Vad gör vi med ögat? Allt detta. Bo Hedqvist

Transkript

1 Kornea, tårar, kontaktlinser och konserveringsmedel Allt detta Vad gör vi med Bo Hedqvist Ögonspegeln AB Kungälv är egentligen bara en kamera Tårfilmens funktion Skapa en optimal miljö för epitelet Skapa en optiskt fungerande yta Smörjmedel för blinkrörelsen Infektionsskydd Lipidskikt Tårfilmens struktur Lösliga proteiner Vätske/ mucinfas Lösligt mucin Glycocalyx (förankringslager) Epitel Membranbundet mucin Traditionellt 3 lager: Lipid, vätska, mucin Modernt synsätt: En vätske/mucin-gel med sjunkande densititet från glycocalyx till lipidskiktet (Bild från Pflugfelder et al, 2000)

2 Den normala tårfilmen - sammansättning av tårvätskan Neuronal reflexbåge för tårvätskeproduktion Proteiner Albumin en fraktion unik för tårvätskan Lysozym antibakteriellt, finns endast hos människa och vissa apor Lactoferrin antibakteriellt Glycoproteiner i mucinlagret, viktigt för tårfilmens stabilitet Kollagenas finns endast vid kornealsår m.fl. Joner (mmol/l) Natrium (128,7) plasma - passiv sekretion Kalium (17,0) ca 4 x plasma - aktiv sekretion Bikarbonat (12.4) Klorid (141,3) Calcium (0,32) varierar med div. patologiska tillstånd Magnesium (0,35) ngt lägre än plasma - fria fraktionen? Zinc (11,0) Cornealytan är kroppens tätast innerverade epitel Ögats yta och tårkörtlarna sammankopplas av en neuronal reflexbåge (Stern et al) Mekanism: Corneal retning stimulerar till tårvätskeutsöndring Bild från Dry Eye and Ocular Surface Disorders, 2004 Tårkörtel Den normala tårfilmen Likartad uppbyggnad av gl. lacrimalis och accessoriska tårkörtlar Sekretionen stimuleras av såväl parasympatiska som sympatiska nervtrådar (Dartt, 1994; Seifert et al, 1997) Androgener väsentliga för körtelfunktionen (Sullivan et al, 1998) Utsöndrar vätskefasen av tårfilmen, de flesta av tårvätskans proteiner och en del av mucinet Bild från Dry Eye and Ocular Surface Disorders, 2004 Den normala tårfilmen innehåller en blandning av elektrolyter, proteiner och mucin Lysozym, lactoferrin och immunoglobuliner skyddar mot infektion Cytokiner modulerar aktivering av immunsystemet EGF och andra faktorer skapar en optimal miljö för ögats yta Mucin åstadkommer viskositet och stabilitet under blinkcykeln Det ytliga lipidskiktet minskar avdunstning Image from Dry Eye and Ocular Surface Disorders, 2004 Torra ögon - komplex patologi Torra ögon: Förändring av neuronala reflexbågen? Tårvätskebrist Minskad tårvätskesekretion Dysfunktion av Meiboms körtlar - ökad avdunstning Förändring av tårfilmens sammansättning Ökad osmolaritet Minskning av lösligt mucin Förändring av protein- och cytokininnehållet Lipidabnormitet Blefarit Patologiska förändringar av ögats yta Metaplasi av konjunktivalepitelet Förlust av tight junctions, nedbrytning av extracellulär matrix Iatrogen påverkan Farmakologisk behandling Felaktigt utförd kirurgi Normalt fungerande neuronal reflexbåge Skall svara på och återställa tårvätskebrist Dysfunktion vid torra ögon: Reducerat svar på stimuli Påverkan av ytliga skador på korneala nervtrådar? Ökad osmolaritet, vävnadsskada Eller skada på/förlust av tårvätskeproducerande körtlar? (Stern et al, 1998)

3 Tårvätskebrist vid torra ögon Tårvätskebrist vid torra ögon Minskad tårvätskeproduktion är karaktäristiskt vid torra ögon Tårkörtelfunktionen kan påverkas av: Lymfocytinfiltration eller åldersrelaterad vävnadsförändring Auto-antikroppar mot muscarin M 3 neurotransmittor-receptorer (Sjögrens syndrom) (Bacman et al, 2001) Dysfunktion av neurala reflexbågen från ögats yta Minskade nivåer av androgen (Sullivan et al, 1998) Bild från Dry Eye and Ocular Surface Disorders, 2004 Bilder från Dry Eye and Ocular Surface Disorders, 2004 Förändring av tårfilmen vid torra ögon Förändring av tårfilmen vid torra ögon Förändringar av mucin, proteiner och lipider Minskad koncentration av lösligt mucin Minskad mängd antibakteriella proteiner Störd balans mellan immunosuppressiva cytokiner och deras antagonister (Solomon et al, 2001) Ökad proteasaktivitet Nedbrytning av extracellulärt matrix och tight junctions Ökad osmolaritet Från normala 296 till 325 meq/l (Ogasawara et al, 1996) Bild från Dry Eye and Ocular Surface Disorders, 2004 Bilder från Dry Eye and Ocular Surface Disorders, 2004 Prevalens av torra ögon Studie N Ålder Kriterier Prevalens Referens Wisconsin 3, Egna symtom 14.4% Moss et al, 2000 Melbourne eller fler tecken 7.4% McCarty et al, 1998 Maryland 2, Symtom + 1 tecken 3.5% Schein et al, 1997 Women s health 39, (kvinnor) Svåra symtom eller klinisk diagnos 7.8% Schaumberg et al, 2003

