Autosomal Dominant Polycystisk Njursjukdom Fakta om cystnjurar; Diagnos, förekomst och konsekvenser Karolinska Sjukhuset 3 nov. 2011 Anders Fernström, Njurmedicinska kliniken, Universitetssjukhuset i Linköping 2 identifierade gener ADPKD är den vanligaste livshotande ärftliga sjukdomen, mycket vanligare än hemofili, cystisk fibros, Down s syndrom m. fl. tillsammans. PKD1 (16p13.3-p13.1) Kodar för polycystin 1, 4302 aminosyror - 462 kd 85% PKD2 (4q21-q23) Kodar för polycystin 2, 968 aminosyror - 110 kd 15% PKD3? Prevalens 1:400-1:1000 - mindre än hälften upptäcks C:a 13 % av alla patienter i aktiv uremivård (SRAU) > 200 olika mutationer orsakar PKD1 > 75 olika mutationer orsakar PKD2 Vid mutation bildas ofta trunkerat (förkortat) protein C:a 90% har en förälder med ADPKD 5-10% nya mutationer Mutation = bestående och ärftliga förändringar i cellers genetiska material 1
Varje patient med ADPKD är heterozygot, d v s en muterad genvariant och en normal genvariant (allel). Two hits En two-hit mekanism har föreslagits. Innebär även en somatisk mutation (second hit) som påverkar den friska genvarianten. Resultatet blir då antingen att översättning av den felaktiga genetiska informationen tillåts (transkription), eller att produktionen av polycystin 1 eller 2 blockeras. Vid transkription bildas då alltså ett kortare, icke fungerande, protein (trunkerat) istället för polycystin 1 eller 2 vilket antingen initierar cystbildning och/eller är en förutsättning för cysttillväxt och progress. Yves Pirson & Dominique Chauveau Fokal cystbildning - endast 10 % av tubuli drabbas - i endast 5 % av alla nefron. Second hit mekanismen räcker inte som förklaringsmodell Orsakerna bakom bildandet av cystor är mer komplexa än så! y Mutationer på andra ställen, t ex gener som modifierar resultatet av mutationen i ADPKD-genen (modifier genes), d v s hur stor effekt mutationen får (fenotyp). Stora inter- och intrafamiljära variationer. y Obalans i mängden polycystin 1 kontra polycystin 2. 2
Vad gör polycystin 1? Var finns polycystin 1? Konsekvenser av defekt polycystin 1? Polycystin 1 Mekanoreceptor-liknande protein som kan bilda komplex med andra proteiner, kolhydrater och lipider, och därmed möjliggöra cellinteraktion med omgivningen i form av t. ex. adhesion och kommunikation. (binder til proteinligander) Polycystin 1 finns bl. a. i flimmerhår (cilier) på tubulusceller. Urinflödet kan uppfattas som nedsatt om defekt polycystin 1 bildas, viket i sin tur kan påverka tubulis diameter. Polycystin 1 finns, förutom i tubulusepitelet (samt i njurcystor), även i galloch pancreasgångar m. fl. lokalisationer. Polycystin 2 Vad gör polycystin 2? Var finns polycystin 2? Konsekvenser av defekt polycystin 2? Polycystin 2 finns i den tjocka delen av ascenderande Henle s slynga, i distala tubuli och i samlingsrören. Polycystin 2 är en oselektiv calciumpermeabel jonkanal, lokaliserad till cellmembranet. Möjligen reglerar det transport av polycystin 1 från insidan av cellen till cellmembranet. Flera andra indicier finns på interaktion mellan polycystin 1 och 2. Fungerar polycystin 2 som essentiell co-faktor för polycystin 1? Transkriptionen reglerar proliferation, apoptos, differentiering av epitelceller, polaritet, adhesion, migration, cellform och tubulusdiameter, d v s morfogenesen. Polycystin 1 komplex. Signalöverföring till cellkärnan. Polycystin 1 kommunicerar direkt med cellkärnan, under inflytande av polycystin 2. Interaktion med en mängd olika fokala adhesionsproteiner, integriner etc. 3
