TEMADAG OM PRAGMATISKA KLINISKA STUDIER

Transkript

1 RAPPORT 1: TEMADAG OM PRAGMATISKA KLINISKA STUDIER 8 JUNI, 2016, BLÅSENHUS, UPPSALA I samarbete med:

2

3 INNEHÅLLSFÖRTECKNING Sammanfattning... 2 Inledning... 2 Session I: Pragmatiska kliniska studier, från koncept till implementering i vården... 3 Det bästa av två världar?... 3 Registerstudier på uppgång... 4 TASTE-studien ett genombrott för registerforskningen... 5 När passar en registerstudie?... 6 Registerstudier inom fetmakirurgi... 7 CAN-studien narkosmedlets roll för överlevnad vid cancerkirurgi... 7 Session II: Praktisk vägledning från studieidé till genomförande och avslut Hur går jag tillväga om jag vill göra en pragmatisk klinisk studie?... 8 Bara att trycka på knappen?... 8 Hur designar jag en pragmatisk klinisk studie?... 9 Hur använder jag ett kvalitetsregister i en klinisk studie?... 9 Samköra kvalitetsregister med offentliga register Statistiken i pragmatiska kliniska studier Adjudicering av händelser i en R-RCT vad, hur och varför? Vem betalar? Aktuella R-RCT-studier i Sverige Användbara länkar Session I: Presentationer Session II: Presentationer Ansvarig utgivare: Patric Amcoff. Forum Uppsala-Örebro, Dag Hammarskjölds väg 14B, Uppsala. Redaktör: Martina Tillberg. Text: Vendela Roos. Produktion: Zellout Tryckeri: Kph Innehållet i denna rapport är copyrightskyddat. Eftertryck av rapporten, helt eller delvis, förbjudes utan tillstånd av Forum Uppsala-Örebro. 1

4 TEMADAG OM PRAGMATISKA KLINISKA STUDIER 8 JUNI 2016 I UPPSALA FORUM UPPSALA-ÖREBRO I SAMARBETE MED UPPSALA CLINICAL RESEARCH CENTER (UCR) Sammanfattning Det finns ett stort behov av vetenskaplig evidens i dagens sjukvård som vanliga kliniska prövningar inte klarar av att täcka. Pragmatiska kliniska studier syftar på studier närmare den kliniska vardagen vilken behandling är till störst nytta för stora patientgrupper, vilka åtgärder är meningsfulla? Behovet är stort men det finns ännu ingen vedertagen regulatorisk definition av begreppet pragmatiska kliniska studier. Sveriges sjukvårds- och offentliga register ger unika förutsättningar för registerbaserade studier. Registerbaserade randomiserade kliniska prövningar (R-RCT) kan vara ett sätt att oberoende av företag utföra stora studier på ett enklare sätt. God planering är centralt för att resultaten ska kunna användas i sjukvården. På temadagen presenterade svenska forskare olika projekt som demonstrerar hur man genom användning av data tillgänglig i kvalitets- och publika register kan genomföra kliniska studier på ett effektivt sätt. Medarbetare från UCR bidrog med en del praktiska erfarenheter och handfasta tips för planering och genomförande av sådana registerbaserade studier. Uppsala Clinical Research Center, UCR, erbjuder en fullständig service till såväl akademiska forskare som företag för att initiera, planera, genomföra och rapportera kliniska studier av alla storlekar. UCR är ett självständigt, icke-vinstdrivande forskningscentrum inom Uppsala universitet och Uppsala läns landsting. UCR är även kompetenscentrum för Nationella kvalitetsregister och erbjuder kompletta lösningar för kliniska kvalitetsregister. Inledning Patric Amcoff, föreståndare för Forum Uppsala-Örebro, välkomnade deltagarna till den första i en serie temadagar. Ämnet för dagen var pragmatiska kliniska studier: Hur kan vi använda data från sjukvårdsregister för att förenkla olika delar av kliniska studier så de blir smartare, billigare och snabbare utan att tumma på kvaliteten? Temadagen ordnades i samarbete med Uppsala Clinical Research Center, UCR, som har stor erfarenhet av registerbaserade studier. Forum Uppsala-Örebro är en av sex regionala noder som, i samverkan med den nationella enheten Kliniska Studier Sverige, har i uppdrag att öka antalet, föra statistik över och utveckla förutsättningarna för kliniska studier i Sverige. Uppdraget kommer från regeringen och ligger hos Vetenskapsrådet och dess kommitté för kliniska studier som inrättades hösten Forum Uppsala-Örebro fokuserar på rådgivning, informationsutbyte och regional samverkan kring kliniska studier, och fokuserar under 2016 på infrastruktur och nätverksbyggnad inom regionen. Lokala noder i Gävleborg, Uppsala, Örebro, Värmland, Dalarna, Västmanland, och Sörmland sköter direktkontakterna med klinikerna. Sjukvårdsregionen Uppsala-Örebro är en av Sveriges största och samlar 1,9 miljoner invånare. 2