4 Tårfilmens kvalitet Tårkörtlarnas funktion - Schirmer s test Break-up time (BUT) < 10 sekunder Tårkörtlarnas funktion - Schirmer s test Påverkan på epitelet Rose-bengal score (RBS) patologiskt 4 poäng Patologisk: < 5 mm/5 min

5 Oftalmologiska tester för KCS TÅRKÖRTELFUNKTION Gränsvärde Utförs av Schirmer s test < 5 mm P,O,F Lysozymkonc. < 1,425 g/ml F Lactoferrinkonc < 0,7 g/l P,O,F TÅRKVALITET Break-up time < 10 sek O,F Osmolaritet > 312 normal/l F Kristallisation > klass III (O),F OKULÄR YTA Rose-bengal score 4 poäng O,F Imprintbiopsi "snakes" (O),F Biopsi acc. tårkörtel >1 focus score F Varför konserveringsmedel i förpackningen? bakteriedödande håller innehållet i förpackningen sterilt minskar därigenom risken att kontaminera ögat med bakterier skall vara kompatibelt med produkten - och med ögat Varför konserveringsmedel i Det finns inget skäl att administrera konserveringsmedel i ett öga! Vad gör konserveringsmedel? Konserveringsmedel bryter ned bakteriernas cellvägg varvid cellen dör. Tyvärr skadas även epitelcellernas cellmembran... Toxicitet av konserveringsmedel Preparat i ögat drabbar kornealepitelet initialt med full styrka Upprepade doser ackumulativ effekt Konserveringsmedel binds till kontaktlinser förlängd exponering Toxicitet av konserveringsmedel Kliniska långtidsstudier svårgenomförda och det är svårt att skilja toxicitet från skador av andra orsaker. Djurmodeller är av begränsat värde Studier av cell- och vävnadskulturer kan ge värdefull information. Resultat: Iatrogen korneal skada

6 Humana kornealepitelceller i odling Efter exponering för benzalkonklorid 0,001% Cellkultur före behandling med thiomersal Samma kultur efter exponering för 0.001% thiomersal under 24 timmar Skadar korneala epitelcellers membran, vilket leder till celldöd. Ichijima et al. Cornea 11: ;1992 Erhart et al. Concepts Toxicol 4: ;1987 Adams et al. Cornea 11: ;1992, EDTA Collins & Grabsch Am J Optom Physiol Opt 59: ;1982 Tripathi et al. Lens Eye Tox Res 9: ;1992,CHLB Bernal & Ubels Cornea 12: ;1993 Habara & Kanno Br J Ophthalmol 109: ;1993 CHLB Skadar korneala epitelcellers membran, vilket leder till celldöd. Referenser (forts.) Doughty Ophthal Physiol Opt 12: ;1992 CHLB Pfister & Burstein Invest Ophthalmol 15: ;1976 Tonjum Acta Ophthalmol 53: ;1975 Berdy et al. Arch Ophthalmol 110: ;1992 Burstein Invest Ophthalmol Vis Sci 19: ;1980 Takahashi Ophthalmic Res 14:63-69;1982 THIM Gasset et al. Am J Ophthalmol 78:98-105;1974 Takahashi & Mokai Proc XXVIIth Internat Congr Opthth

7 Bryter upp intracellulära desmosomer, vilket leder till ökad korneal permeabilitet och risk för endotelcellspåverkan. Ashton et al. J Pharmacol Exp Ther 259: ;1991 Pharmaceutical Res 8: ;1991, EDTA Bernal & Ubels Curr Eye Res 10: ;1991, CHLB Keller et al. Exp Eye Res 30: ;1980 Burstein Invest Ophthalmol Vis Sci 25: ;1984 Bryter upp intracellulära desmosomer, vilket leder till ökad korneal permeabilitet och risk för endotelcellspåverkan. Referenser (forts.) Grass & Robinson J Pharm Sci 77:3-14;1988 EDTA 77:15-26;1988 EDTA Göbbels & Spitznas Graefe s Arch Clin Eye Ophthalmol 227: ;1989 Ramselaar et al. Curr Eye Res 7: ;1988 Sensibiliserande - risk för allergiutveckling. Fisher & Stillman Arch Dermatol 106: ;1972 Tosti & Tosti Contact Dermatitis 18: ;1988 THI Sertoli et al. Contact Dermatitis 6: ;1980 THI Saunders New York J Med 53: ;1953 Hämmar lysozymaktiviteten i tårvätskan, vilket ökar infektionsrisken. van Haeringen Contactologia 15E:68-71;1993, Klorhex, fenylhg Upplösning av lipidskiktet Löser upp lipidlagret, vilket ger instabilitet av tårfilmen. Holly Contact Intraoc Lens Med 4:52-65;1978 Gilbard et al. Am J Ophthalmol 107: ;1989 Marquardt & Schubert Clin Mbl Augenheilk 199:75-78;1991 Bilder från Dry Eye and Ocular Surface Disorders, 2004