Hur många cystor ska det vara för att vi skall kalla det ADPKD? (ultraljud) Någon i familjen har cystnjuresjukdomen, osäkert om typ 1 eller typ 2: Ålder 15 39 år: Ålder 40 59 år: Ålder mer än 60 år: Minst 3 cystor i ena eller båda njurarna Minst 2 cystor i vardera njuren Minst 4 cystor i vardera njuren Ingen cysta och över 40 år cystnjuresjukdom! Ingen cysta och 30 39 år, nästan aldrig cystnjuresjukdom! Hur många cystor ska det vara för att vi skall kalla det ADPKD? (ultraljud) Någon i familjen har cystnjuresjukdomen, typ 1: Ålder 15 30 år: Ålder 30 59 år: Ålder mer än 60 år: Minst 2 cystor i ena eller båda njurarna Minst 2 cystor i vardera njuren Minst fyra cystor i vardera njuren Ingen cysta och över 30 år, nästan aldrig cystnjuresjukdom! Hur många cystor ska det vara för att vi skall kalla det ADPKD? (ultraljud) Hur många cystor ska det vara för att vi skall kalla det ADPKD? (ultraljud) Någon i familjen har cystnjuresjukdomen, typ 2: Ålder 15 39 år: Ålder 40 59 år: Ålder mer än 60 år: Minst 3 cystor i ena eller båda njurarna Minst 2 cystor i vardera njuren Minst 4 cystor i vardera njuren Dock mer osäkert. Genetisk testning? Genetisk testning vid utredning av levande, besläktad donator? Ingen i familjen har cystnjuresjukdomen: Vanligen har sjukdomen ändå gått i arv, fast den aldrig blev diagnostiserad hos den ena föräldern. 5 10 % = ny mutation. Krävs åtminstone fler än 10 cystor i vardera njuren för diagnos. Om njurarna även är förstorade och det finns cystor i levern, så blir diagnosen säkrare. Finns dock även andra, mindre vanliga, tillstånd som kan ge cystor i njurarna. Är datortomografi eller ultraljud bäst som screeningmetod? MR? Oftast är diagnosen dock lätt att ställa, när ultraljud påvisar förstorade njurar med multipla cystor! Ultraljud är billigt och säkert! Datortomografi (och magnetkamera) har bättre upplösning och syns inga cystor vid ålder över 20 kan vanligen diagnosen ADPKD uteslutas i alla fall cystnjuresjukdom typ 1. 4
Klinisk manifestation Njurar Hypertoni Smärta/värk Makroskopisk hematuri Urinvägsinfektion Njursten Lever och gallvägar Asymptomatiska levercystor (c:a 10 år efter njurcystor) Symptomatisk polycystisk leversjukdom Kronisk smärta/obehag Tidig mättnadskänsla Dyspnoe i liggande ställning Bukväggsbråck Ikterus (mekaniskt hinder) Avflödeshinder v. hepatica Kongenital leverfibros Idiopatisk dilatation av intra- eller extrahepatiska gallvägar Cholangiocarcinom Hjärta-kärl Klaffel Intrakraniellt aneurysm Intrakraniell kärlektasi Ascenderande dissekerande BAA? Kranskärlsaneurysm Övrigt Pancreascystor Arachnoidala cystor Bråck Inguinalt Navel Prevalens 80% vid ESRD 60% 50% Män ; kvinnor 60% 80% vid 60 års ålder, män/kvinnor: 1/10 2% 9% 13% 7% Vilket behandlingsmål ska man ha för blodtrycket? Går det att påverka progresstakten med bra blodtryck? Hypertoni förkommer hos 50-70 % innan signifikant påverkan av GFR. Medelålder för debut: 30 år. Målblodtryck: < 130/80 mmhg. ACE-hämmare eller Angiotensin II-antagonist är att föredra (om möjligt). Påverkar sannolikt progresstakten av själva njursjukdomen. Kan man skilja på infektion och blödning i cysta? Inte helt lätt! Tecken på blödning: Hastigt isättande flanksmärta och frånvaro av UVI-symptom/positiv urinsticka/lab (vita blodkroppar och/eller