5 Patric Amcoff tipsade också om den nationella konferensen för kliniska studier som kommer hållas i Uppsala 6-7 september 2016 på temat Pragmatiska patientnära studier större, snabbare, smartare 1. Session I: Pragmatiska kliniska studier, från koncept till implementering i vården Begreppet pragmatiska kliniska studier har använts på olika sätt, ibland som beteckning för en studie som inte lyder under samma regler som vanliga kliniska prövningar, men det finns ingen vedertagen regulatorisk definition. Definitionen som användes under temadagen var studier som följer de vanliga regelverken och överbryggas av Good Clinical Practice (GCP), men som skiljer sig från vanliga kliniska prövningar vad gäller framförallt frågeställning och patienturval. I Sverige har vi dessutom unika sjukvårds- och offentliga register som lämpar sig väl för forskning. Registerbaserade studier fördes fram som ett exempel på hur kliniska studier kan göras enklare och smartare. Det bästa av två världar? Johan Sundström, professor i epidemiologi vid Uppsala universitet och forskningsledare vid UCR, jämförde olika typer av studieupplägg och vilka frågor de kan besvara. Observationsstudier/kohortstudier kan göras på väldigt stora grupper och är relativt billiga. Storleken gör att även sällsynta händelser kan upptäckas och en kohortstudie kan ge tillräcklig evidens för att direkt påverka den kliniska behandlingen (se exempel på observationsstudier som använt register 2 ). Den största nackdelen är bristande datakvalitet och förekomsten av förväxlingsfaktorer (confounding). I den randomiserade kliniska prövningen (randomized clinical trial, RCT) så försvinner problemet med confounding genom randomiseringen. Här kan däremot det strikta patienturvalet göra att resultaten får bristande allmängiltighet. En randomiserad klinisk prövning tar lång tid och är dyr att genomföra och kräver därför ofta medverkan från läkemedels- eller den medicintekniska industrin. Kan man göra det enklare, mer pragmatiskt och få styrkorna från båda? Huruvida en klinisk studie kan kallas pragmatisk eller inte beror mycket på frågeställningen, menade Johan Sundström. En vanlig klinisk läkemedelsprövning frågar om en behandling fungerar under ideala förhållanden medan en pragmatisk studie frågar om behandlingen kan vara av nytta under vanliga förhållanden 3. Den kliniska prövningen använder ett mycket snävt urval av patienter, medan den pragmatiska studien siktar närmare verkligheten på patienter och kliniker som så långt möjligt representerar den kliniska vardagen (Tabell 1). Det blir därför enklare att generalisera utifrån resultaten av den pragmatiska studien. 1 Läs mer och anmäl dig på 2 Kjeldsen et al, J Hum Hypertens 2010;24:263. Lagerqvist et al, New England Journal of Medicine 2007;356:1009. Michaëlsson et al, N Engl J Med 2003;348: Fiore et al, New England Journal of Medicine 2016;374:2152. Neovius SNS forskningsprogram Värdet av nya läkemedel, Sackett Pol Arch Med Wewn 2011;121:259. Tunis et al, JAMA 2003;290:

6 Tabell 1. Skillnader mellan traditionella kliniska (läkemedels)prövningar och pragmatiska studier. Klinisk prövning Pragmatisk studie Frågeställning Fungerar behandlingen under ideala förhållanden? Är behandlingen av nytta i den kliniska vardagen? Patienturval Snävt urval Representativt urval Mål Fördjupad vetenskaplig kunskap Val av behandling Ett exempel på ett mer pragmatiskt studieupplägg är den registerbaserade randomiserade kliniska prövningen (R-RCT). Även här tar den randomiserade utformningen bort problemet med confounding, men ett bredare patienturval görs så resultaten går att generalisera. Storleken gör att sällsynta händelser kan upptäckas och att studierna blir relativt billiga. Vissa av dessa studier kan därför göras utan ekonomiskt stöd från företag. Vi har sett en snabb utveckling de senaste fem till sju åren och mycket står för dörren, sa Johan Sundström. Vi kanske till och med kan lotta folk till olika behandlingar som en del av den vanliga sjukvården, det tycker jag är intressant. Men regelverken kommer behöva ses över ganska mycket. Registerstudier på uppgång Alla svenska medborgare är genom sina personnummer kopplade till olika obligatoriska register, som till exempel Folkbokföringsregistret, Läkemedelsregistret, Cancerregistret och Dödsorsaksregistret. I mitten av 1970-talet inrättades de första nationella kvalitetsregistren. Kvalitetsregistren ska användas till förbättringsarbete inom sjukvården genom att bidra till ökad kunskap och i slutändan till en bättre och säkrare vård. Bertil Lindahl, professor i kardiologi vid Uppsala universitet, berättade att kvalitetsregistren används alltmer för forskningsstudier: utifrån 69 kvalitetsregister steg antalet vetenskapliga publikationer från 121 år 2009 till 463 år Han nämnde Quality Improvement in acute Coronary Care (QUICC) 4, the European Quality Improvement Programme for Acute Coronary Syndromes (EQUIP-ACS) 5 och Swefot baserat på Svensk Reumatologis register (SRQ) 6 som exempel på tidiga interventionsstudier med hjälp av kvalitetsregister. Bertil Lindahl tog även upp informerat samtycke. Grundprincipen i de svenska kvalitetsregistren är att deltagarna måste informeras om att de registreras och att de sedan närsomhelst kan välja att plockas bort ur registren, så kallad opt-out. För kliniska prövningar krävs däremot informerat samtycke, alltså att deltagarna aktivt väljer att ingå i studien (opt-in). I medicinetiska sammanhang diskuteras nu om samtycke verkligen ska krävas om en studie jämför två etablerade behandlingar som redan används på ett slumpmässigt sätt, till exempel vid två olika sjukhus. 4 Carlhed et al, Am Heart J 2006;152:1175. Carlhed et al, J Am Heart Assoc 2012;1:e Carlhed et al, Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2009;2:458. Peterson et al, Qual Manag Health Care 2007;16:25. 5 Flather et al, Am Heart J 2011;162: van Vollenhoven et al, Lancet 2009;374:459. 4

7 Bertil Lindahl trodde att vi kommer få se mer av prospektiva, randomiserade studier inom kvalitetsregister och elektroniska journaler framöver. Just nu har vi ett försprång i Sverige. Det måste vi vårda genom hög kvalitet och bra frågeställningar. TASTE-studien ett genombrott för registerforskningen TASTE-studien var den första riktigt stora och framgångsrika registerbaserade studien vid UCR. Kvalitetsregistret SCAAR (Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry 7 ) användes för att utvärdera om trombaspiration, att suga ut en blodpropp ur kärlet, påverkade resultaten av att vidga ett förträngt kärl med ballong eller stent vid behandling av akut hjärtinfarkt. Bo Lagerqvist, överläkare i kardiologi vid Akademiska sjukhuset, berättade om arbetet med TASTE-studien. SCAAR-registret användes för att lotta patienter till att antingen få eller inte få genomgå trombaspiration. Kliniker i Sverige, Island och Danmark deltog och totalt ingick omkring 7000 patienter i studien, vilket var procent av alla patienter med hjärtinfarkt. Patienterna följdes upp efter en månad och efter ett år, och studien visade att trombaspiration inte påverkade överlevnaden överhuvudtaget. Resultaten publicerades i the New England Journal of Medicine och fick stor uppmärksamhet internationellt 8. TASTE visade på nyttan med registerbaserade kliniska studier, och gav också viktiga lärdomar för vidare registerforskning 9 : Följ utvecklingen av studien kontinuerligt så att ett rimligt antal patienter kommer med. Använd en separat studiedatabas som är skild från registerdatabasen så att ändringar kan spåras på ett korrekt sätt och så att patienter kan gå ur registret men vara kvar i studien. Tänk över om subjektiva kliniska bedömningar kommer göras. Se i så fall till att de görs blint/adjudicerat eller att de görs innan randomiseringen så subjektiviteten inte påverkar resultaten. Överväg noga om alla kliniska centra har tillräcklig kapacitet och kompetens för att delta i studien. 7 Andra exempel på studier som använt SCAAR: Carlsson et al, Heart 2007a;93:335. Carlsson et al, Clin Res Cardiol 2007b;96:86. Liss et al, Kidney Int 2006;70: Byrne et al, New England Journal of Medicine 2013;369:1649. Fröbert et al, New England Journal of Medicine 2013;369:1587. Lauer et al, New England Journal of Medicine 2013;369: Wachtell et al, Curr Cardiol Rep 2016;18:11. 5

