DAGBOKENS BETYDELSE FÖR DEN INSAMLADE MÄNGDEN DATA I KLINISKA LÄKEMEDELSPRÖVNINGAR

Transkript

1 DAGBOKENS BETYDELSE FÖR DEN INSAMLADE MÄNGDEN DATA I KLINISKA LÄKEMEDELSPRÖVNINGAR INSAMLING AV ADVERSE EVENTS ( INCIDENTER ) MED HJÄLP AV PATIENTDAGBOK HELENA GRAHN Examensarbete i vårdvetenskap 15 hp VO1301 Maj 2012 Handledare Katarina Sjögren Blekinge Tekniska Högskola Sektionen för hälsa Karlskrona

2 DAGBOKENS BETYDELSE FÖR DEN INSAMLADE MÄNGDEN DATA I KLINISKA LÄKEMEDELSPRÖVNINGAR INSAMLING AV ADVERSE EVENTS ( INCIDENTER ) MED HJÄLP AV PATIENTDAGBOK HELENA GRAHN SAMMANFATTNING Till alla godkända läkemedel skall bifogas information till vårdpersonal hur produkten skall användas säkert och effektivt. De metoder som används för insamling av data under en klinisk läkemedelsprövning, innan godkännande för försäljning, påverkar möjligheten att göra korrekta bedömningar av ett läkemedels bieffekter. Insamling av patientsäkerhetsrelaterad data, incidenter ( Adverse Events ; AEs), i kliniska läkemedelsprövningar är ett område förenat med många metodiska oklarheter och svårigheter. Internationella och nationella regelverk specificerar inte i detalj hur datainsamling skall utföras. En viktig faktor vid insamling av AEs är försökspersonernas förmåga att rapportera hälsoproblem under genomförande av en prövning. I prövningar med få kontakttillfällen mellan försökspersoner och prövningspersonal läggs därmed ett större ansvar på försökspersonerna att komma ihåg sina hälsoproblem. I vissa prövningar används därför verktyg, dagböcker, för att hjälpa försökspersonerna komma ihåg hälsoproblem mellan kontakttillfällena. Denna studie syftade till att utvärdera användning av dagböcker för insamling av AEs och allvarliga AEs ( Serious AEs; SAEs) i kliniska läkemedelsprövningar. För utvärdering användes data från fyra prövningar utförda av AstraZeneca på försökspersoner med kronisk obstruktiv lungsjukdom. Analysen inkluderade data från 1941 försökspersoner, där vissa hade haft tillgång till dagbok och andra inte. Resultaten visade att det inte fanns någon skillnad i antal försökspersoner som hade minst en AE, eller i antalet AEs, mellan grupperna. Antal försökspersoner som hade minst en SAE var något högre i icke-dagboksgruppen. Ur ett konsekvensetiskt perspektiv blev slutsatsen att handlingen att erbjuda försökspersonerna dagböcker i kliniska läkemedelsprövningar inte påverkar datamängden och därmed fanns inget argument för en sådan rekommendation på basis av denna studie. Nyckelord: adverse events; dagböcker; datainsamling; incidenter; kliniska läkemedelsprövningar; konsekvensetik; prövningar; serious adverse events.

3 INNEHÅLLSFÖRTECKNING INLEDNING 1 BAKGRUND 2 Biverkningar ett problem 2 Sjuksköterskans roll 2 Dagböcker i kliniken 3 Kliniska läkemedelsprövningar 3 Definitioner 3 Insamling av Adverse Events i kliniska läkemedelsprövningar 4 Sammanfattning 6 SYFTE 6 METOD 6 Urval 7 Kriterier för urval 7 Utvalda kliniska läkemedelsprövningar 7 Etiska aspekter 9 Analys 10 RESULTAT 10 Inkluderade försökspersoner i analysen 10 Data inkluderad i analysen 11 Demografi för de försökspersoner som ingick i analysen 11 Antal försökspersoner med minst en Adverse Event 13 Antal Adverse Events 13 Antal försökspersoner med minst en Serious Adverse Event 14 DISKUSSION 15 Resultatdiskussion 15 Konsekvensetik 16 Metoddiskussion 17 Slutsats 18 REFERENSLISTA 19 BILAGOR 23 Bilaga 1 Läkemedelsverkets blankett Biverkningsrapport från sjukvården 23

4 TABELLER Tabell 1 Utvalda randomiserade, parallella och dubbelblinda prövningar 9 Tabell 2 Antal (%) försökspersoner per land samt totalt för datapoolerna dagbok och ej dagbok 11 Tabell 3 Demografi per land samt totalt för datapoolerna dagbok och ej dagbok 12 Tabell 4 Antal (%) försökspersoner med minst en Adverse Event per land samt totalt för datapoolerna dagbok och ej dagbok 13 Tabell 5 Antal Adverse Events per antal försökspersoner per land, totalt samt medelvärde och standardavvikelse för datapoolerna dagbok och ej dagbok 14 Tabell 6 Antal (%) försökspersoner med minst en Serious Adverse Event per land och totalt för datapoolerna dagbok och ej dagbok 15

5 INLEDNING Till alla godkända läkemedel skall bifogas information till vårdpersonal hur produkten skall användas säkert och effektivt. Denna information skall bland annat innehålla läkemedlets kända biverkningar (European Commission [EC] - Enterprise and Industry Directorate- General, 2009; Läkemedelsverket, 2009a). Biverkningar är ett hälsoproblem för den enskilda patienten. En svensk studie visar att biverkning som huvudsaklig eller bidragande orsak låg bakom 12% av inläggningarna på en sjukhusklinik (Mjörndal et al., 2002). Innan ett läkemedel blir godkänt för försäljning genomgår det omfattande tester. Internationella och nationella regelverk styr hur kliniska läkemedelsprövningar skall utföras och rapporteras (International Conference on Harmonisation [ICH], 1997; Svensk Författningssamling, 1992; Läkemedelsverket, 2011). I dessa regelverk finns också beskrivet de skyldigheter som finns för den vårdpersonal som ingår i den forskningsgrupp som praktiskt utför en klinisk läkemedelsprövning. Regelverken beskriver också försökspersonernas rättigheter vid deltagande i en klinisk läkemedelsprövning. Trots att det yttersta ansvaret för utförande av prövningsrelaterade aktiviteter ligger på en ansvarig läkare så har sjuksköterskan en viktig och framträdande roll under utförandet av en klinisk läkemedelsprövning (Catania, 2012). I ett kliniskt utvecklingsprogram av ett läkemedel, där olika typer av enskilda prövningar ingår, är antalet försökspersoner begränsat jämfört med det antal patienter som kommer att exponeras för läkemedlet på marknaden (Food and Drug Administration [FDA], 2005; ICH, 1994). De metoder som används för insamling av data under en klinisk läkemedelsprövning påverkar möjligheten att göra korrekta bedömningar av ett läkemedels bieffekter (Council for International Organizations of Medical Sciences [CIOMS], 2005). Detta betyder att om insamling av data från kliniska läkemedelsprövningar inte sker optimalt kommer dokumentationen kring ett läkemedel att sakna viktig information, där exempelvis bristfällig dokumentation av bieffekter kan orsaka onödigt lidande hos den enskilda patienten. Internationella och nationella regelverk styr vilken typ och mängd av data som skall samlas in för att få ett läkemedel godkänt för försäljning (FDA, 2005; ICH, 1997; Läkemedelsverket, 2011). Det finns dock för vissa typer av data inte reglerat hur denna insamling skall göras. Vid insamling av incidenter ( Adverse Events ; AEs) är en viktig faktor försökspersonernas förmåga att själva rapportera hälsoproblem under prövningarnas genomförande och detta är ett område där regelverket inte i detalj specificerar hur datainsamling skall utföras (CIOMS, 2005; Talbot & Stephens, 2004). I slutändan medför detta att olika metoder används för insamling av data som efter analys och evaluering presenteras i den bipacksedel och FASS-text (Farmaceutiska Specialiteter i Sverige) som vårdpersonal och patienter använder för att få information om ett läkemedels biverkningar (European Commission [EC] - Enterprise and Industry Directorate-General, 2009; Läkemedelsverket, 2009a). Dagböcker är ett verktyg som kan hjälpa försökspersoner att komma ihåg eventuella hälsoproblem de upplevt mellan de inplanerade besöken i en klinisk läkemedelsprövning (Talbot & Stephens, 2004). Om försökspersonerna kommer ihåg sina hälsoproblem har de också möjlighet att rapportera dessa till prövningspersonalen (i denna studie definierad som den vårdpersonal som aktivt arbetar med en klinisk läkemedelsprövning). En studie beskriven 1

