjälp från T-celler PATIENTER PÅ GLUTENFRI DIET BLIR SYMPTOMFRIA Tillfrisknar Tarmslemhinnans struktur normaliseras Produktionen av anti-gliadin antikroppar upphör Produktionen av anti-ttg autoantikroppar upphör Antalet immunceller normaliseras, utom en liten subgrupp kallad gdt-celler, som förblir i förhöjt antal i epitelet i flera år 5
BEHANDLING Livslång, strikt glutenfri diet Undvik kost som innehåller vete, råg och korn! Immunsystemet måste tolerera nyttiga och ofarliga faktorer utmed matsmältningskanalen Födointag 130-190 g protein/24 timmar Normalt finns 10 11 bakterier/gram feces Immunologisk överreaktion mot födoämnen och normal mikrobiell tarmflora är skadlig för individen Celiakipatienter tolererar inte gluten utan har blivit immuna mot gliadin! Hur har det kunna ske? 6
2018-11-01 Kan vi förstå celiaki genom att undersöka vad som händer i tarmslemhinnan? För diagnos tittar man efter: Förhöjda nivåer av antikroppar mot transglutaminas (ttg) vid aktiv sjukdom som sjunker på glutenfri diet (blodprov) Villus atrofi vid aktiv sjukdom som försvinner på glutenfri diet (biopsi) Obehandlad celiaki Gluten innehållande diet Aktiv sjukdom Anti-tTG nivåer höga Anti-gliadin nivåer höga Tunntarm vid aktiv celiaki Villus atrofi Behandlad celiaki Provocerad celiaki Glutenfri diet > 7 månader Gluten innehållande diet > 1 månad Inaktiv sjukdom Anti-tTG nivåer låga Anti-gliadin nivåer låga Vi har studerat den lokala reaktionen i tunntarmen vid celiaki ur tre synvinklar: 1) T-cellernas roll Aktiv sjukdom Anti-tTG nivåer höga Anti-gliadin nivåer höga Jämförelser är gjorda mot tunntarm vid behandlad celiaki och icke-celiaki Normala villi 2) Epitelcellernas roll 3) Bakterier som binder till epitelet Villus L P Crypt 7
2018-11-01 DET PRODUCERAS INFLAMMATORISKA SIGNALSUBSTANSER AV TARMENS T-CELLER VID AKTIV CELIAKI aktiv CD, jejunum färgad för immunceller Många T-celler producerar det proinflammatoriska cytokinet IFN-g Det finns även T-celler som producerar även det proinflammatoriska/anti-bakteriella cytokinet IL-17A aktiv CD, jejunum färgad för IFN-g aktiv CD, jejunum färgad för IL-17A Det sker en kraftig inflammatorisk reaktion i tarmepitelet vid aktiv celiaki Det mesta av IFN-g produceras i epitelet vid obehandlad celiaki IFN-g produceras i stora mängder vid aktiv celiaki *** 50 25 0 Kontroller Behandlad celiaki Obehandlad celiaki Provocerad celiaki p = 0.0003 4000 Cytokine mrna/gapdh mrna *** *** % of cytokine mrna expressed by IEL 75 2000 1000 p < 0.0001 800 600 400 p = 0.0004 200 0 Forsberg et al. Gastroenterology 2002:123:667-678 8
Tarmlumen Microvilli på epitelets yta mot lumen Goblet cell Tarmepitel Basal membran T-celler Ett encellslager epitel begränsar kroppsvävnaderna mot tarmlumen, omvärlden Epitelet är uppbyggtav epitelceller och T-celler T-cellerna producerar de proinflammatoriska cytokinerna IFN-g och IL-17A Deltar epitelcellerna? EPITELCELLERNA BIDRAR TILL INFLAMMATIONEN VID AKTIV CELIAKI Biopsi Epitelceller Screening för skillnader i genuttryck i epitelceller från celiakipatienter med aktiv sjukdom jämfört med kontroller 90 uppreglerade gener i epitelceller från patienter med aktiv celiaki Genernas var huvudsakligen sådana som är involverade i inflammation och immunförsvarsreaktioner, till exempel: 1. inducera IFN-g produktion av T-celler (IL-18, IRF1) 2. kommunikation mellan olika typer av T-celler och epitelceller 3. locka till sig olika typer av immunceller 9
2018-11-01 Är det IFN-g eller IL-17A som startar epitelcellernas inflammationsreaktion? Två modellsystem för epitel användes Enteroider av normala tunntarmsepitelceller s.k. polariserade, täta monolager Merparten, 70%, uppreglerades efter stimulering med IFN-g En liten fraktion, 9%, uppreglerades efter stimulering med IL-17A IRF1 uppreglerades både av IFN-g och celiakiassocierade bakterier CX3CL1, en signalsubstans som lockar till sig dendritiska celler, är förhöjd i aktiv celiaki och uppregleras av IFN-g UMEÅ UNIVERSITY Pietz et al. PLOS ONE 2017:12(9):e0185025 10
Adherenta bakterier en riskfaktor för celiaki? Initial observation: Barn med celiaki har ofta stavformiga bakterier bundna till tunntarmsslemhinnan. Friska har inte dessa bakterier. (Forsberg et al., Am J Gastroenterol 2004; 99:894-904) Den svenska celiakiepidemin 1984-1996 visade incidensen för celiaki bland 2-åringar en fyrfaldig ökning följd av en snabb nedgång Olsson C et al., Pediatrics 2008;122:528-534 Dettaepidemiförlopp kan delvis förklaras av ändrad matning av spädbarn men andra faktorer måste ha bidragit Kan en faktor vara de adherenta bakterierna? 11
En ny Prevotella art Prevotella jejuni isolerades frånbiopsier frånceliakipatienter - Gram(-) - Obligat anaerob - Bildar outer membrane vesicles (OMVs) - Bildar nanotuber - Den inducerar uppreglering av IRF1 i epitelceller i täta monolager Hedberg et al. Int J Syst Evol Microbiol 2013:63:4218 Teoretisk model för hur IFN-g produktionen startar 12
Teoretisk modell för vad IFN-g produktionen orsakar Gliadinpeptid IFN-g T-minnesceller Anti-gliadin Anti-tTG TACK FÖR ATT NI LYSSNAT! UMEÅ UNIVERSITY 13