8 När passar en registerstudie? Stefan James, professor i kardiologi vid Uppsala universitet och forskningsledare vid UCR, beskrev mer i detalj hur kvalitetsregister kan användas för kliniska studier: Identifiera patienter till studier. Randomisera genom att en särskild modul läggs till i registret. Samla in ingångsvärden. Samla in samtyckesformulär mindre pappershantering. Identifiera lämpliga kliniska utfall/endpoints. Utvärdering/adjudicering av kliniska händelser. Stefan James betonade att registerbaserade kliniska studier inte kommer kunna ersätta kliniska prövningar utan ska ses som ett komplement 10. Vissa studier lämpar sig väl för R-RCT (Tabell 1), medan till exempel studier av läkemedel under utveckling lämpar sig bättre för RCT eftersom de kräver helt andra säkerhetsdata. Den uppmärksammade TASTE-studien gjordes med en redan godkänd medicinteknisk produkt och passade därför bra för R-RCT. Tabell 2. Lämplig design för kliniska studier beroende på syftet. Studiens syfte RCT R-RCT Strategier + Medicintekniska produkter: CE-märkta, används i rutin + Godkända läkemedel: utvärdering i klinisk praxis + Godkända läkemedel: ny indikation + + Medicintekniska produkter: första gången på människa + Läkemedel under utveckling höga säkerhetskrav + Vad vill du studera? Finns den informationen i register? I så fall passar en registerstudie bra, menade Stefan James. Grundreglerna för att utforma en framgångsrik registerbaserad studie är att tänka enkelt, tänka igenom alla detaljer och ta hjälp av personer med större erfarenhet i planeringsarbetet. Det är bättre att få en studie genomförd än att lägga till tjugo komplicerade substudier. Och använd mallar för olika protokoll! Det kan låta tråkigt men de hjälper dig att hålla reda på alla detaljer, sa Stefan James. Om 5-10 år trodde Stefan James att systemen för kvalitetsregister kommer flyta ihop med systemen för elektroniska journaler. Idag är det dock svårt att använda e-journaler för studier 10 Eapen et al, American Heart Journal 2013;165:837. James et al, Nat Rev Cardiol 2015;12:312. 6

9 eftersom olika system används och e-journalerna inte är lika strukturerade som kvalitetsregistren. Registerstudier inom fetmakirurgi Ingmar Näslund, docent i kirurgi vid Örebro universitetssjukhus, berättade om studier baserade på det skandinaviska kvalitetsregistret för obesitaskirurgi (Scandinavian Obesity surgery Registry, SOReg). En del patienter drabbas av tarmvred efter gastric bypass-operationer som gjorts med titthålskirurgi (laparoscopic gastric bypass, LGBP). SOReg användes för att undersöka om förekomsten av tarmvred påverkades av om mesenteriska slitsar syddes igen eller inte under operationen patienter deltog och lottades vid början av operationen till om slitsarna skulle sys igen eller inte. Tolv centra deltog. Patienterna följdes upp med avseende på om de hade behövt opereras för tarmvred inom tre år eller om de drabbats av andra allvarliga komplikationer inom 30 dagar efter operationen. Ingmar Näslund påpekade att den kirurgiska skickligheten/learning curve vid olika sjukvårdsenheter innebär en särskild utmaning för multicenterstudier av kirurgiska tekniker. Kirurger vid en del enheter kanske helt enkelt inte är tillräckligt vana vid vissa tekniker, vilket kan påverka studieresultaten. Slitsstudien visade på minskad risk för tarmvred om slitsarna syddes igen, utan att komplikationerna blev fler. Resultaten publicerades nyligen i Lancet 11. Ingmar Näslund beskrev också den nystartade BEST-studien 12, där den etablerade gastric bypass-tekniken jämförs med sleeve gastrectomy med avseende på långtidseffekter av operationerna. Studien blir också ett sätt att införa sleeve gastrectomy-tekniken på ett kontrollerat sätt i Sverige. BEST har planerats i samarbete med UCR. Men Ingmar Näslund berättade att ganska få patienter vill delta: Det är viktigt för människor att få veta i god tid vilken operationsmetod de ska utsättas för. Just nu ser det ut som att bara ungefär en tredjedel av patienterna accepteras att slumpas till en metod på operationsdagens morgon. CAN-studien narkosmedlets roll för överlevnad vid cancerkirurgi Två av de vanligaste narkosmedlen som används är propofol, som ges intravenöst, och sevofluran, som är en gas. Råttor som sövs med propofol inför cancerkirurgi har bättre överlevnad och färre metastaser än råttor som sövs med sevofluran. Men hur är det för människor? Retrospektiva kohortstudier visade på 5-7 procent bättre överlevnad för patienter som sövts med propofol 13, men en större, prospektiv studie behövs. Mats Enlund är docent och överläkare i anestesiologi och intensivvård samt chef för Centrum för klinisk forskning vid Västmanlands sjukhus i Västerås. Han berättade om CAN-studien som är igång vid nio centra i Sverige samt i Polen och Kina 14. Även kliniker i London, Dublin och Paris kommer delta patienter med bröst-, tjocktarms- eller ändtarmscancer ska lottas till att sövas med antingen propofol eller sevofluran innan operation. CAN monitoreras genom UCR. 11 Stenberg et al, Lancet 2016;387: Läs mer om BEST-studien på 13 Enlund et al, Ups J Med Sci 2014;119:251. Wigmore et al, Anesthesiology 2016;124: Läs mer om CAN-studien på 7