6 av Norrby och Pernet (1991) visade att andelen försökspersoner som har minst en AE ökade om dagböcker används. Övriga metoder som användes för insamling av AEs i denna studie är dock oklara. Med anledning av begränsad kunskap i detta ämne är det därför angeläget att vidare undersöka dagböcker och dess påverkan på den insamlade mängden AE-data i kliniska läkemedelsprövningar. Detta då användning av dagböcker potentiellt kan tillföra viktig kunskap och information om ett läkemedel. Om det tillhandahålls dagböcker eller ej i kliniska läkemedelsprövningar kan med detta resonemang också medföra konsekvenser utifrån ett etiskt perspektiv. Vad blir konsekvenserna resultatet av datainsamlingen om försökspersoner får tillgång till dagböcker eller ej i kliniska läkemedelsprövningar? BAKGRUND Biverkningar ett problem Biverkningar av läkemedel har i ett flertal internationella studier och meta-analyser dokumenterats resultera i omfattande kliniska samt folkhälsorelaterade problem (Impicciatore et al., 2001; Lazarou, Pomeranz, & Corey, 1998; Olivier et al., 2009). Exempel på detta är biverkningar som leder till att patienter måste uppsöka sjukvården eller att sjukhusvistelser förlängs på grund av biverkningar (Impicciatore el al., 2001). Även svenska studier visar att läkemedelsbiverkningar kan innebära stora problem för den enskilda patienten såväl som en belastning för samhällsekonomin. En svensk studie visar att bland 12% av patienterna som lades in på en klinik för invärtesmedicin så var biverkningar den huvudsakliga eller den bidragande faktorn till inläggningen (Mjörndal et al., 2002). Läkemedelsbiverkningar kan följaktligen innebära stort lidande hos den enskilda patienten. Sjuksköterskans roll Risken för biverkningar måste beaktas av sjuksköterskan som arbetar med patienter som behandlas med läkemedel. Med en kontinuerlig närhet till patienten har sjuksköterskan en viktig roll i att observera hur effekter och bieffekter påverkar den enskilda patienten (Larsson & Rundgren, 2010). Detta avspeglas också i Socialstyrelsens rekommendationer för sjuksköterskans yrkeskunnande, kompetens och förhållningssätt (Socialstyrelsen, 2005). Där beskrivs att sjuksköterskan skall ha förmåga att observera, värdera, prioritera, dokumentera och vid behov åtgärda och hantera förändringar i patientens fysiska och psykiska tillstånd. (s.11). Det framgår också att sjuksköterskan skall motivera patienten till följsamhet i behandlingar samt följa upp patientens tillstånd efter dessa. Läkemedelsverket är den statliga myndighet som ansvarar för godkännanden och kontroll av läkemedel, naturläkemedel och medicintekniska produkter. Enligt svensk lagstiftning är det den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvård som ansvarar för att biverkningar på marknadsförda produkter rapporteras till Läkemedelsverket (Läkemedelsverket, 2007). Denna så kallade spontanrapportering av biverkningar utgör en viktig del i den samlade kunskapen om ett läkemedels säkerhetsprofil. Sjuksköterskor har numera en skyldighet att rapportera oväntade sidoeffekter på marknadsförda produkter till Läkemedelsverket (Larsson & Rundgren, 2010). I syfte att informera sjuksköterskor om vikten av biverkningsrapportering har Läkemedelsverket publicerat information riktad direkt till denna yrkeskår (Läkemedelsverket, 2009b). I Socialstyrelsens Kompetensbeskrivning för legitimerad sjuksköterska (2005) framgår också att sjuksköterskan förväntas initiera och/eller medverka i forskningsarbete samt underlätta 2

7 forsknings- och utvecklingsarbete. Ett forskningsområde där sjuksköterskan ofta involveras är utveckling av nya läkemedel. Vidareutbildningar inom området klinisk forskning och till rollen som forskningssjuksköterska erbjuds av universitet och högskolor såväl som av privata aktörer. Forskningssjuksköterskan har en viktig och självklar roll i den arbetsgrupp som praktiskt arbetar med en klinisk läkemedelsprövning (Catania, 2012). I forskningssjuksköterskans ansvar ingår att inkludera patienter till prövningar, planera besök, utföra provtagningar och undersökningar, samt sammanställa och rapportera forskningsdata (Karolinska Universitetssjukhuset, 2010). Dagböcker i kliniken Dagböcker används i allt större utsträckning i klinisk verksamhet för att främja omvårdnad av patienter. Ett exempel är inom intensivvården, där en majoritet av Sveriges intensivvårdsavdelningar använder dagböcker för dokumentation av svårt sjuka patienter (Åkerman, Granberg-Axéll, Ersson, Fridlund & Bergbom, 2010). Personalen dokumenterar vad som sker med patienten i syfte att underlätta patientens framtida psykiska bearbetning av en svår sjukdomsperiod. En randomiserad och kontrollerad studie (n=352) visade att risken för posttraumatiskt stressyndrom hos patienter som vårdats på intensivvårdsavdelning minskade om patienterna hade möjlighet att läsa om och på så sätt förstå vad han/hon hade genomlevt (Jones et al., 2010). Patienterna upplevde att både text och fotografier i dagboksformat hjälpte dem att förstå sin sjukdom. Studien visade också att dagböckerna var viktiga för patienternas familjer och vänner. Också inom omvårdnad av kroniska sjukdomar är dagboken ett viktigt verktyg. En svensk studie som utvärderat användning av dagböcker hos patienter med nedsatt njurfunktion visade att dagboken bidrog till ökad delaktighet hos patienten och anhöriga, ökade patientens kunskaper om sjukdomen samt främjade samarbetet mellan patient och sjuksköterska (Pagels, Wång, Magnusson, Eriksson & Melander, 2008). Kliniska läkemedelsprövningar Innan ett läkemedel godkänns för försäljning utvärderas bland annat effekt och tolerans av preparatet i kliniska läkemedelsprövningar. De första prövningarna i ett kliniskt utvecklingsprogram är i regel korta (enstaka dagar till veckor) och inkluderar en liten population. Längre fram i programmet blir prövningarna längre över tid (månader till år) och inkluderar en större population (ICH, 1997). Under de små korta prövningarna finns chans att noga övervaka försökspersonerna, medan det under de längre prövningarna inte är praktiskt möjligt att göra detta om försökspersonerna exempelvis inte normalt vistas på ett sjukhus eller på en institution. Definitioner I Läkemedelsverket författningssamling 2011:19 ( 3 i) definieras en klinisk läkemedelsprövning enligt nedan. Observera att i detta arbete används begreppen klinisk läkemedelsprövning och prövning synonymt. Varje undersökning som utförs på människor för att fastställa eller bekräfta de kliniska, farmakologiska eller farmakodynamiska effekterna av ett eller flera prövningsläkemedel, att identifiera biverkningar av ett eller flera prövningsläkemedel eller att studera absorption, distribution, metabolism och utsöndring av ett eller flera prövningsläkemedel, i syfte att säkerställa dessa läkemedels säkerhet eller effekt. Begreppet försöksperson definieras enligt Läkemedelsverkets författningssamling (2011, 3 c) som En patient eller annan person som deltar i en klinisk läkemedelsprövning. 3

8 För att bedöma ett läkemedels bieffekter under ett kliniskt utvecklingsprogram samlas olika typer av data in; objektiva variabler såsom laboratoriedata, elektrokardiogram (EKG) och blodtryck, samt subjektiv data såsom hos försökspersonen förekommande AEs. Definitionen av AEs är internationell och enligt Läkemedelsverkets författningssamling (2011, 3 h) är en AE: Varje ogynnsam medicinsk händelse hos en försöksperson som fått ett läkemedel. Händelsen behöver inte ha orsakssamband med behandlingen i fråga.. Dessutom, om en AE möter vissa internationellt definierade kriterier sägs denna AE vara en allvarlig incident ( Serious Adverse Event ; SAE): Varje incident som oavsett dos leder till döden, är livshotande, medför sjukhusvård eller förlängd sjukhusvård, orsakar bestående eller betydande invaliditet eller funktionsnedsättning eller förorsakar en medfödd anomali eller missbildning. (Läkemedelsverket, 2011, 3 a). En AE kan efter medicinsk bedömning anses vara en SAE även i andra situationer, exempelvis om händelsen inte omedelbart är livshotande, leder till dödsfall eller sjukhusinläggning, men som ändå är allvarlig nog eller kräver behandling för att förhindra att ett kriterium uppfylls (EC - Enterprise and Industry Directorate-General, 2006). Detta kriterium handlar om en medicinskt viktig händelse. Om en AE möter något av de kriterier som gör att den blir allvarlig (SAE) skall denna AE genast rapporteras till den som ansvarar för prövningen (Talbot & Stephens, 2004). Vissa typer av SAEs skall rapporteras vidare till myndighet. Inom EU gäller detta rapporteringskrav till myndighet de symtom/diagnoser vilka inte tidigare är kända för produkten och där rapportören tror på ett samband mellan läkemedel och AE. (EC - Enterprise and Industry Directorate-General, 2006). Vid databearbetning av insamlade AEs kodas och klassificeras dessa enligt internationell terminologi med syfte att förtydliga och gruppera dessa incidenter. Internationella myndigheter kräver numera att AE-data kodas och presenteras enligt ett lexikon som heter Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA (MedDRA - Maintenance and Support Services Organization [MSSO], 2012). Denna kodning innebär att vedertagna medicinska termer och begrepp appliceras på materialet och på så sätt standardiseras data i syfte att presentera den på ett likartat sätt. Den datanivå som prövningspersonalen rapporterar varje enskild AE på kallas verbatim nivå. Det motsvarar den exakta text som prövningspersonalen skriver in i de formulär som används för datainsamling. Utifrån denna nivå skall varje enskild AE kodas enligt standardiserade internationella regler (MedDRA MSSO, 2012). Detta innebär att den som utför kodningen skall finna en MedDRA-term som motsvarar det som prövningspersonalen beskrivit. Insamling av Adverse Events i kliniska läkemedelsprövningar Rekommendationer av CIOMS har banat väg för en internationell likriktning och samordning av definitioner, processer och formulär för datainsamling i kliniska program (Huang, Andrews, Jones, Skovron & Tilson, 2011). Dessa rekommendationer har legat till grund för internationell och nationell lagstiftning. Trots detta är insamling av AEs under kliniska läkemedelsprövningar fortfarande ett område förenat med många metodiska oklarheter och 4