positiv niturtest/positiv urinodling/feber/förhöjda vita blodkroppar i blodet). Blödning kan dock ge både feber och förhöjda vita blodkroppar i blodet och bakterier i urinen kan man ha även utan signifikant urinvägsinfektion. Klinisk manifestation Njurar Hypertoni Smärta/värk Makroskopisk hematuri Urinvägsinfektion Njursten Lever och gallvägar Asymptomatiska levercystor (c:a 10 år efter njurcystor) Symptomatisk polycystisk leversjukdom Kronisk smärta/obehag Tidig mättnadskänsla Dyspnoe i liggande ställning Bukväggsbråck Ikterus (mekaniskt hinder) Avflödeshinder v. hepatica Kongenital leverfibros Idiopatisk dilatation av intra- eller extrahepatiska gallvägar Cholangiocarcinom Hjärta-kärl Klaffel Intrakraniellt aneurysm Intrakraniell kärlektasi Ascenderande dissekerande BAA? Kranskärlsaneurysm Övrigt Pancreascystor Arachnoidala cystor Bråck Inguinalt Navel Prevalens 80% vid ESRD 60% 50% Män ; kvinnor 60% 80% vid 60 års ålder, män/kvinnor: 1/10 2% 9% 13% 7% 5
Klinisk manifestation Njurar Hypertoni Smärta/värk Makroskopisk hematuri Urinvägsinfektion Njursten Lever och gallvägar Asymptomatiska levercystor (c:a 10 år efter njurcystor) Symptomatisk polycystisk leversjukdom Kronisk smärta/obehag Tidig mättnadskänsla Dyspnoe i liggande ställning Bukväggsbråck Ikterus (mekaniskt hinder) Avflödeshinder v. hepatica Kongenital leverfibros Idiopatisk dilatation av intra- eller extrahepatiska gallvägar Cholangiocarcinom Hjärta-kärl Klaffel Intrakraniellt aneurysm Intrakraniell kärlektasi Ascenderande dissekerande BAA? Kranskärlsaneurysm Övrigt Pancreascystor Arachnoidala cystor Bråck Inguinalt Navel Prevalens 80% vid ESRD 60% 50% Män ; kvinnor 60% 80% vid 60 års ålder, män/kvinnor: 1/10 2% 9% 13% 7% Vilka ska screenas för aneurysm i hjärnan? Vilka skall opereras? Är det bara de med högriskyrken...? Olika bedömningar! (upp till 10 % hos äldre patienter med ADPKD) Någon, eller några, i familjen har haft ett aneurysm i hjärnan. Tidigare blödning från aneurysm, aneurysmblödning i familjen, varningssymptom, högriskyrken är några orsaker till mer aktiv attityd till screening. Högt blodtryck ökar risken! Neurokirurgi är inte utan risk. Magnetkamera eller datortomografi. Klinisk manifestation Njurar Hypertoni Smärta/värk Makroskopisk hematuri Urinvägsinfektion Njursten Lever och gallvägar Asymptomatiska levercystor (c:a 10 år efter njurcystor) Symptomatisk polycystisk leversjukdom Kronisk smärta/obehag Tidig mättnadskänsla Dyspnoe i liggande ställning Bukväggsbråck Ikterus (mekaniskt hinder) Avflödeshinder v. hepatica Kongenital leverfibros Idiopatisk dilatation av intra- eller extrahepatiska gallvägar Cholangiocarcinom Hjärta-kärl Klaffel Intrakraniellt aneurysm Intrakraniell kärlektasi Ascenderande dissekerande BAA? Kranskärlsaneurysm Övrigt Pancreascystor Arachnoidala cystor Bråck Inguinalt Navel Prevalens 80% vid ESRD 60% 50% Män ; kvinnor 60% 80% vid 60 års ålder, män/kvinnor: 1/10 2% 9% 13% 7% Vad har då polycystin 1 och 2 för funktion? Vilka cellbiologiska mekanismer störs vid ADPKD? I vissa material ända upp till 45 % bukrelaterade bråck hos cystnjurepatienter. Särskilt viktigt om PD planeras! Signalöverföring aktivering av signalkaskader inuti tubulicellerna. Dessa signaler reglerar tubulicellernas tillväxt och utmognad. 6