10 Session II: Praktisk vägledning från studieidé till genomförande och avslut Hur går jag tillväga om jag vill göra en pragmatisk klinisk studie? Under temadagens andra del gick företrädare för olika funktioner inom UCR igenom hur registerbaserade kliniska studier kan genomföras i praktiken. Det genomgående temat var att registerbaserade, pragmatiska, studier görs på samma sätt och under samma regelverk som traditionella kliniska prövningar, men enklare och smartare. Återkommande nyckelord var förberedelse och ett väl genomarbetat studieprotokoll. Bara att trycka på knappen? Eva Jacobsson, gruppchef vid UCR, gick igenom den övergripande tidslinjen från projektidé till publicering för en registerbaserad studie. Hon betonade vikten av planering och förarbete för att studien ska löpa smidigt: Räkna med längre planeringstid än du tänkt från början, det kompenseras av en väl genomförd studie! Eva Jacobsson skissade upp en studie där 2000 patienter vid 20 kliniker inkluderas med hjälp av ett kvalitetsregister, se Figur 1. Det uppskattas ta 18 månader att samla in patienterna och uppföljningstiden är ett år. Med en förberedelsefas om 6-9 månader, en klinisk fas om 36 månader och en analysfas om 5-9 månader spänner studien totalt över cirka fyra och ett halvt år. Figur 1. Exempel på tidslinje för en registerbaserad klinisk studie. FPI=first patient in, LPO=last patient out. Under förberedelsearbetet behöver du söka medel och förankra studien på klinikerna. Ansökningar till Etikprövningsnämnden och Läkemedelsverket behöver skickas in och behandlas. Du behöver arbeta med själva studieprotokollet och det behöver finnas en teknisk lösning för registret. Finns det andra studier som pågår samtidigt och som kan påverka din studie? Under den kliniska fasen är det viktigt att kontinuerligt följa upp studien, att utbilda ny personal och inte minst att hålla entusiasmen och motivationen hos personalen uppe. Eva Jacobsson rekommenderar veckobrev, hemsidesuppdateringar och att besöka klinikerna ofta. Analysfasen avslutas med en rapport till Läkemedelsverket och publikationer i vetenskapliga tidskrifter. Vilka som ska vara medförfattare, och deras inbördes ordning, är bra att reda ut redan under förberedelsearbetet. 8

11 Hur designar jag en pragmatisk klinisk studie? Patrik Öhagen, statistiker vid UCR, gav raka besked om hur du utformar en studie som flyter smidigt: Du skriver ett bra protokoll. Du tänker efter före. Patrik Öhagen påminde om att dagens regelverk inte innehåller något som heter pragmatiska kliniska studier. Det som gör en studie pragmatisk är istället frågans intention: en explorativ studie studerar hur behandlingen fungerar, medan den pragmatiska studien studerar om behandlingen fungerar i den kliniska vardagen 15. Vi kan inte ta några genvägar, men vi kan ta den kortaste vägen och vara lite smarta. Gör som vanligt, fast bättre! Hur använder jag ett kvalitetsregister i en klinisk studie? Enligt Patientdatalagen har sjukvårdens kvalitetsregister till uppgift att utveckla och säkra vårdens kvalitet finns det 96 nationella kvalitetsregister och 12 så kallade registerkandidater som spänner från in vitro-fertilisering till demens och allt däremellan. UCR är registercentrum för ett tjugotal av dessa, vilket innebär att UCR sköter administration, ekonomi och kvalitetsutvecklingsprojekt. Varje kvalitetsregister har en styrgrupp som bestämmer vilka data som ska samlas in och hur registret får användas för forskning. För den som vill göra en registerbaserad studie är det viktigt att ha en dialog med registerhållare och styrgrupp, berättade Peter Hedman, sektionschef vid UCR: De vet vilken data som finns och hur den har samlats in. Ta hjälp av dem så forskningen blir så bra den kan bli. När du vill använda ett nationellt kvalitetsregister för forskning, förutom om det bara gäller datauttag, måste du analysera hur studien kommer att påverka både registret och andra studier som pågår samtidigt. Det är viktigt att hålla isär registret och studien eftersom de har olika tekniska livscykler och lyder under olika lagar. Du måste också beakta de etiska och statistiska utmaningarna med att köra många studier samtidigt i samma register. Karl Nyberg, systemarkitekt vid UCR, påpekade att det finns en del krav som kvalitetsregistret måste uppfylla för att kunna användas i en R-RCT: Online-registrering måste vara möjlig om randomiseringen ska göras i registret. Det måste vara tekniskt möjligt att lägga till funktionaliteter i registret om det ska användas för att randomisera och samla in data. Ändringar i registrets innehåll måste kunna spåras för att studien ska uppfylla GCP. För att göra en registerstudie så pragmatisk som möjligt rekommenderade Karl Nyberg bland annat att använda få register, få deltagande länder och att använda det data som redan samlas in i registret via den inarbetade arbetsprocessen. 15 Läs mer i Robert M Califfs presentation från Penn Conference April 2015: FggjMAA&url=http%3A%2F%2Fwww.med.upenn.edu%2Fcceb%2Fbiostat%2Fpresentations%2FRobertCaliffPennStatis ticalneedsforpcts3.ppt&usg=afqjcnel85swzprtqup6imlwlxrj92w9ew&sig2=q5bwhhtgdjziu73amh9u9a&cad=rja 9