9 svårigheter. Ett exempel på den information om en potentiell biverkning som myndigheterna kräver bifogas i Bilaga 1. Denna bilaga visar den blankett som det svenska Läkemedelsverket använder sig av för insamling av biverkningsrelaterad data på marknadsförda produkter. Den subjektiva komponenten i bedömning och klassificering av data är en osäkerhetsfaktor då denna typ av data är beroende av att både försökspersoner och prövningspersonal har förmåga att identifiera och rapportera dessa händelser på ett korrekt och konsekvent sätt (Huang et al., 2011; Raisch, Troutman, Sather & Fudala, 2001). Det är prövningspersonalen som, enligt definitionen på AE ovan, bedömer om ett av försökspersonen rapporterat hälsoproblem skall dokumenteras i dataformulären. Här utgör prövningspersonalen ett filter, och olikheter i bedömning mellan prövningspersonal är en känd faktor (Huang et al., 2011; Raisch et al., 2001). Denna subjektiva komponent avspeglas också mellan olika geografiska platser, vilket påvisats i en studie som identifierade skillnader i rapporteringsfrekvens av AEs mellan olika länder (Joelson, Joelson & Wallander, 1997). Enligt författarna kan denna skillnad bland annat bero på interpersonella relationer mellan försöksperson och prövningspersonal, vilka exempelvis influeras av kulturella skillnader, tolkning av hälsobegreppet och attityder gentemot auktoriteter. Vid insamling av AEs uppmanas ofta försökspersonerna att spontant, eller som svar på en fråga från prövningspersonalen, rapportera eventuella försämringar i sitt hälsotillstånd under prövningens genomförande (Talbot & Stephens, 2004). Talbot och Stephens (2004) beskriver att det i vissa prövningar också används checklistor för att efterfråga specifika symtom hos försökspersonerna. I prövningar där försökspersonerna träffar prövningspersonalen med täta intervaller kan en aktiv dialog om försökspersonernas hälsotillstånd ske under prövningens genomförande. I prövningar där försökspersonernas kontakt med prövningspersonalen sker med flera veckors, kanske månaders, mellanrum läggs ett större ansvar på försökspersonerna att komma ihåg sina hälsoproblem mellan dessa kontakter. I vissa prövningar används därför verktyg, dagböcker, för att hjälpa försökspersonerna komma ihåg att notera eventuella hälsoproblem mellan de schemalagda kontakttillfällena med prövningspersonalen. Talbot och Stephens (2004) menar dock att insamling av AEs via försökspersoners dagliga anteckningar snabbt skapar en stor mängd ostrukturerad data som blir svår att hantera. Istället föreslår de en veckobaserad insamling. Talbot och Stephens (2004) beskriver också att försökspersonerna lätt glömmer bort att rapportera mindre besvärande/lättare AEs och att det därför inte bör gå mer än två veckor mellan tillfällena för datainsamling i en prövning. Det är därför rimligt att tänka sig, att det i prövningar med längre tidsperioder utan kontakt mellan försökspersoner och prövningspersonal bör finnas rekommendationer kring användning av verktyg som kan hjälpa försökspersoner att komma ihåg att rapportera AEs. Norrby och Pernet (1991) visar att andelen försökspersoner som rapporterade AEs i ett kliniskt utvecklingsprogram var betydligt högre i de prövningar där försökspersonerna hade tillgång till dagböcker (41,5%) jämfört med i de prövningar där försökspersonerna inte hade tillgång till dagböcker (23,5%). De beskriver att AEs samlades in genom att försökspersonerna spontant rapporterade dessa AEs samt genom prövningspersonalens observationer av försökspersonerna. Det finns i artikeln ingen beskrivning av att det ställdes en öppen fråga till försökspersonerna om de upplevt några hälsoproblem under prövningarnas genomförande. 5

10 Sammanfattning Biverkningar av läkemedel kan medföra stort lidande hos den enskilde patienten och besvären kan vara så allvarliga att patienter exempelvis tvingas uppsöka sjukhus (Impicciatore et al., 2001). Informationsunderlaget om ett läkemedels biverkningar kan påverkas av insamlingsmetoden av AEs i kliniska läkemedelsprövningar (Norrby & Pernet, 1991). I denna studie ligger fokus på metoden att använda dagbok eller inte i kliniska läkemedelsprövningar där en längre tidsperiod förflyter mellan kontakttillfällena mellan försöksperson och prövningspersonal. Om försökspersonerna har tillgång till dagböcker, kommer antalet försökspersoner med AEs att påverkas om jämförelser görs med det antal försökspersoner med AEs i kliniska läkemedelsprövningar där försökspersoner inte erbjudits dagböcker? Vidare, kommer antalet AEs att påverkas om försökspersonerna får tillgång till ett hjälpmedel där de kan skriva ner sina hälsoproblem mellan klinikbesöken? Enligt Talbot och Stephens (2004) glömmer försökspersonerna lätt bort att rapportera mindre besvärande/lättare AEs om det går mer än två veckor mellan kontakttillfällena. Betyder det att antalet försökspersoner med SAEs i dessa prövningar inte påverkas om dagbok tillhandahålls till försökspersonerna eller ej, eller kan även antalet försökspersoner med SAEs påverkas? SYFTE Studiens syfte var att utvärdera användningen av dagböcker för insamling av AEs och SAEs i kliniska läkemedelsprövningar där det förflutet minst tre veckor mellan de inplanerade kontakttillfällena mellan försöksperson och prövningspersonal. METOD I rollen som Scientist på avdelningen för patientsäkerhet och biverkningshantering inom AstraZeneca hade jag tillgång till data från kliniska läkemedelsprövningar inom andningsvägarnas sjukdomar. Dessa data ligger till grund för denna studie. Den teoretiska referensramen för metod och analys var hypotetisk-deduktiv, där utgångspunkten i studien var ett antagande om verkligheten och utifrån ett urval från denna verklighet testades sannolikheten för att detta antagande var sant (Hartman, 2004). Data består av kvantitativa variabler: antal försökspersoner vilka i en population har minst en AE/SAE, respektive det antal specifika AEs dessa försökspersoner har. Dessa tre variabler jämfördes mellan två olika populationer; en population där försökspersonerna haft tillgång till dagbok när de deltagit i en klinisk läkemedelsprövning, samt en population där försökspersonerna inte haft tillgång till dagbok under deltagande i en prövning. Kvalitativa variabler i form av demografisk beskrivning (ålder och kön) presenteras för den inkluderade population (Hartman, 2004). Den teoretiska referensram som applicerades vid diskussion av resultaten i ett omvårdnadsperspektiv var konsekvensetiken, där en handling anses vara rätt eller orätt beroende på dess konsekvenser. Handlingar baseras därmed på en bedömning av konsekvenserna (Birkler, 2003). I denna studie handlar det om eventuella konsekvenser för den enskilde försökspersonen om dagböcker tillhandahålls eller inte i kliniska läkemedelsprövningar. Vad blir konsekvensen - resultatet av handlingen - av det insamlade datamaterialet i dessa båda fall? 6

