Hormoner och humör Torbjörn Bäckström Institutionen för Klinisk vetenskap Obstetrik och gynekologi Umeå universitet
Hormoneffekter på humöret PMDS (premenstruellt dysforiskt syndrom) Postpartum-perioden Klimakteriet HRT (hormonell substitutionsterapi) Hormonella preventivmedel
Breast tenderness Irritability Depression Dagliga skattningar av negativa symtom hos kvinnor med PMDS och kontroller 7 7 6 5 4 PMDD patients Controls 6 5 4 PMDD patients Controls 3 3 2 2 1 1 0 0 0 5 10 15 20 20 30 0 5 10 15 20 20 30 Cycledays Cycledays 7 6 5 4 3 2 1 0 PMDD patients Controls 0 5 10 15 20 20 30 Cycledays Bixo et al, Psychneuroendocrinol 2001
Prevalens PMS/PMDS 75 % av kvinnor rapporterar cyklicitet i enstaka symptom 20-50% anger själva att de har premenstruella symptom 10% söker hjälp 2-5% av kvinnor i fertil ålder har PMDS Steiner 1996, Sveinsdottir & Bäckström 2000 veinsdottir & Bäckström 2000
Epidemiology of Premenstrual Symptoms and Complaints All women with menstrual cycles As many as 50-80% have premenstrual symptoms 1 22-26% PMS 2 3-8% PMDD 3 1. de la Gandara Martin and de Diego Herrero, 1996; Hylan et al., 1999; Ramcharan et al., 1992; Wittchen et al., 2002; Woods et al., 1982 2. Angst et al., 2001; Wittchen et al., 2002 3. American Psychiatric Association, 1994; Andersch et al., 1986; Angst et al., 2001; Campbell et al., 1997; Chawla et al., 2002; Cohen et al., 2002; Deuster et al., 1999; Gehlert and Hartlage, 1997; Johnson et al., 1988; Ramcharan et al., 1992; Rivera-Tovar and Frank, 1990; Sveindottir and Backstrom, 2000; Wittchen et al., 2002; Woods et al., 1982
DSM-V kriterier PMDD A. Under de flesta cykler ska minst fem av dessa symptom (något av 1-4 obligat) funnits premenstruellt och varit borta (eller påtagligt minskat) inom någon dag efter att menstruationen startat: 1. Nedstämdhet, hopplöshet 2. Ångest eller känsla av att vara på bristningsgränsen 3. Uttalade humörsvängningar 4. Uttalad och ihållande ilska eller irritabilitet
DSM-V kriterier PMDD forts. 5. Minskat intresse för de dagliga aktiviteterna 6. Svårigheter att koncentrera sig 7. Lätt uttröttbar eller minskad energi 8. Uttalat förändrad aptit, tröstätande eller sötsug 9. Hypersomnia eller insomnia 10. Känsla av att vara överhopad eller känsla av att tappa kontrollen 11. Fysiska symptom som bröstspänning, svullnad, huvudvärk, ledvärk, viktuppgång
DSM-V kriterier PMDD forts. B. Symptomen ska vara påtagligt belastande och påverka arbete, skola, dagliga aktiviteter eller relationer C. Symptomen ska inte vara en försämring av annan psykisk ohälsa som egentlig depression, panikångest, dystymi eller personlighetsstörning D. Kriterierna ska konfirmeras med dagliga skattningar under minst två menstruationscykler E. Symtomen ska inte bero på missbruk, medicinering eller annan sjukdom
Prevalens av PMDS/PMS beroende på diagnossättning Prospective daily ratings 83 women over 212 cycles. (Sveinsdottir & Bäckström 2000) PMDD 2.7% Needing help 6.8% PMS cyclicity 80.9% No cyclicity 9.6% Retrospective assessment 1251 women (Wittchen et al 2002) Severe PMS/PMDD 5.3% Moderate cases 18.6% Mild 55.9% No symptoms 20.2%
Daily Record of Severity of Problems (DRSP) DRSP är en validerad skala som används i behandlingsstudier för PMDS, baserad på DSM-V DRSP används för PMDS-diagnos DRSP kan användas för utvärdering av effekt DRSP mäter 11 psykologiska parametrar och fysiska symptom Svårighetsgrad genom utvärdering av negativ påverkan på familj, relationer och arbete 6-gradig Likertskala (1=frånvaro av symtom/påverkan, 6=extremt uttalat symtom/påverkan) Endicott et al Arch Women Ment Healthy 2006