12 Tänk också på att mjukvara förändras hela tiden så mycket kan hända om studien pågår under lång tid, sa Karl Nyberg. Det gäller att ha en plan för att hantera förändringar i registret under tiden som studien pågår. Samköra kvalitetsregister med offentliga register Susanne Heller, projektledare vid UCR, berättade om sina erfarenheter av att samköra registerdata med offentliga register hos Socialstyrelsen och Statistiska centralbyrån (SCB). För de kvalitetsregister som UCR förvaltar kan UCR hjälpa till med samkörningen. Susanne Heller återkom till vikten av att lägga ner ordentlig omsorg på studieprotokollet: Hur du än har tänkt att göra måste det vara beskrivet i studieprotokollet. Har du glömt något kan du gå tillbaka och göra tillägg till din EPN-ansökan, men det tar tid. Ansökningarna till Socialstyrelsen och/eller SCB görs separat men kan med fördel skickas in samtidigt eftersom det kan ta lång tid innan ansökningen behandlas. När du fått de samkörda uppgifterna behöver en data manager lägga ihop data till ett kvalitetsgranskat dataset som fungerar för de statistiska analyserna. Susanne Heller betonade också vikten av att upprätta avtal om personuppgifter ska skickas till en annan huvudman, till exempel till ett annat universitet eller till ett annat sjukhus 16. Statistiken i pragmatiska kliniska studier Ollie Östlund, statistiker vid UCR, gick igenom vanliga statistiska utmaningar i kliniska studier, oavsett om de är registerbaserade eller inte. Han tipsade om strukturerade forskningsfrågor, till exempel enligt PICO-modellen, se Tabell 3 för ett exempel utifrån TASTE-studien. Det finns också standarder för hur kliniska prövningar ska rapporteras 17. Tabell 3. Strukturerad forskningsfråga för TASTE-studien enligt PICO-modellen. P Patient/population För patienter som får PCI för SThöjningsinfarkt, I Intervention är trombaspiration effektivt C Comparator/control jämfört med ingen trombaspiration O Outcome för att förhindra död? Allt som händer efter att patienterna randomiserats kan innebära bias, systematiska fel, till exempel om man inte följer upp samtliga patienter. Saknade data är den riktiga förstöraren, det är mycket värre än i en observationsstudie, sa Ollie Östlund. En klinisk studie kan göras mer pragmatisk genom att använda en enkel design och ett fåtal hårda kliniska utfallsvariabler. Och även Ollie Östlund betonade studieprotokollet, som han ansåg måste vara mycket mer detaljerat än man ofta tror: 16 Mer information om hantering av personuppgifter och mallar för avtal finns på Datainspektionens hemsida 17 Chan et al, BMJ 2013;346:e7586. Moher et al, BMJ 2010;340:c

13 Forskningssköterskan i Borås kan inte läsa dina tankar, tänk kokbok. Att hitta på allt eftersom kan ge tolkningsproblem och bias. Adjudicering av händelser i en R-RCT vad, hur och varför? Claes Held, överläkare i kardiologi vid Akademiska sjukhuset och UCR, gav sin syn på utvärdering/adjudicering av kliniska händelser i register. Syftet med adjudicering är att kliniska händelser, fördefinierade primära och sekundära utfall, ska granskas systematiskt i en oberoende process som är blindad från den randomiserade studiebehandlingen. I första hand bedöms om händelsen uppfyller studiekriterierna eller inte, men det kan också handla om att bestämma olika undergrupper av diagnosen. Den här informationen (ICD-koder) saknas ofta i registeruppföljningar, och om det är en bedömningsfråga så måste händelsen adjudiceras. Bedömningen görs med hjälp av inhämtad journalinformation (epikris, röntgenutlåtanden, provresultat, EKG med mera) och varje fall granskas av två oberoende medicinska experter enligt en särskild process. Processen för varje studie beskrivs i ett särskilt dokument, en så kallad charter. Ett exempel på en viktig klinisk händelse är en blödning. Claes Held förklarade att klassificeringen av svårighetsgraden hos en blödning är ett av de mest komplicerade studieutfallen som finns. Hur stor eller allvarlig är en blödning? Det kan handla om allt ifrån näsblod, skrubbsår och blödande magsår till intrakraniella blödningar och mycket mer, berättade Claes Held, vilket gör att det är viktigt att klassificera händelsen korrekt. Det finns flera internationella överenskommelser för hur man klassificerar en blödning, vilket gör det svårt att jämföra resultaten från en studie med en annan. Blödningar är dessutom ofta underrapporterade och odetaljerat beskrivna i registren. Gruppen som jobbar med klinisk händelseutvärdering (Clinical Event Adjudication, CEA) vid UCR vill helst komma in tidigt i processen, gärna innan studieprotokollet är klart och signerat. Gruppen skräddarsyr sedan ett utvärderingsformulär för studien som används för att granska händelserna. Vem betalar? Även om registerbaserade studier är betydligt billigare att genomföra än traditionella kliniska prövningar så är de inte gratis. Johan Sundström, professor i epidemiologi vid Uppsala universitet och forskningsledare vid UCR, påpekade att UCR även kan bistå vid ansökningar om forskningsmedel. Vetenskapsrådet är en viktig finansiär av klinisk behandlingsforskning 18. Under 2016 disponerar Vetenskapsrådet 75 miljoner kronor till kliniska studier, och sjukvårdens huvudmän bidrar med lika mycket. Bidrag ges under 3 år med max tio miljoner kronor per år. UCRs medarbetare har gått igenom de studier som tilldelades störst belopp i 2014/2015 års utlysning från Vetenskapsrådet, och Johan Sundström gav följande tips: Ha med patientrepresentanter, till exempel patientföreningar, när du utformar studien. Det är patienterna själva som ska bestämma den minsta viktiga skillnaden i behandlingsvinst. Se till att din planerade studie uppfyller villkoren för utlysningen. 18 Sista dag att söka bidrag till forskningsmiljö inom klinisk behandlingsforskning är 13 september För mer information se Vetenskapsrådets hemsida 11

14 Följ instruktionerna i utlysningen! Använd de mallar som finns. Ta hjälp av en biostatistiker när du skriver ansökan så du anger lämpliga analysmetoder och realistiska beräkningar av stickprovsstorlek med mera. Planera in randomiseringen i ett så sent skede som möjligt för att minimera skillnaderna mellan grupperna. Använd moderna, webbaserade verktyg för randomiseringen. Ställ en enkel fråga och leta efter ett enkelt svar. Då är sannolikheten större att resultaten kan påverka klinisk praxis. Pröva en tydlig hypotes. Oftast har man tänkt sig en faktor tio för billigt, ansåg Johan Sundström. Helst vill vi på UCR komma in tidigt i processen. Vi kan hjälpa er att förbättra studiedesignen, vi kan hjälpa er att göra en konkurrenskraftig ansökan, och vi kan hjälpa er att genomföra hela studien. 12