11 Urval Kriterier för urval Urvalet baserades på prövningar som finns tillgängliga i AstraZenecas databas Adver2000. Identifieringen av prövningarna gjordes med hjälp av sökningar i denna databas samt med hjälp av den information som fanns i enskilda prövningars protokoll, tillgängliga i AstraZenecas elektroniska bibliotek. För att minska risken för bias i AE-rapporteringen, från både försökspersoners och prövningspersonalens sida, ingick endast dubbelblinda och randomiserade prövningar i urvalet. Dubbelblinda prövningar innebär att varken försöksperson eller prövningspersonal vet vilken behandling försökspersonen får. Randomiserade prövningar innebär att det är slumpen som avgör vilken behandling försökspersonen blir tilldelad. Prövningar över lång tid, där längden på prövningsperioden var sex månader eller längre, identifierades. I detta urval identifierades därefter de prövningar där längre tidsperioder förflutit mellan kontakttillfällena mellan försökspersoner och prövningspersonal. Här definierades längre tidsperioder som en frekvens där tre veckor eller mer förflutit mellan varje kontakt. Detta intervall baserades på Talbot och Stephens (2004), vilka menade att två veckor var en tidskritisk gräns. Prövningar som identifierades enligt ovan klassificerades därefter utifrån olika metoder för insamling av AEs. Denna klassificering baserades i huvudsak på kriteriet om försökspersonerna haft, respektive inte haft, tillgång till dagböcker för anteckningar av hälsoproblem mellan besöken på klinken. Prövningarna inom de två konstruerade metodgrupperna dagbok respektive ej dagbok grupperades därefter avseende inkluderad population (indikation och huvudsakliga exklusions- och inklusionskriterier) samt administrerade läkemedel. Efter denna gruppering inom respektive metodgrupp jämfördes prövningar enligt samma kriterier mellan de två metodgrupperna. Detta steg syftade till att identifiera prövningar där samma typ av population fått samma typ av läkemedel, men där insamlingsmetodiken gällande AE varit olika. Det ingick också i urvalskriterierna att välja de metodgrupper ( dagbok respektive ej dagbok ) som inkluderade prövningar vilka genomförts i så nära anslutning till denna studie som möjligt. Detta då dessa prövningar rimligen borde innehålla de mest aktuella metoderna gällande instruktioner till prövningspersonal och försökspersoner, datainsamling, etcetera. Utvalda kliniska läkemedelsprövningar Efter genomgång av de i databasen befintliga prövningarna och dessa prövningars protokoll identifierades fyra prövningar utförda på försökspersoner med kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) enligt de ovan beskrivna kriterierna. Tabell 1 beskriver de inkluderade prövningarna. Två av dessa prövningar, här benämnda A (Szafranski, Cukier, Ramirez, Menga, Sansores, Nahabedian, et al., 2003) och B (Calverley, Boonsawat, Cseke, Zhong, Peterson & Olsson, 2003) genomfördes utan användning av dagbok mellan åren 1999 och Dessa båda prövningar var 12 månader långa och bildade tillsammans en datapool. De övriga två prövningarna, C (Rennard, Tashkin, McElhattan, Goldman, Ramachandran, Martin, et al., 2009) och D (Tashkin, Rennard, Martin, Ramachandran, Martin, Silkoff, et al., 2008) genomfördes med dagbok under åren 2005 och Prövning C var 12 månader lång och 7

12 prövning D var sex månader lång. Dessa prövningar bildade tillsammans den andra datapoolen. I dagböckerna hade försökspersonerna möjlighet att anteckna eventuella hälsoproblem tillsammans med datum för dessa problem. Även intag av nya mediciner och eventuella sjukvårdskontakter skulle antecknas, vilket också kunde vara en källa till information om eventuella hälsoproblem. I dagböckerna skulle också daglig information om försökspersonernas KOL-symtom och alla intag av extra medicinering på grund av sjukdomen antecknas. Instruktionerna till prövningspersonalen var att de på klinikbesöken tillsammans med försökspersonen skulle diskutera anteckningarna i dagboken och att prövningspersonalen därefter skulle föra över eventuella hälsoproblem från dagboken till det formulär varifrån dessa variabler matades in i databasen. De fyra prövningarnas inklusions- respektive exklusionskriterier var jämförbara. För att inkluderas i dessa prövningar måste försökspersonerna bland annat uppfylla kraven på att ha en KOL-diagnos, vara 40 år fyllda, vara rökare eller före detta rökare, samt inte ha andra sjukdomar som enligt den behandlande läkaren skulle vara kontraindicerande för deltagande i prövningen. De fick ej heller vara beroende av syrgasbehandling. Besöksfrekvensen i de fyra inkluderade prövningarna var likvärdig; de inplanerade besöken på kliniken gjordes till en början med en månads intervall för att under prövningens gång öka till mellan två och tre månader. De administrerade prövningsläkemedlen var de samma i dessa prövningar och alla prövningarna var placebokontrollerade. De försökspersoner som fick en aktiv behandling fick antingen inhalera budesonide (en anti-inflammatorisk substans), formoterol (en beta2-agonist som relaxerar den glatta muskulaturen i bronkerna), eller en kombination av dessa båda substanser (administrerade i en eller två separata inhalatorer). De prövningar som utfördes närmast i tiden, dagboksprövningarna C och D, inkluderade var och en nästan dubbelt så många försökspersoner som de två prövningar, A och B, där det inte tillhandahölls dagböcker; 1964 respektive 1704 försökspersoner jämfört med 812 respektive 1022 försökspersoner. Prövningarna A och B inkluderade dock fler länder (11 respektive 15) jämfört med prövningarna C och D (9 respektive 5), vilket innebar att antalet försökspersoner som inkluderades per land i dagboksprövningarna C och D var relativt många. Förutom insamling av AEs via den öppna frågan om försökspersonerna upplevt några hälsoproblem, de från försökspersonerna spontant rapporterade händelserna, eventuella dagboksanteckningar samt kliniska observationer av försökspersonerna, samlades andra variabler vilka relaterade till patientsäkerhet in. I dagboksprövningarna C och D var instruktionerna att alla de under prövningen nya och förvärrade fynd som upptäcktes vid den obligatoriska fysiska undersökningen skulle rapporteras som AEs. Övriga variabler som relaterades till patientsäkerhet i dessa prövningar var puls, blodtryck, vikt, blod- och urinprover, samt EKG. I icke-dagboksprövningarna A och B togs blodprover och EKG (prövning A) samt puls och blodtryck (prövning B). All dessa variabler skulle dock enligt de fyra prövningsprotokollen endast rapporteras som AEs om de var allvarliga (ledde till dödsfall, invaliditet, sjukhusinläggning, etcetera), och således blev en SAE, eller om de var anledning till att försökspersonerna hoppade av prövningarna. I dagboksprövningarna C och D skulle också dessa objektiva fynd rapporteras som AE om de var nytillkomna jämfört med de värden försökspersonen haft året innan han/hon startade prövningen. Även eventuella symptom på grundsjukdomen, KOL, skulle i de fyra prövningarna endast rapporteras som AEs om de mötte de ovan beskrivna kriterierna. 8

13 Då geografiska skillnader kan föreligga i rapporteringsfrekvens av AEs (Joelson, Joelson & Wallander, 1997), inkluderades i analysen endast de länder som fanns representerade i båda av de två datapoolerna. Dessa länder är markerade i Tabell 1. Tabell 1 Utvalda randomiserade, parallella och dubbelblinda prövningar Prövning A 1) Prövning B 2) Prövning C 3) Prövning D 4) Dagbok? Nej Nej Ja Ja Längd på 12 månader 12 månader 12 månader 6 månader randomiserad prövningsperiod Besöksfrekvens 0, 1, 2, 3, 6, 9, 12 0, 1, 2, 3, 6, 9, 12 0, 1, 2, 4, 6, 9, 12 0, 1, 2, 4, 6 under randomiserad behandling (månader) Totalt antal randomiserade försökspersoner Alla inkluderade länder (de i analysen inkluderade länderna är understrukna) Holland, Polen, Sydafrika, Tjeckien, USA Prövningsläkemedel (generiskt namn) 5) Övriga variabler som kopplas till insamling av Adverse Events (på alla försökspersoner) Argentina, Brasilien, Danmark, Finland, Italien, Mexiko, Polen, Portugal, Spanien Storbritannien, Sydafrika Budesonide/ formoterol, budesonide, formoterol, placebo Blodprover, elektrokardiogram Belgien, Brasilien, Frankrike, Grekland, Kina, Malaysia, Norge, Polen, Portugal, Storbritannien, Sverige, Sydafrika, Taiwan, Thailand, Ungern Budesonide/ formoterol, budesonide, formoterol, placebo Puls, blodtryck Bulgarien, Danmark, Grekland, Island, Mexiko, Rumänien, Tyskland, Ungern, USA Budesonide/ formoterol (2 olika dosstyrkor), formoterol, placebo Puls, blodtryck, vikt, fysisk undersökning, blodprover, urinanalys, elektrokardiogram Budesonide/ formoterol (2 olika dosstyrkor), budesonide, formoterol, budesonide+ formoterol, placebo Puls, blodtryck, vikt, fysisk undersökning, blodprover, urinanalys, elektrokardiogram 1) Szafranski, Cukier, Ramirez, Menga, Sansores, Nahabedian, et al., ) Calverley, Boonsawat, Cseke, Zhong, Peterson & Olsson, ) Rennard, Tashkin, McElhattan, Goldman, Ramachandran, Martin, et al., ) Tashkin, Rennard, Martin, Ramachandran, Martin, Silkoff, et al., ) Observera att budesonide och formoterol gavs som enskilda inhalatorer ensamma eller i kombination (presenteras som + ), eller i en och samma inhalator (presenteras som / ). Etiska aspekter Då all prövningsdata i databasen Adver2000 är avkodad, och ingen möjlighet till identifiering av enskilda försökspersoner är möjlig, fanns inga etiska ställningstaganden gällande försökspersoners integritet att beakta i denna studie. Data ägs av AstraZeneca och all användning av denna skall godkännas av företaget. Författaren har erhållit alla erforderliga godkännanden för denna studie (J. Forsgren, personlig kommunikation, 23 november, 2011). Det skall också noteras att majoriteten av de befintliga prövningarna i databasen redan är publicerade. I denna studie följdes de riktlinjer om god forskningssed som publicerats av Vetenskapsrådet (2011). 9