8 Försämrar epitelets sårläkning Bernal & Ubels Cornea 12: ;1993 Salonen et al. J Toxicol.-Cut & Toxicol 10: ;1991, THI, THI Varför undvika konserveringsmedel? Skadar epitelceller Luckrar upp intracellulära bindningar Skadar endotelceller Sensibiliserande Hämmar lysozymaktivitet Löser upp lipidlagret Varför undvika konserveringsmedel? utövar ingen nyttig effekt i ögat skadar ögats vävnader kan förvärra den skada som sjukdomen gett upphov till Andra röster "preservatives cause irritation and damage including conjunctival scarring. KCS patients are especially susceptible to the toxicity of preservatives because of lack of tears which normally dilutes and washes the preservative from the conjunctival sac. In such cases, artificial tears without preservatives... is of value." Diseases of the External Eye and Adnexa Ostler HB Williams & Wilkins 1993 Andra röster "The treatment of keratitis sicca is life-long. Consequently, allergies, especially to the preservatives employed, have a considerable chance of developing. Use of mucomimetics without a preservative may be required." Current Ocular Therapy, 3 Fraunfelder FT, Roy FH (eds.) Saunders 1994 Andra röster "The preservatives in artificial tear solutions, particularly thimerosal and benzalkoniumchloride can elicit contact sensitivity reactions or cause toxicity to the surface epithelium. Nonpreserved solutions are available... and can be very useful, particularly in patients with severe dryness, who must use the drops frequently." Grayson's Disease of the Cornea Arffa RC Mosby 1991

9 Andra röster "Preservatives found in artificial tears can be toxic to the ocular surface. In an already compromised epithelium, as is often encountered in KCS, the frequent use of preservative-containing drops can induce a significant degree of iatrogenic ocular surface disease." forts.... Andra röster "Patients who have moderate to severe KCS and require artificial tears more than four times a day should be advised to use newer preservative-free artificial tear formulations." Duane's Clinical Ophthalmology vol. 4, kap. 14, sid 1 resp. 8 Andra röster "in severe cases, solutions with potentially toxic preservatives, particularly benzalkonium chloride, should be avoided. Furthermore, patients with severely dry eyes should, if possible, avoid using any ophthalmic medication with preservatives." AAO, Basic and Clinical Science Course, sect 8 External Disease and Cornea AAO Tårsubstitut, flerdos Artelac (Santen Pharma) hypromellos 3,2 mg/ml, cetrimid 0,01% Hylo-Comod (Medilens) hyaluronsyra 0,1%, ej kons.medel Isopto-Plain (Alcon) hydroxyproplmetylcellulosa 0,5%, benzalkonklorid 0,01% Liquifilm Tears (Allergan) polyvinylalkohol 1,4%, chlorobutanol 0,5% Oculac (Novartis Ophthalmics) povidone 5%, benzalkonklorid 0,005% Oftagel (Santen Pharma) carbomer 974 P 0,25%, benzalkonklorid Oxyal (Santen Pharma) hyaluronsyra 0,15%, Oxyd Systane (Alcon) Polyetylenglycol400, hydroxypropylguar, Polyquad 0,001% Tears Naturale (Alcon) dextran 70 0,1%, hydroxypropylmetylcellulosa 0,3% polyquaternium -1 (Polyquad ) 0,001% Viscotears (Novartis Ophthalmics) carbomer 0,2%, cetrimid 0,01% Tåsubstitut, endos Artelac (Santen Pharma) hypromellos 3,2 mg/ml Bion Tears (Alcon) dextran 70 0,1%, hydroxypropylmetylcellulosa 0,3%, natriumbikarbonat (buffert) Celluvisc (Allergan) carboxymetylcellulosa 1,0% Comfort Shield (LM-läkemedel) hyalan A 0,15% (hyaluronsyra) Isopto-Plain (Alcon) hydroxypropylmetylcellulosa 0,5% Lacryvisc (Alcon) carbomer 0,3% Tårsubstitut, endos Oculac (Novartis Ophthalmics) povidon 5% Ocutears (Santen Pharma) hyaluronsyra 0,15% Tears Naturale Free (Alcon) dextran 70 0,1%, hydroxypropylmetylcellulosa 0,3% Refresh (Allergan) polyvinylalkohol 1,4%, povidon 0,6% Refresh Plus (Allergan) carboxymetylcellulosa 0,5% Sincon (CCS) polyvinylalkohol 1,4% Viscotears (Novartis Ophthalmics) carbomer 0,2% Visine (Pfizer) TS-polysackarid 0,5 resp. 1,0%

10 Vilka konserveringsmedel är säkra? Mest toxiskt: Mindre toxiskt Väteperoxid Benzalkonklorid Chlorobutanol Thiomersal Sorbic acid Polyaminopropyl biguanid Ingen cytotoxicitet: Polyquad