15 Aktuella R-RCT-studier i Sverige BEST Skillnader mellan operationerna gastric bypass och sleeve gastrectomy DETO 2 X-AMI Determination of the role of oxygen in acute myocardial infarction DISCO Direct or subacute coronary angiography in out-of-hospital cardiac arrest FULL-Revasc Jämföra resultaten av två olika redan etablerade och använda strategier för att behandla misstänkta förträngningar i hjärtats kranskärl. IAMI Influenza vaccination After Myocardial Infarction ifr-swedeheart Evaluation of ifr vs FFR in stable angina or acute coronary syndrome 20 PROSPECT-II Providing regional observations to study predictors of events in the coronary tree SPIRRIT-HFPEF Spironolactone Initiation Registry Randomized Interventional Trial in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction SWEDEPAD Skillnader i olika behandlingar för benartärsjukdom TIMING Skillnader mellan tidig start (inom 4 dygn) och senare start (fem till tio dygn) av blodförtunnande behandling efter en stroke miljoner-till-ucr-och-riksstroke-fran-behandlingsforskningsfonden U-CARE Heart Effekter av internet-baserad kognitiv beteendeterapi på patienter med depression eller ångest efter hjärtinfarkt 21 VALIDATE-SWEDEHEART Bivalirudin jämfört med Heparin vid NST and ST-höjnings hjärtinfarkt hos patienter på modern trombocythämmande behandling Hofmann et al, Am Heart J 2014;167: Götberg et al, Am Heart J 2015;170: Norlund et al, Trials 2015;16: Erlinge et al, Am Heart J 2016;175:36. 13

16 Användbara länkar Befolkningsregister ClinicalTrials.gov registry and results database of publicly and privately supported clinical studies of human participants conducted around the world. Datainspektionen European Clinical Trials Database (EudraCT) European Union Clinical Trials Register Forum Uppsala-Örebro Hälsodataregister Kliniska Studier Sverige Läkemedelsverket Nationella kvalitetsregister Registerforskning.se stöd till dig som forskar Researchweb (tidigare information om forsknings- och utvecklingsarbete (FoU) samt ett webbaserat ansökningssystem för ansökan av projektmedel. Socialstyrelsens lista över nationella kvalitetsregister Svensk nationell datatjänst med forskargenererade data (bl a kohortstudier) UCR Vetenskapsrådets kommitté för klinisk behandlingsforskning miteer/kommittenforkliniskbehandlingsforskning.html Vetenskapsrådets kommitté för kliniska studier miteer/kommittenforkliniskastudier.4.4bcc01f614a53c45f297f7fd.html 14

17 Offentliga sjukvårdsregister grunden för observationsstudier och pragmatiska kliniska prövningar Johan Sundström Professor i epidemiologi Forskningsledare, UCR The anatomy of the Swedish ID number year month day place sex ctrl Most clinical research questions will never be answered in a large-scale randomized clinical trial A selection of mandatory Swedish national registries 15

18 Etiology: Cohort data in combination with official registries Comparative effectiveness: EHR data combined with official registries Blood pressures among hypertension patients initiated on losartan or candesartan Michaëlsson et al, N Engl J Med 2003;348: Kjeldsen et al, J Hum Hypertens 2010;24:263 Comparative effectiveness: EHR data combined with official registries Comparative effectiveness: Quality registries combined with official registries Cumulative incidence of cardiovascular events among hypertension patients prescribed losartan or candesartan Kjeldsen et al, J Hum Hypertens 2010;24:263 Lagerqvist et al, N Engl J Med 2007;356:

19 Observational studies Randomized clinical trials Strengths Ideal for description of standards Unselected patient populations generalizable Large number of events makes it possible to identify rare events Inexpensive Weaknesses Data quality variable and questionable Confounding cannot be ruled out despite advanced statistical models Strengths Correctly designed studies with adequate power are gold standard Extinguishes confounding Weaknesses Highly selected populations due to exclusion criteria Often selected specialized study centers Often surrogate endpoints Long time to plan and complete Expensive Often sponsored by industry - only studies with economic interest will be performed Pragmatic clinical trials: the best of both worlds? RRCT vs RCT Enormous gap between evidence and need for evidence. New technology development costs are skyrocketing. Therefore a new path is needed Rob Califf, FDA The randomized registry trial represents a disruptive technology, a technology that transforms existing standards, procedures, and cost structures. Mike Lauer, NIH Sackett Pol Arch Med Wewn 2011;121:259 (also see Tunis et al, JAMA 2003;290:1624) 17

20 Registry-based randomized clinical trials (RRCT) Prospective RCT that uses a clinical registry for one or several major functions for trial conduct and outcomes reporting. Registry-based randomized clinical trials (RRCT) Strengths Extinguishes confounding Unselected patient populations generalizable Large number of events makes it possible to identify rare events Inexpensive Challenges Data quality Variable definition What can a healthcare quality registry do? Some or all parts of trial Identify patients Randomize Collect baseline and procedure characteristics (CRF) Assist with and collect consent forms Identify clinical endpoints (endpoint detection) Control clinical outcome events (adjudication, CEC) Applications RCT RRCT Strategy + Device CE mark, used + Drugs approved/ used in clinical + practise Drugs for new indication + + Device, first in man + New drugs + 18

21 Trials conducted in this manner are not traditional full strength pragmatic studies stripped of technique but rather should be considered observational comparative effectiveness studies that are enhanced by randomization Fiore N Engl J Med 2016;374:2152 (also see Neovius et al, SNS rapport Värdet av nya läkemedel 2013) 19

22 Bakgrund kvalitetsregister och tidiga erfarenheter av studier inom dessa, EPN och informerat samtycke Bertil Lindahl, Professor Cardiology, Uppsala University and Uppsala Clinical Research Center Vision Nationella Kvalitetsregistren används integrerat och aktivt av svensk hälso och sjukvård och omsorgsverksamhet för löpande lärande, förbättring, forskning samt ledning och kunskapsstyrning för att tillsammans med individen skapa bästa möjliga vård. Register ingen ny idé 1800-talets dödsorsaksregister Kvalitetsutvecklingsarbete Bättre och säkrare vård Kunskap finns, men tillämpas inte Beskrivning av populationen, utvärdering av åtgärder och resultat i praktisk sjukvård Ökad kunskap Kunskap saknas Forskning: Patientnära forskning Experimentell forskning 20