14 Analys Data från prövningar med samma population, administrerade läkemedel och insamlingsmetodik slogs ihop till en datapool. Genom detta skapades två datapooler; en pool (data) med försökspersoner som hade haft tillgång till dagbok, samt en pool (data) där försökspersonerna inte hade haft tillgång till dagbok. Data insamlad under randomiserad behandling och under de perioder som försökspersonerna hade haft tillgång till dagböcker ingick i analysen. Data från enskilda behandlingsarmar (administrerat prövningsläkemedel, placebo, etcetera) redovisas inte utan data presenteras sammanslagen (med alla olika behandlingar i samma grupp) för respektive pool. Då geografiska skillnader kan föreligga i rapporteringsfrekvens av AEs (Joelson, Joelson & Wallander, 1997), inkluderades endast data från länder som fanns representerade i båda datapoolerna i analysen (se Tabell 1). I vardera datapool summeras och presenteras det antal försökspersoner som hade minst en AE respektive SAE, samt antal AEs. Antal AEs räknades på en verbatim nivå, det vill säga såsom prövningspersonalen initialt beskrivit varje AE och inte efter den kodning och klassificering av AEs som görs under databearbetning. Demografi (ålder och kön) summerades och presenterades med för respektive variabel relevant deskriptiv statistik gällande fördelning, medelvärden och spridningsmått. Nollhypotesen definierades som att ingen skillnad fanns gällande antal försökspersoner som hade minst en AE, samt antal AEs, mellan de två datapoolerna. Mothypotesen var att en skillnad existerade. Signifikansnivån sattes till 5%. Data gällande antal försökspersoner bedömdes enligt nominalskala ( ja eller nej på frågan har AE? ) och beräknades enligt ett Chitvåtest (Polit & Beck, 2008). Data gällande antal AEs bedömdes enligt kvotskala (0 till AEs per försöksperson), och då antal försökspersoner med minst en AE förväntades vara relativt högt användes ett oparat t-test för jämförelse mellan grupperna (Polit & Beck, 2008). Antal patienter med minst en SAE presenteras med deskriptiv statistik utan hypotesprövning (Polit & Beck, 2008). RESULTAT Nedan beskrivs de i denna studie inkluderade försökspersoner och den data som ingick i analysen. Demografi i form av ålder och kön för försökspersonerna sammanfattas. Därefter följer en presentation av resultaten: antal försökspersoner som upplevde minst en AE, antal AEs, samt antal försökspersoner som hade minst en SAE. Inkluderade försökspersoner i analysen Fyra prövningar inom indikationen KOL identifierades och inkluderades i denna studie. Tabell 1 ovan beskriver de inkluderade prövningarna. Det totala antalet randomiserade försökspersoner i de sex länder som fanns representerade i de två datapoolerna var 1941 stycken; 1169 försökspersoner i dagboksgruppen och 772 försökspersoner i icke-dagboksgruppen. Tabell 2 presenterar det antal försökspersoner som inkluderades per land, samt totalt, uppdelat i de två datapoolerna (med respektive utan dagbok). Fördelningen av de inkluderade försökspersonerna uppdelat per land i de två datapoolerna var ojämn; mellan 2% (ej dagbok, Grekland) och 49% (ej dagbok, Polen). Dock är fördelningen av data likvärdig mellan grupperna. Denna fördelning var relativt jämn mellan datapoolerna för fem av de sex länderna. Endast för Ungern fanns en större skillnad mellan de två 10

15 datapoolerna; 27% av försökspersonerna i datapoolen med dagbok jämfört med 14% av försökspersonerna i datapoolen utan dagbok. Tabell 2 Antal (%) försökspersoner per land samt totalt för datapoolerna dagbok och ej dagbok Antal försökspersoner (% av totalen inom respektive datapool/totalt) 1) Dagbok (Prövningarna C och D) Ej dagbok (Prövningarna A och B) Totalt Danmark 94 (8%) 108 (14%) 202 (10%) Grekland 43 (4%) 18 (2%) 61 (3%) Mexiko 89 (8%) 91 (12%) 180 (9%) Polen 497 (43%) 381 (49%) 878 (45%) Sydafrika 129 (11%) 69 (9%) 198 (10%) Ungern 317 (27%) 105 (14%) 422 (22%) TOTALT ) Avrundat till närmaste heltal; summan kan skilja sig från 100%. Data inkluderad i analysen Som presenterats ovan är tre av prövningarna 12 månader långa (A, B och C), och en av prövningarna i poolen ej dagbok var sex månader lång (D). Då denna studie syftar till att jämföra antal försökspersoner som har minst en AE och SAE samt antal AEs, är det viktigt att försökspersonerna har haft lika lång tid på sig att bidra med data. För att åstadkomma ett underlag där tiden i prövningarna i urvalet var lika för alla försökspersoner så inkluderades för de 12 månader långa prövningarna endast de sex första månaderna i respektive prövning. Detta innebar att alla försökspersoner som hade minst en AE/SAE, samt alla AEs, inkluderades i materialet om händelsen inträffade innan eller på dag 183 i prövning A, B och C. Då prövning D var sex månader lång inkluderades all data. Demografi för de försökspersoner som ingick i analysen Majoriteten av de inkluderade försökspersonerna var män. Fördelningen av män och kvinnor var jämförbar mellan de två datapoolerna: 70% män och 30% kvinnor i dagboksgruppen jämfört med 73% män och 27% kvinnor i icke-dagboksgruppen. Endast i Mexiko inkluderades fler kvinnor än män (54% vs. 46% i dagboksgruppen). Medelåldern i de två datapoolerna var jämförbar med 62 år i dagboksgruppen och 63 i ickedagboksgruppen. I dagboksgruppen varierade medelåldern i länderna mellan 59 och 67 år, och motsvarande fördelning i icke-dagboksgruppen var mellan 60 och 68 år. Åldersspannet var 40 till 85 år i dagboksgruppen och 40 till 92 år i icke-dagboksgruppen, vilket avspeglar ett av prövningarnas inklusionskriterier vilket krävde en minimiålder på 40 år. Tabell 3 presenterar demografi för försökspersonerna i de två datapoolerna uppdelat per land, samt för den totala populationen per datapool. 11

16 Tabell 3 Demografi per land samt totalt för datapoolerna dagbok och ej dagbok Dagbok Danmark Grekland Mexiko Polen Sydafrika Ungern TOTALT Antal försökspersoner Kön (%) - Kvinna - Man 45 (48%) 49 (52%) 4 (9%) 39 (91%) 48 (54%) 41 (46%) 105 (21%) 392 (79%) 53 (41%) 76 (59%) 99 (31%) 218 (69%) 354 (30%) 815 (70%) Medelålder (variationsvidd) 67 (43-85) 65 (48-79) 64 (42-84) 63 (40-84) 60 (40-67) 59 (41-78) 62 (40-85) Ej dagbok Antal försökspersoner Kön (%) - Kvinna - Man 43 (40%) 65 (60%) 3 (17%) 15 (83%) 25 (27%) 66 (73%) 86 (23%) 295 (77%) 15 (22%) 54 (78%) 35 (33%) 70 (67%) 207 (27%) 565 (73%) Medelålder (variationsvidd) 64 (45-78) 64 (55-76) 68 (43-92) 62 (40-82) 61 (41-84) 60 (41-78) 63 (40-92) 12