DRSP: 11 psykologiska och fysiska symtoms =21 frågor 1a Felt depressed, sad, down, or blue 1b Felt hopeless 1c Felt worthless, or guilty 2 Felt anxious, tense, keyed up or on edge 3a Had mood swings (e.g. suddenly felt sad or tearful) 3b Was more sensitive to rejection or my feelings were easily hurt 4a Felt angry, irritable 4b Had conflicts or problems with people 5 Had less interest in usual activities (e.g. work, school, friends, hobbies) 6 Had difficulty concentrating 7 Felt lethargic, tired, fatigued or had a lack of energy 8a Had increased appetite or overate 8b Had cravings for specific foods 9a Slept more, took naps, found it hard to get up when intended 9b Had trouble getting to sleep or staying asleep 10a Felt overwhelmed or that I could not cope 10b Felt out of control 11a Had breast tenderness 11b Had breast swelling, felt bloated or had weight gain 11c Had headache 11d Had joint or muscle pain 1=not at all 2=minimal 3=mild 4=moderate 5=severe 6=extreme
DRSP: Påverkan på dagligt liv = 3 frågor 1 At work, at school, at home, or in daily routine, at least one of the problems noted above caused reduction of productivity or inefficiency 2 At least one of the problems noted above interfered with hobbies or social activities (e.g. avoid or do less) 3 At least one of the problems above interfered with relationships with others 1=not at all 2=minimal 3=mild 4=moderate 5=severe 6=extreme
Vid anovulation inga PMS-symtom Hammarbäck 1991
Breast tenderness Irritability score Cherful score 0 5 10 0 5 10 0 5 10 Behandling av PMDS med GnRHagonist, dubbel-blind cross-over studie, n=23 1 5-5 0 5-5 1 5-5 0 5-5 Pretreatmewnt Placebo GnRH agonist 1 5-5 0 5-5 Hammarbäck,Bäckström 1988
Mood changes in postmenopausal women Progesterone but not placebo is accompanied with negative mood symptoms in postmenopausal women receiving estrogen / progesterone or placebo Negative mood score 8 7 6 5 4 3 2 Estradiol, 2 mg/day 1 Progesterone 400 mg/day / placebo 0 0 10 20 30 Day of treatment cycle Andreén et al, Psyconeuroendocrinol 2005
Progesteron är inte boven
Allopregnanolon GABAagonister: Sedation Paradoxal reaktion hos 5% From Belelli & Lambert Nature Reviews Neuroscience 2005(6); 565-575
Allopregnanolon i injektion ger sedation via effekt på GABA A - receptorn Sedation score Saccad velocity (deg/sec) Allopregnanolone (nmol/l) 6 5 4 3 2 1 0-1 -2 40 20 0-20 -40-60 -80 80 60 A B C 0 100 200 300 0 100 200 300 40 20 0 0 100 200 300 Time after first injection, min Timby et al., 2006
Effekt av allopregnanolon på saccadhastighet hos kvinnor med PMDS i olika faser av menscykeln Injektion av allopregnanolon till kvinnor med och utan PMDS (kontroller) ** Timby et al., 2016
Progesterone (allopregnanolone) increases amygdala reactivity Single progesterone oral administration (400 mg) and responses in amygdala assessed with fmri in the right brain half Van Wingen et al 2008
Minskade nivåer av allopregnanolon minskar symtomen vid PMDS Nyberg et al, Gynecol Endocrinol, 2007
Negative mood Negative mood relates to increasing plasma allopregnanolone in postmenopausal women taking oral progesterone 20 Human ** Allopregnanolone in physiological range has a biphasic relation to negative mood symptoms in humans 15 10 5 * * * Physiological range during luteal phase 0-.5.5-1 1-1.51.5-2 2-3 3-4 4-5 >5 Allopregnanolone (nmol/l) Andréen et al 2006
Progesterone / allopregnanolone (Low concentration) increases amygdala reactivity in women on aversive pictures assessed with fmri. Indicates paradoxical effect. Plasma concentrations after oral progesterone Placebo Progesterone / Allopregnanolone Test occasion Test occasion Van Wingen et al 2008
Plasma concentrations after oral progesterone High progesterone / allopregnanolone reduce activity in amygdala at aversive pictures. The expected effect and opposite to low concentration Van Winge et al. Neuroscience 2007 Right amygdala SH = Subsequent hits SM = subsequent misses Test occasion Test occasion Reduced fmri is obtained with Benzodiazepines in a dose that cause anxiolytic effects. Paulus, et al 2005. Arch. Gen. Psychiatry. 3, 282-288.