23 Patient record Electronic Patient Record Data Warehouse National Health Data Registries research db Publications Biobanking Antal vetenskapliga publikationer grundat på 69 kvalitetsregister i peer review tidskrift, Forskning För planering och genomförande av kliniska studier. 1. Skattning av patientunderlag 2. Skattning av frekvens av utfall (endpoints) 3. Rekrytering av patienter till studier Observationella studier 1. incidens och prevalens 2. naturalförlopp (prognos) 3. riskmarkörer och riskfaktorer 4. beskriva behandlingar och åtgärder, inklusive utfall och komplikationer 5. hälsoekonomiska effekter 6. jämföra effekter av olika behandlingar och åtgärder. Interventionella prospektiva studier 1. Kontrollerade studier (matchad kontroll, historisk kontroll etc) 2. R-RCT Randomiserade på individnivå Randomiserad på enhets/klinik-nivå (s.k. klusterrandomisering) Interventionella prospektiva studier 1. Kontrollerade studier (matchad kontroll, historisk kontroll etc) 2. R-RCT Randomiserade på individnivå Randomiserad på enhets/klinik-nivå (s.k. klusterrandomisering) 21

24 Quality Improvement in acute Coronary Care QUICC The aim of this controlled study was to validate that active and efficient intervention results in a permanent increased quality in ACS inhospital care. Improving guideline adherence through intensive quality improvement and the use of a National Quality Register in Sweden for acute myocardial infarction Peterson, Anette RN; Carlhed, Rickard MD; Lindahl, Bertil MD, PhD; Lindstrom, Gunilla RN; Aberg, Christina RN; Andersson-Gare, Boel MD, PhD; Bojestig, Mats MD, PhD Quality Management in Health Care.2007; 16(1):25-37 J Am Heart Assoc Aug;1(4) Design Hospitals participating in RIKS-HIA Controlled, prospective study Base -line measurement All hospitals connected to RIKS-HIA were Group invited B to matched 1 never Control participate started in the study QUICC Control The study was divided in 4 phases Education & Implementation Measurement I Group A Measurement II 1 hospital closed Follow -up A B 1 no data in RIKS-HIA 1 hospital closed 01/07/01-30/06/ (mån) 19 01/05/03-30/04/04 The European Quality Improvement Programme for Acute Coronary Syndromes (EQUIP ACS) Aprospective cluster randomised, multi centre, multinational study to evaluate the efficacy of a QI programme for ACS. 38 hospitals in France, Italy, Poland, Spain and UK were randomised to receive the QI programme or not, 19 in each group, and a total of 2604 patents were enrolled. 22

25 487 adult patients with rheumatoid arthritis were enrolled from 15 rheumatology units in Sweden between December, 2002 and December, Data for this trial were collected using the previously established Swedish rheumatoid arthritis registry (now Swedish Rheumatology Quality Registry) EPN och informerat samtycke Alltid EPN godkännande Informerat samtycke? Grundprincip i Sv. Kvalitetsregister Informationsskyldighet Opt out QUICC Ingen randomisering Inget informerat samtycke Swefot och Gastric by pass trials Individuell randomisering Informerat samtycke Pågående diskussion i medicinetiska sammanhang Ska det krävas samtycke vid prövning av två etablerade, likvärdiga behandlingar, som används slumpmässigt i klinisk rutin? Lancet Apr 2;387(10026): Between May 1, 2010, and Nov 14, 2011, 2507 patients were recruited to the study and randomly assigned to closure of the mesenteric defects (n=1259) or non closure (n=1248). SoREg Prospektiva, kontrollerade (randomiserade), studier inom kvalitetsregister/e-journal är framtiden! 23

26 Erfarenheter från TASTE-studien Kranskärl Bo Lagerqvist Överläkare Kardiologi Akademiska sjukhuset PCI - Percutan Transluminal Intervention Stent 24

27 Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) Founded and managed by the profession Supported by the Swedish health authorities Independent of the Industry All 29 PCI centers contributes : PCI procedures Angiography only procedures SCAAR Scientific presentations : SCAAR merging example of Events /Endpoints: From SCAAR: Complications New procedures (angio/pci) Restenosis Stent occlusions/stent thrombosis From other part of SWEDEHEART: Infarctions (STEMI NSTEMI) From Registry of Population (merge every month): Death From Registry of death cause (every year, 1-2 yrs lag): Cause of death From Registry of diagnosis (every year, 1-2 yrs lag): Hospitalizations due to ICD (AMI, stroke, renal failure) Op codes (CABG, dialysis ) From Prescribed Drug Register: Drug prescription since July Other registries: NDR, SCB, Cancer, FK. Svagheter Confounding factors ofta omöjliga att fullt kompensera för trots avancerad statistik Datakvalitén ofta sämre Missing values kan ge oönskad selektion Fodrar ofta avancerad statistik med multivariabel analys och propensity score, svårvärderat, svarta lådan effekten, risk för övervärdering Styrkor Registerstudier Kliniskt viktiga endpoints sällan surrogat-endpoints Stora studerade grupper tillåter analys av ovanliga händelser och endpoints Oselekterade populationer generaliserbara resultat till alla patienter Alla center är med resultaten kan generaliseras till alla typer av sjukhus Billigare Snabbare 25

28 Registerstudier vs RCT Vid studier av behandlingseffekter är Randomiseringen kunskapens moder När det inte finns randomiserade studier eller när dessa är otillräckliga är registerstudier ett alternativ. men måste då tolkas med försiktighet. Kan hjälpa till att utöka grupper som är för små eller som är exkluderade ifrån randomiserade studier. Kan vi göra något åt detta?? Den viktigaste svagheten med registerstudier av behandlingseffekter är att skillnaderna mellan de grupperna som får olika behandlingar, resulterar i betydligt större skillnader i mätt effekt än vad behandlingarna ger. Kan vi låta lotten avgöra exponeringen i en registerstudie. Där alternativen används kliniskt och är väl kända. Där skillnaderna avseende effekter och hantering är ganska små. Där vi kan använda otvetydiga outcomes. 26

29 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0 Trombaspiration SCAAR TASTE trial enrollment flow chart Registry Studies SWEDE HEART Enrolled in Denmark All patients with STEMI in Sweden and Iceland undergoing N=247 primary or rescue PCI. N= * ) Thrombus aspiration in Sweden Erroneous enrollments N=15 Enrolled in TASTE N=7259 Not enrolled N=4697 Yes (N=3 666) No (N=16 417) N=3621 assigned to thrombus aspiration Randomized in TASTE N=7244 N=3623 assigned to conventional PCI HR (95% CI): 1.21 ( ) N=3399 underwent thrombus aspiration N=222 underwent conventional PCI N=3445 underwent conventional PCI N=178 underwent thrombus aspiration N=1162 underwent thrombus aspiration N=3535 underwent conventional PCI Years after PCI 4 5 N=3621 were followed up N=3623 were followed up N=1162 were followed up N=3535 were followed up Cumulative risk of death 27