17 Antal försökspersoner med minst en Adverse Event Den totala andel försökspersoner som hade minst en AE var jämförbar mellan grupperna; 46% i dagboksgruppen och 50% i icke-dagboksgruppen, se Tabell 4. I tre av de sex länder som inkluderades i denna analys var fördelningen av försökspersoner med AEs jämn mellan de två grupperna dagbok respektive ej dagbok. Där var skillnaden mellan datapoolerna endast två till fyra procentenheter. Dessa tre länder, Danmark, Polen och Ungern, tillhörde de länder som inkluderade flest försökspersoner till denna analys (se Tabell 2). I de övriga tre länderna, Grekland, Mexiko och Sydafrika, var skillnaderna mellan datapoolerna större. I alla dessa tre länder var andelen försökspersoner med AEs högre i ickedagboksgruppen än i dagboksgruppen, en skillnad som varierade mellan datapoolerna med mellan 14 (Sydafrika) och 30 (Mexiko) procentenheter. Tabell 4 Antal (%) försökspersoner med minst en Adverse Event per land samt totalt för datapoolerna dagbok och ej dagbok Dagbok N=1169 Ej dagbok N=772 Danmark 61 (65%) 73 (68%) Grekland 26 (60%) 15 (83%) Mexiko 21 (24%) 49 (54%) Polen 231 (46%) 160 (42%) Sydafrika 78 (60%) 51 (74%) Ungern 118 (37%) 37 (35%) TOTALT 535 (46%) 385 (50%) Skillnaden mellan grupperna gällande antal försökspersoner med AEs beräknades med ett Chitvåtest med en signifikansnivå på 5%. Testet visade att ingen statistisk signifikant skillnad (p > 0,05) existerade mellan grupperna (Chitvå = 1,65, där det kritiska värdet med en frihetsgrad är 3,84). Antal Adverse Events Antal AEs i de båda datapoolerna presenteras i Tabell 5. I dagboksgruppen var det totalt 1101 AEs hos de 1169 försökspersonerna, vilket gav ett medelvärde på 0,94 AE/försöksperson (standardavvikelse = 1,54). I icke-dagboksgruppen var motsvarande siffra 782 AEs på 772 försökspersoner, vilket gav ett medelvärde på 1,01 (standardavvikelse = 1,44). Detta visar att antal AEs var jämförbart mellan grupperna. I tre av länderna (Danmark, Grekland och Sydafrika) i de båda datapoolerna var antalet AEs högre än antalet deltagande försökspersoner. Här var medelvärdet således större än en AE/försöksperson. Ett motsatt förhållande med ett lägre antal AEs jämfört med antal deltagande försökspersoner observerades i Polen och Ungern (medelvärdet mindre än en AE/försöksperson). I Mexiko var antalet AEs lägre än antal försökspersoner i 13

18 dagboksgruppen, och ungefär lika i icke-dagboksgruppen. Detta visar att vissa länder har ett högre antal AEs än andra länder. Tabell 5 Antal Adverse Events per antal försökspersoner per land, totalt samt medelvärde och standardavvikelse för datapoolerna dagbok och ej dagbok Dagbok Ej dagbok Adverse Events/försökspersoner Danmark 119/94 148/108 Grekland 68/43 24/18 Mexiko 37/89 95/91 Polen 469/ /381 Sydafrika 191/ /69 Ungern 217/317 67/105 TOTALT 1101/ /772 Medelvärde och standardavvikelse av TOTALEN Medelvärde 0, Standardavvikelse 1,54 1,44 Skillnaderna mellan grupperna gällande antal AEs beräknades med ett oparat t-test där signifikansnivån var 5% (dubbelsidig). Resultatet visade att det inte fanns någon statistisk signifikant skillnad (p > 0,05) mellan grupperna (t = 1,02, där det kritiska värdet är 1,96). Antal försökspersoner med minst en Serious Adverse Event Det totala antalet försökspersoner som rapporterade minst en SAE var högre i ickedagboksgruppen (17%) jämfört med dagboksgruppen (10%), se Tabell 6. Frekvensen varierar kraftigt: från 4% för Mexiko i dagboksgruppen till 33% för Grekland i icke-dagboksgruppen. 14

19 Tabell 6 Antal (%) försökspersoner med minst en Serious Adverse Event per land och totalt för datapoolerna dagbok och ej dagbok Dagbok N= 1169 Ej dagbok N= 772 Danmark 10 (11%) 12 (11%) Grekland 10 (23%) 6 (33%) Mexiko 4 (4%) 13 (14%) Polen 62 (12%) 70 (18%) Sydafrika 14 (11%) 12 (17%) Ungern 19 (6%) 15 (14%) TOTALT 119 (10%) 128 (17%) DISKUSSION Studiens syfte var att utvärdera användningen av dagböcker för insamling av AEs och SAEs i kliniska läkemedelsprövningar där det förflutet minst tre veckor mellan de inplanerade kontakttillfällena mellan försöksperson och prövningspersonal. I denna uppsats betonas också vikten av sjuksköterskans självklara och viktiga roll inom all forsning där patienter medverkar. Detta oavsett om den teoretiska referensramen för forskningen primärt är medicinskt- eller omvårdnadsinriktad. Resultatdiskussion I detta arbete ligger fokus på att det under ett kliniskt utvecklingsprogram av ett läkemedel är viktigt att optimera - öka - insamlingen av data. Målet är att samla in den information som finns tillgänglig för att på så sätt minimera riskerna för att missa viktig information. Författaren till denna uppsats anser att om insamling av data från kliniska prövningar inte sker optimalt kommer dokumentationen kring ett läkemedel att sakna viktig information, där exempelvis bristfällig dokumentation av bieffekter kan orsaka onödigt lidande hos den enskilda patienten. För patientsäkerheten är det därför viktigt att data från kliniska läkemedelsprövningar hanteras på ett sätt som säkerställer att mesta möjliga information samlas in. Författaren till denna uppsats anser därmed att det är viktigt att både patienter och prövningspersonal i kliniska läkemedelsprövningar har kunskap om detta. Målet är att säkerställa patienternas och vårdpersonalens rätt till korrekt och fullständig information om ett läkemedel. Resultatet i denna studie visar att det inte samlas in mer data i prövningar där försökspersonerna har tillgång till dagböcker. Av de totalt 1169 försökspersoner som hade tillgång till dagbok hade 46% minst en AE, medan motsvarande andel av de 772 försökspersoner som inte hade tillgång till dagbok var 50%. I detta datamaterial går det således inte att utläsa någon skillnad mellan de två grupperna. De inkluderade 15

20 försökspersonerna hade totalt 1101 respektive 782 enskilda AEs i dagboks- respektive ickedagboksgruppen. Detta gav ett medelvärde på 0,94 AE/försöksperson (standardavvikelse 1,54) i dagboksgruppen och 1,01 (standardavvikelse 1,44) i icke-dagboksgruppen. Inte heller detta resultat pekar på att dagböcker resulterar i ett ökat antal AEs. I denna studie undersöktes även om insamling av SAEs påverkas om försökspersonerna har tillgång till dagbok eller ej. Resultatet visar att andelen försökspersoner med minst en SAE inte ökade i dagboksgruppen. Tvärtemot visar resultaten att andelen försökspersoner med SAEs var högre i icke-dagbokgruppen (17%) jämfört med andelen i dagboksgruppen (10%). Detta resultat kan anses bero på slumpen då det inte tycks finnas någon rational om varför fler AEs skulle kvalificera för att vara SAEs i icke-dagboksgruppen. En AE blir en SAE på grundval av vissa kriterier, och här kan exempelvis anledningen vara att försökspersonerna i högre grad uppsökte sjukhus för behandling av vissa AEs. Detta är dock inget som denna studie undersöker och därför får eventuella förklaringar till detta resultat förbli obesvarade. Konsekvensetik Inom konsekvensetiken är det konsekvenserna och/eller målet som är det viktiga (Birkler, 2003). Om en handling är riktig/god baseras på dess konsekvenser. Birkler (2003) beskriver också att konsekvensetiken fokuserar på valet av handling, snarare än på hur någon handlar, i relation till konsekvenserna. Handlingarna blir därmed ett medel för att uppnå de önskade konsekvenserna. Ur en konsekvensetisk synvinkel är resultatet av denna studie att det inte spelar någon roll om försökspersonerna tilldelas dagböcker eller ej. Detta baserat på antal försökspersoner med minst en AE samt antal AEs. Konsekvensen resultatet av datainsamlingen blir densamma. Då det i detta fall är resultatet som räknas, det vill säga en önskan om att optimera/öka datamängden, kan det inte ur en konsekvensetisk synvinkel hävdas att dagböcker krävs i kliniska läkemedelsprövningar baserat på resultaten i denna studie. Det är viktigt att påpeka att resultaten i denna studie inte skall tolkas som allmängiltiga. Norrby och Pernet (1991) visade att datamängden ökade markant när försökspersonerna hade tillgång till dagbok (från 23,5% till 41,5%). Konsekvensen av handlingen att erbjuda dagbok till försökspersonerna blev i deras studie en helt annan. Norrby och Pernet (1991) beskriver dock inte någonting om att det användes en öppen fråga till försökspersonerna om deras hälsotillstånd under prövningens genomförande. Det kan därför misstänkas att en stor andel av de AEs som återfanns i dagböckerna hade rapporterats till prövningspersonalen om försökspersonerna hade fått en öppen fråga. Blev den handlingen, att inte ställa en fråga, orsaken till att datamängden i dagboksgruppen var så mycket större än den i ickedagboksgruppen? Resultatet gällande antal försökspersoner med minst en SAE är motstridigt i denna studie. Här framkommer att fler försökspersoner drabbades av SAEs i icke-dagboksgruppen än i dagboksgruppen. Här kan handlingen av prövningspersonalen att bedöma en AE som en SAE spela in. Vissa kriterier för SAEs är klara, exempelvis om försökspersonen dör eller blir inlagd på sjukhus. Det finns dock vissa kriterier som är en bedömningsfråga för prövningspersonalen och här kan kriteriet medicinsk viktig händelse vara en orsak till att fler SAEs rapporteras. Handlingen att bedöma en AE som en SAE enligt vissa kriterier får därmed betydande konsekvenser för resultatet. 16