UC1010 blockerar effekten av allopregnanolon (ALLO) på saccadhastighet ALLO Serum concentrations UC1010 Bengtsson et al., 2014 Serum concentrations
Total number of patients treated and patients treated as intended with Sepranolone Analysis of the total group and sub-group of patients that started treatment as intended showed highly significant beneficial effects of Sepranolone (UC1010) on: The total premenstrual symptom score (p=0.041; p=0.006) Placebo n=36 Active n=70 The impairment score (p=0.01), which measures the impact of symptoms on daily life in the week prior to menstruation Overall treatment effect showed an 80% correction of premenstrual symptoms Bixo et al 2017 n=26 n=34
Jämförelse med andra RCT av PMDS-behandling. Effektmått: DRSP totalsumma Study Fluoxetine, 20 mg Cohen, 2002 Fluoxetine 20mg Pearlstein, 2003 Sertraline Halbreich, 2002 COC dros/ee (Yaz ) Yonkers, 2005 Yaz (cross-over) Pearlstein, 2005 UC1010 UM104, Bixo et al 2017 Reduction placebo Reduction active -23.2-31.3 8.1-15.3-19.4 4.1-16.4-26.1 9.7-30.0-37.5 7.5-19,9-34 14.1-21.5-34.4 12.9 Diff placebo vs active
SSRI-behandling vid PMDS SSRI förstahandsval vid PMDS (fluoxetin, sertralin, paroxetin, citalopram, clomipramin) Brown 2009, Cochrane Syst Rev Escitalopram 20 mg dagl -god effekt intermittent Eriksson 2008 Intermittent behandling rekommenderas Sexuella biverkningar vanliga Nedsatt lust, orgasmdysfunktion
Behandling av PMDS i andra hand Yaz (EE + drosperinon) Spironolakton 100 mg t.n. GnRH + add-back
Summarized positive symptoms Withdrawal bleeding Summarized physical symptoms Summarized negative symptoms Effekter på humör av sekventiell HRT 5,0 7,0 4,5 6,5 4,0 6,0 3,5 5,5 3,0 5,0 0,0 0 5 10 15 20 25 30 0,0 0 5 10 15 20 25 30 Cycle day Cycle day 11,5 3,0 11,0 2,5 10,5 10,0 2,0 1,5 1,0 Björn et al. 2000 0,0 0 5 10 15 20 25 30 0,0 0 5 10 15 20 25 30 Cycle day Cycle day
Physical symptoms Positive symptoms Negative symptoms PMS-anamnes och HRT 13 p<0.05 7,0 NS 12 Controls 6,5 6,0 PMS history 11 5,5 10 9 PMS history 5,0 4,5 Controls 0,0 16 18 20 22 24 26 28 Gestagen days 0,0 16 18 20 22 24 26 28 Gestagen days 5,0 NS 4,5 Controls 4,0 3,5 PMS history 3,0 0,0 16 18 20 22 24 26 28 Gestagen days Björn 2002
Gestagena biverkningar vid HRT Byte av gestagen/preparat Glesa ut till 3-månaderscykel (lägsta möjliga antal dagar med gestagen) Hormonspiral (lägsta möjliga systemiska dos)
Har även östrogenet betydelse? Studier av humörpåverkan av HRT har visat en dosberoende, negativ effekt Björn et al., J Clin Endocrinol Metab 2003 liksom studier av GnRH och add-back till kvinnor med PMDS Segebladh et al., AJOG 2009
Dosberoende effekt av östrogen vid add-back till PMDS-kvinnor Segebladh et al. AJOG 2009
Orsaker till avbrytande av p-piller 19-åringar i Göteborg Lindh et al. AOGS 2016
Hur påverkas humöret vid p-piller användning generellt? 658 kvinnor med p-piller, medelålder 40,5 år (Harvard Study of Mood and Cycles, retrospektiv studie) 16,3% försämrat humör premenstruellt 12,3% förbättrat humör premenstruellt 71,4% oförändrat Joffe, 2003
Kan p-piller skydda mot depression? Stor, amerikansk epidemiologisk studie, 6654 sexuellt aktiva kvinnor, 25-34 år OC-användarna skattade lägre på depressionsskala och hade färre suicidförsök i långtidsuppföljning (14 år) Confounders? Epidemiol 2013 Keyes et al., Am J
Sex in the city Women with ongoing or previous mental disorders or risk use of alcohol have greater risk of COC-induced mood symptoms. Bengtsdotter et al. Eur J Contracept Reprod Health Care. 2018 Jan 11:1-7. doi: 10.1080/13625187.2017.1422239. Randomiserad, placebokontrollerad studie av humör och sexualitet Zoley (E 2 + NOMAC (1.5mg estradiol and 2.5mg nomegestrolacetate) vs placebo i 3 månader 202 kvinnor DRSP (Daily Records of Severity of Problems) Tidigare humör påverkan, ångest eller ätstörning OR= 1.3 (95% CI 0.3 2.3) OC vs placebo Alkohol bruk i riskzon OR = 2.1 (CI 95% 1.0 3.2) OC vs Placebo Kvinnor utan ovan hade ingen ökad humör påverkan
Combined Oral Contraceptives and Sexual Function in Women a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial Zethraeus et al. JCEM 2016 RCT Neovletta (EE + LNG) vs placebo i 3 månader 332 kvinnor PFSF (Profile of Female Sexual Function) Ingen skillnad i totalpoäng Försämring i skalorna desire, arousal, pleasure
PMS and oral contraceptives Bäckström et al 1992
Moderna p-piller till kvinnor med PMDS Kontinuerlig användning av LNG 90μg/EE 20μg kan fungera bra för kvinnor med PMDS men resultaten ej signifikanta för alla symtom. Dock bättre än 21/7 regim. Freeman et al., Contraception 2012 P-piller innehållande drospirenon har god effekt mot PMDS, särskilt 24/4 regim och 20 μg EE Lopez et al., Cochrane Rev 2009 Kombinerade p-piller med desogestrel minskar negativa humöreffekter vid PMDS men ej lika effektivt som drospirenon-piller Wichianpitaya, Obstet Gynecol Int 2013
Preventivmedelsrådgivning - Hitta riskpatienter: PMDS, anamnes av humörbiverkan. - Byte till generation 3 eller 4 av COC.