30 All-cause mortality up to 1 year HR up to 1 year 0.94 ( ), P=0.57 HR up to 30 days 0.94 ( ), P=0.63 TASTE var en stor framgång och väl lämpad för RegisterRCT-konceptet men vad kan vi lära oss? Problem? Misstag? Hur göra bättre? Erfarenheter av TASTE: Studiedatabas Registerdatabas Öppen Blind Dubbelt blind Studiestorlekskalkyl Svårighet att utvärdera vissa centra 28

31 Exempel: Studiedatabas Registerdatabas 20 talet randomiseringsnummer var utan patienter!!? Hur minska problemet? Studiedatabas Registerdatabas Vid randomiseringen kopieras bakgrundsdata direkt över i studiedatabasen. Studiedatabasen skall inte kunna raderas, ändringar skall bokföras Databas Kvalitetsregister (variabler ex. personnummer) Extra studiespecifika variabler Informed consent Randomiseringskod Inkl-/exklusions kriterier Studiedatabas Alla variabler Personnummer ersätts med studiekod Kan inte ändras Andra nationella register (PAR, LM, ) Analysdatabas Personnummer ersätts med studiekod Relevanta registervariabler Tillgängligt för registerpersonal/prövare Möjlighet att avlägsna patienter från register Tillgängligt för registerpersonal/prövare Inte möjligt att avlägsna patienter från studie Tillgängligt för registerpersonal/prövare/ monitorer Data checks Alla patienter behålls Information tills ev återtaget samtycke från Kyrkorådet Erfarenheter av TASTE: Studiedatabas Registerdatabas Öppen Blind Dubbelt blind Studiestorlekskalkyl Svårighet att utvärdera vissa centra 29

32 Exempel: Öppen Blind Dubbelt blind För mortalitetutvärderingen rimligen inte viktigt, men för andra mer subjektiva händelser kan det ha betydelse! Blodflöde! Proppens storlek! Tex bedömdes blodproppens storlek som signifikant större vid den inledande angiografin för de som senare randomiserades till trombaspiration. Exempel: Studiestorlekskalkyl Efter drygt halva studien såg vi detta: Hur minska problemet? Öppen Blind Dubbelt blind Använd främst otvetydiga effekter för utvärdering, tex Död. Använd blindad utvärdering när det inte är otvetydigt! Subjektiva värderingar (tex blodproppsstorlek) kan göras före randomiseringen (ej korrigeringsbart). Erfarenheter av TASTE: Studiedatabas Registerdatabas Öppen Blind Dubbelt blind Studiestorlekskalkyl Svårighet att utvärdera vissa centra 30

33 Hur minska problemet? Studiestorlekskalkyl Förutsätt att eventen är lägre i studiepopulationen än i totalpopulationen Utvärdera studien tidigt (dock ej av randomiseringen) och kontinuerligt så att fel kan rättas till. Exempel: Svårighet att utvärdera vissa centra Vissa centra registrerar inte data regelbundet i SWEDEHEART, detta medför risk för underrapportering och risk för extra manuellt uppföljningsarbete. Erfarenheter av TASTE: Studiedatabas Registerdatabas Öppen Blind Dubbelt blind Studiestorlekskalkyl Svårighet att utvärdera vissa centra Hur minska problemet? Svårighet att utvärdera vissa centra Överväg noga om alla center verkligen kan delta! 31

34 Sammanfattning TASTE var en stor framgång, men lärdomarna är: Följ utvecklingen av studien kontinuerligt. Separera studiedatabasen tidigt från registerdatabasen. Spårbarhet i ändringar. Vid subjektiva bedömningar registrera dessa innan randomiseringen eller utvärdera blint. Överväg noga om alla center verkligen kan delta! 32

35 RRCT utveckling efter TASTE-studien Stefan James Professor Kardiologi Uppsala Universitet Forskningsledare UCR Registry based Randomized Clinical trials - R-RCT Prospective randomized trial that uses a clinical registry for one or several major functions for trial conduct and outcomes reporting. What can a registry do? Some or all parts of trial Identify patients Randomize Collect baseline and procedure characteristics (CRF) Assist with and collect consent forms Identify clinical endpoints (endpoint detection) Control clinical outcome events (adjudication, CEC) 33

36 R-RCT vs. classical RCT Combines the advantages of a clinical registry and randomized study Complement to classical RCT No substitute No formal definition RRCT Evaluation of therapeutic options available/used in routine clinical care RCT Approval of new pharmaceutical agents and medical devices Study design Simple hypothesis, one question - one answer Sub-studies limited and simple Treatment alternatives available Well defined randomized options Open lable with blinded evaluation of events (PROBE) Blind, placebo controlled? Study design RCT R-RCT Strategy + Device CE mark, used + Drugs approved/ used in + clinical practise Drugs for new indication + + Device, first in man + New drugs + Study procedures Complete protocol Approved by agencies and authorities Risk based monitoring GCP apply but don t over shoot Source data verification Data safety and monitoring committee (DSMB) 34

37 Clinical events Safety endpoints Well defined Clinical Complete Available (Delay for Swedish hospital admission registry) Extra sampling, tests, demands on patients, requirements from authorities The more safety data to collect the more similar to classical RCT Safety surveillance (AE, SAE, SUSAR) Central clinical event committee (CEC) may be needed if not well defined events - particularly for open label trials Economy Data base Stable realistic budget Funds Industry SKL Swedish Research Council (VR) Clinical registry (variables incl. personal ID) Extra study specific Variables/ EDC Informed consent Randomisation code Incl-/exclusion critera Study database All variables Personal ID Cannot be changed Other national registries (hospital discharge, pharmacy, other clinical regsitries etc) Analyse database Personal ID replaced with study code Only relevant registry variables Open database Available for investigators Possibility to remove patients from registry Available for registry staff/ for registry staff/trialists Not possible to remove patients from a trial Audit trail Available for trialists, sponsor Data checks All patients 35