21 Metoddiskussion AstraZeneca är ett börsnoterat globalt företag inom läkemedelsindustrin. Data tillgänglig i databasen Adver2000 hanteras enligt högt ställda krav från nationella och internationella myndigheter och organ. Det kan därför hävdas att tillgänglig data är av hög kvalitet. Valet att endast inkludera vissa av de deltagande länderna i de fyra utvalda prövningarna bygger på resultatet av en studie som påvisade geografiska skillnader i AE-rapporteringen (Joelson, Joelson & Wallander, 1997). I resultatdelen redovisas data uppdelat per land, och här går att utläsa att det även i dessa prövningar finns en geografisk skillnad i rapporteringen. Då denna studie endast inkluderar länder som finns representerade i båda datapoolerna kan hävdas att data är homogent fördelat vilket ger resultatet en ökad styrka. I syfte att erhålla likvärdig data från de två populationerna inkluderades endast data insamlad under de sex första månaderna i de tre inkluderade 12 månader långa prövningarna. Tillsammans med den enda inkluderade sex månader långa prövningen ger detta att tidsperioden är lika lång för de fyra inkluderade prövningarna. Detta faktum ger denna studie en styrka då längden på insamlingsperioden var likvärdig för alla prövningar i materialet. Det finns inte i AstraZenecas databas Adver2000 tillgång till prövningar med blandad insamlingsmetodik, i detta fall försökspersoner med tillgång till dagböcker respektive försökspersoner utan tillgång till dagböcker i samma kliniska läkemedelsprövning. Därför gjordes jämförelsen mellan dessa metoder genom att undersöka skillnader mellan prövningar istället för inom prövningar. Detta faktum medför att resultatet från denna studie begränsas något i sitt tolkningsvärde. Prövningarna i de två datapoolerna utfördes också med några års mellanrum ( i icke-dagbokspoolen respektive i dagboksgruppen), något som kan påverka insamlingen av data om medvetenheten om biverkningar på något vis ändrades på ett internationellt, nationellt och/eller lokalt plan. Det skall också påpekas att de två datapoolernas inte innehöll lika många försökspersoner, vilket teoretiskt kan ha påverkat resultatet. De fyra prövningar vilka utgör materialet till denna studie skiljer sig åt gällande insamling av variabler som är relaterade till patientsäkerhet (se Tabell 1). I datapoolen som inkluderar prövningar med dagbok (prövningarna C och D) samlades fler av dessa variabler in. Instruktionerna till prövningspersonalen för den obligatoriska fysiska undersökningen var att alla, jämfört med vid påbörjandet av prövningen, förvärrade samt nya hälsoproblem skulle samlas in som AEs. Detta ger en teoretiskt ökad chans för att upptäcka fler AEs. Övriga variabler såsom vikt, puls, blodtryck, EKG och blodprover var vanligare i dagboksprövningarna jämfört med icke-dagboksprövningarna. Dessa variabler har dock en begränsad påverkan på AE-insamlingen då de endast skulle samlas in som AEs om de var SAEs eller var orsaken till att försökspersonen avslutade prövningen. Trots detta faktum, att dagboksprövningarna hade fler variabler som teoretiskt ökar AE-insamlingen, så pekade resultaten inte på en ökning av AEs i denna grupp jämfört med icke-dagboksgruppen. Då insamling av AEs, som tidigare beskrivits, innebär inslag av subjektiv bedömning (Raisch et al., 2001) kan det alltid finnas en generell osäkerhetsfaktor kring datamaterialet gällande vad som samlas in som en AE, och hur prövningspersonalen valt att benämna enskilda AEs enligt den medicinska terminologin. Det kan också resoneras kring om andra resultat kan framkomma i prövningar med en yngre population eller i en annan indikation. Det kan också argumenteras kring hur väl försökspersonerna var informerade om och insatta i 17

22 prövningsprocedurerna gällande insamling av denna typ av data, samt hur väl försökspersonerna följt de instruktioner de fått. Ytterligare exempel på faktorer som kan påverka datamaterialet är hur försökspersoner och prövningspersonal upplever situationen, hur de kan kommunicera med varandra, och om det finns tillräckligt med tid avsatt för samtal. Enligt författaren till denna uppsats skulle en vidare granskning om de inkluderade klinikerna hade forskningssjuksköterskor på plats vara av intresse. Detta då forskningssjuksköterskan med sin specialistkompetens förenar kunskap om kliniska läkemedelsprövningar med en kontinuerlig närhet till försökspersonerna. Skulle man finna skillnader i datamaterialet mellan kliniker där forskningssjuksköterskor var delaktiga i insamlingen av AEs jämfört med de kliniker där inga forskningssjuksköterskor fanns på plats? Ett ytterligare framtida forskningsområde är att studera patienternas uppfattning och tankar kring användandet av dagböcker för registrering av AEs i kliniska läkemedelsprövningar. Hur upplever patienter att få tillgång till ett sådant verktyg? Slutsats Författaren till denna uppsats anser att en viktig del inom omvårdnad är att patienter och vårdpersonal har tillgång till korrekt och fullständig information om läkemedels förväntade effekter och biverkningar. Vidare att det för patientsäkerheten är viktigt att data från kliniska läkemedelsprövningar hanteras på ett sätt som säkerställer att mesta möjliga information samlas in. Här är sjuksköterskan med sin kompetens delaktig i den forskningsgrupp som finns kring patienten (Catania, 2012; Karolinska Universitetssjukhuset, 2010; Socialstyrelsen, 2005). Resultaten från de drygt 2000 försökspersoner vilka ingick i denna analys visar att användning av dagböcker i kliniska läkemedelsprövningar där lång tid förflyter mellan besöken inte påverkar antalet försökspersoner med minst en AE eller det specifika antal AEs som samlas in. Data visar att ingen skillnad mellan grupperna kunde påvisas. Användning av dagböcker kan inte heller anses öka SAE-rapporteringen. Här var andelen försökspersoner som rapporterade minst en SAE något högre i icke-dagboksgruppen jämfört med dagboksgruppen. Från ett konsekvensetiskt perspektiv finns inget argument för att försökspersoner i kliniska läkemedelsprövningar skall erbjudas dagbok för registrering av AEs. En handling bestående av att erbjuda försökspersoner dagböcker kan i resultatet av denna studie inte styrkas. Detta då det inte gick att påvisa någon skillnad i den insamlade mängden data mellan försökspersoner som haft tillgång till dagböcker jämfört med dem som inte haft tillgång till dagböcker. Det är dock viktigt att påpeka att resultaten i denna studie skall bedömas utifrån denna studies förutsättningar. Författaren till denna uppsats anser att det är viktigt att det finns tillit och förtroende för den dokumentation som finns tillgänglig för ett läkemedel. Det är därför angeläget att internationella organ arbetar för en harmonisering av metodiken kring insamling av data i kliniska läkemedelsprövningar. Författaren till denna uppsats anser slutligen att den befintliga litteraturen belyser svårigheterna med insamling av AEs men att den inte ger något entydigt svar på om, och i så fall när, dagböcker skall användas. Mer forskning kring detta ämne krävs därmed för att kunna bedöma om dagböcker bör tillhandahållas till försökspersoner i syfte att optimera datainsamling av AEs i kliniska läkemedelsprövningar. 18