Cell-matrix interaktioner påverkas vid ADPKD. Polaritet Ordningen inne i cellen, vilket leder till förlorad polaritet och därmed påverkan på cellutveckling och mognad. Påverkar sannolikt morfogenesen (utmognaden). Polycystin 1 tappar också polaritet och lokaliseras i större utsträckning inuti i cellen, istället för i cellmembranet. Proliferation och apoptos störd balans. Apoptos dominerar mer vid ADPKD. Förstör normalt epitel och tillåter därmed onormal tillväxt av cystepitel. Dedifferentiering Viss återgång av cellens mognad och utveckling, liknar mer tubuliceller på fosterstadiet. Varför blir det vätskefyllda cystor och varför sker det en tillväxt av cystorna? camp Fortfarande inte helt klarlagt! 7
Behandling? Hypertonibehandling Vasopressin V2 receptor antagonister? Cystvätska ökar med 26 475 ml/år Rapamune (Sirolimus)? Tyrosinkinas inhibitorer, fr.a. av erb-b2 receptorer (råttor)? Alkalibehandling? Metylprednisolon? Statinbeh. (lovastatin)? Arteriell embolisering? Minskad njurstorlek med 53% ett år efter arteriell embolisering (n=266 pat.) - Ubara Y. Ther Apher Dial 2006, 10(4);333 Fler sätt att påverka tillväxten av cystor? Amilorid (blockerar natriumkanaler)? ACE-hämmare/AII-blockerare? Minskat intag av koffein, som in vitro stimulerar cysttillväxt (via camp)? Inhibitorer av mikrotubuli (t ex kolchicin, taxol, vinblastin)? Roscovitine (cancermedicin som hos möss visat sig hämma proliferation och apoptos och därmed även cysttillväxt)? - Kuehn E.W. et al. NDT 2007,22;2133 Somatostatin (minskad vätskesekretion genom att hämma adenylcyklas (camp minskar) somatostatinreceptorer i njurarna)? - Ruggenenti P. et al. Kidney Int 2005,68;206 Ökat vätskeintag (ej koffeinhaltiga drycker!)? Vasopressinhämning, minskad cystttillväxt och förbättrad njurfunktion har noterats hos råttor. - Nagao S. et al. J Am Soc Nephrol 2006,17;2220 Minskad apoptos/cysttillväxt via en caspase inhibitor (IDN-8050) har noterats hos råttor. Även minskad cysttillväxt hos råttor behandlade med en PPAR γ agonist. Laparoskopisk excision av njurcysta Laparoskopisk behandling (marsupialization)/nefrektomi Fr. a. på indikationen smärta eller infektion. Kan försvåra möjligheterna att genomföra nefrectomi i ett senare skede! Dr. Garo Tertzakian MD and Dr. Matthew Greenberger MD Associated Urologists of Orange County, California 8
Riskfaktorer för utveckling av njurinsufficiens MV = -4-5 ml/min/år Ålder Ras Svarta utvecklar ESRD cirka 10-12 år tidigare. Manligt kön (PKD 1) Dr. Garo Tertzakian MD Dr. Matthew Greenberger MD Associated Urologists of Orange County, California Makroskopisk hematuri/ proteinuri Hypertoni PKD 1 eller PKD 2 (54 år) (74 år) Njurstorlek/tillväxthastighet (MV=5% per år) Varför progress till terminal njursvikt? Graviditet? Fertilitet = OK Skleros och interstitiell fibros Apoptos av friska glomerulus- och tubulusceller? Cystor tränger ut normal vävnad? XXXXXXXXXXXXXXXXXXX Normalt blodtryck = OK Normalt kreatinin = OK Ökad frekvens ektopiska graviditeter (utomkvedshavandeskap) Hypertoni = ökad risk för fosterdöd/preeklamsi (havandeskapsförgiftning). Även ökad risk för kronisk hypertoni om nydebuterad hypertoni (=16% av gravida). Fler graviditeter = ökad progresshastighet? Sammanfattning Cystnjuresjukdomen är relativt vanlig och oftast ärftlig Dess kliniska uttryck varierar mycket Diagnostiseras oftast med ultraljud Många olika delar av kroppen kan påverkas Långtifrån alla behöver gå i dialys eller njurtransplanteras Behandlingar för att bromsa sjukdomen är under utveckling. 9