23 REFERENSLISTA Calverley, PM., Boonsawat, W., Cseke, Z., Zhong, N., Peterson, S., & Olsson, H. (2003). Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 22(6), Catania, C. (2012). Clinical Trial Nurse s Role in Safety Reporting. Nursing Forum, 47(1), Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS). (2005). Management of Safety Information from Clinical Trials. Report of CIOMS Working Group VI. Geneva: CIOMS. Birkler, J. (2003). Filosofi och omvårdnad. Etik och människosyn. Stockholm: Liber AB. European Commission (EC) - Enterprise and Industry Directorate-General. (2006). Consumer goods. Pharmaceuticals. Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use, ENTR/CT 3, Revision 2, April (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). European Commission (EC) - Enterprise and Industry Directorate-General. (2009). Consumer goods. Pharmaceuticals. A Guideline on Summary of Product Characteristics. Notice to Applicants, Revision 2, September (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). Food and Drug Administration (FDA). (2005). Guidance for Industry. Premarketing Risk Assessment. (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). Hartman, J. (2004). Vetenskapligt tänkande. Från vetenskapsteori till metodteori. Lund: Studentlitteratur. Huang, H-Y., Andrews, E., Jones, J., Skovron, M-L., & Tilson, H. (2011). Commentary. Pitfalls in meta-analyses on adverse event reported from clinical trials. Pharmacoepidemiology and Drug Safety. (Elektronisk). Tillgänglig: Wiley Online Library. DOI: /pds ( ). Impicciatore, P., Choonara, I., Clarkson, A., Provasi, D., Pandolfini, C., & Bonati, M. (2001). Incidence of adverse drug reactions in paediatric in/out-patients: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. British Journal of Clinical Pharmacology, 52,

24 International Conference on Harmonisation (ICH). (1994). ICH Harmonised Tripartite Guideline. The Extent of Population Exposure to Assess Clinical Safety for Drugs Intended for Long-term Treatment of Non-Life-Threatening Conditions. E1. (Elektronisk). Tillgänglig: icacy/e1/step4/e1_guideline.pdf. ( ). International Conference on Harmonisation (ICH). (1997). ICH Harmonised Tripartite Guideline. General Considerations for Clinical Trials. E8. (Elektronisk). Tillgänglig: ep4/e8_guideline.pdf. ( ). Karolinska Universitetssjukhuset. (2010). Forskningssjuksköterskor. (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). Larsson, M., & Rundgren, Å. (2010). Geriatriska sjukdomar. Lund: Studentlitteratur. Joelson, S., Joelson, I., & Wallander, M. (1997). Geographical variation in adverse event reporting rates in clinical trials. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 6, Suppl. 3, Jones, C., Bäckman, C., Capuzzo, M., Egerod, I., Flaatten, H., Granja, C., Rylander, C., & Griffiths, R.D. (2010). Intensive care diaries reduce new onset post traumatic stress disorder following critical illness: a randomised, controlled trial. Critical Care. (Elektronisk). Tillgänglig: DOI: /cc9260 or ( ). Lazarou, J., Pomeranz, B.H., & Corey, P.N. (1998). Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. A meta-analysis of prospective studies. Journal of the American Medical Association, 279, Läkemedelsverket. (2007). Läkemedelsverkets författningssamling Läkemedelsverkets föreskrifter om säkerhetsövervakning av läkemedel. LVFS 2001:12. (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). Läkemedelsverket. (2009a). Läkemedelsverkets föreskrifter om märkning och bipacksedlar för läkemedel. LVFS 2005:11. (Elektronisk). Tillgänglig: nsoliderad%20tom%202009_23.pdf. ( ). Läkemedelsverket. (2009b). Sjuksköterskerapportering av läkemedelsbiverkningar. (Elektronisk). Tillgänglig: 0l%c3%a4kemedelsbiverkningar.pdf. ( ). Läkemedelsverket. (2011). Läkemedelsverkets författningssamling - Läkemedelsverkets föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor. LVFS 2011:19. (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). 20

25 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) - Maintenance and Support Services Organization (MSSO). (2012). (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). Mjörndal, T., Boman, M.D., Hägg, S., Bäckström, M., Wiholm, B.E., Wahlin, A, & Dahlqvist, R. (2002). Adverse drug reactions as a cause for admissions to a department of internal medicine. Pharmacoepidemiology and Drug Safety, 11, Norrby, S.R., & Pernet, A.G. (1991). Assessment of adverse events during drug development: experience with temafloxacin. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 20, Suppl.C, Olivier, P., Bertrand, L., Tubery, M., Lauque, D., Montastruc, J-L, & Lapeyre-Mestre, M. (2009). Hospitalizations because of Adverse Drug Reactions in Elderly Patients Admitted through the Emergency Department. A Prospective Survey. Drugs Aging, 26(6), Pagels, A., Wång, M., Magnusson, A., Eriksson, A., & Melander, S. (2008). Patientdagbok vid kronisk sjukdom utvärdering av ett verktyg i vård och egenvård. Vård i Norden, No.89, 28 (3), Polit, D.F., & Beck, C.T. (2008). Nursing Research. Generating and Assessing Evidence for Nursing Practice. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. Raisch, D.W., Troutman, W.G., Sather, M.R., & Fudala, P.J. (2001). Variability in the Assessment of Adverse Events in a Multicenter Clinical Trial. Clinical Therapeutics, 23(12), Rennard, SI., Tashkin, DP., McElhattan, J., Goldman, M., Ramachandran, S., Martin, UJ., & Silkoff PE. (2009). One-Year Evaluation of the Efficacy and Tolerability of Budesonide/Formoterol in One Hydrofluoroalkane Pressurized Metered-Dose Inhaler in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Drugs, 69(5), Svensk Författningssamling. (1992). Läkemedelslag (1992:859). (Elektronisk). Tillgänglig: Lagar/Lagar/Svenskforfattningssamling/Lakemedelslag _sfs /. ( ). Socialstyrelsen. (2005). Kompetensbeskrivning för legitimerad sjuksköterska. (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). Szafranski, W., Cukier, A., Ramirez, A., Menga, G., Sansores, R., & Nahabedian, S., Peterson, S., & Olsson, H. (2003). Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. European Respiratory Journal, 21(1), Talbot, J., & Stephens, M.D.B. (2004). Clinical trials: - Collection of Safety Data and Establishing the Adverse Drug Reaction Profile. In M.D.B. Stephens (Ed.), Stephens Detection of New Adverse Drug Reactions (5th ed.) (pp ). Chichester: John Wiley & Sons, Ltd. 21

26 Tashkin DP., Rennard SI., Martin P., Ramachandran S., Martin UJ., Silkoff PE., & Goldman, M. (2008). Efficacy and safety of budesonide and formoterol in one pressurized metereddose inhaler in patients with moderate to very severe chronic obstructive pulmonary disease: results of a 6-month randomized clinical trial. Drugs, 68(14), Vetenskapsrådet. (2011). God forskningssed. (Elektronisk). Tillgänglig: ( ). Åkerman, E., Granberg-Axéll, A., Ersson, A., Fridlund, B., & Bergbom, I. (2010). Use and practice of patient diaries in Swedish intensive care units: a national survey. Nursing in Critical Care, 15 (1). 22

27 BILAGOR Bilaga 1 Läkemedelsverkets blankett Biverkningsrapport från sjukvården Blanketten skickas till: Regionalt biverkningscentrum alternativt direkt till Läkemedelsverket OBS! Patienter/konsumenter ska rapportera biverkningar via e-tjänst eller annan blankett, se Biverkningsrapport från sjukvården Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika, Hygienprodukter Rapportör Rapportörens namn Datum Titel Adress e-postadress Telefon Fax Patient och biverkning Patientens namn Personnummer Biverkningens diagnos Kön Man Kvinna Datum då biverkningen uppträdde Grundsjukdom Förlopp (eller kopia av epikris inklusive labdata) Följder av biverkan Okänt Ännu ej tillfrisknat Tillfrisknat utan men Livshotande reaktion Återställd med funktionsnedsättning Patienten avled Orsak: Datum: Biverkan har medfört Sjukhusvistelse Förlängd sjukhusvistelse Intensivvård Sjukskrivning Inget av ovanstående 23

28 Upphörde reaktionen vid utsättning? Ja Nej Okänt Ej utsatt Tidigare läkemedelsreaktioner Återkom reaktionen vid insättning? Ja Nej Okänt Ej återinsatt Misstänkt läkemedel/preparat (för vacciner även batchnr.) Läkemedelsform /likn Behandlingens varaktighet Dosering Form Styrka Fr.o.m. T.o.m. Indikation (om annan än grundsjuk dom) Övriga läkemedel/preparat Inga andra läkemedel/preparat Bilagor Journalanteckning Epikris Lablista Läkemedelslista 24

29