Immunicum (Immu.st) Står på starkare ben

Transkript

1 E 2018E 2019E BOLAGSANALYS 20 september 2016 Sammanfattning (Immu.st) Står på starkare ben Data från första fas I/II-studien med Intuvax inom njurcancer fortsätter förbättras, enligt bolagets senaste statusuppdatering i september. Medianöverlevnaden har nu passerat 40 månader, vilket kan jämföras med historiska resultat om en förväntad överlevnad på 15 för liknande patienter. Lista: Börsvärde: Bransch: VD: Styrelseordf: First North 758 MSEK Biotech Jamal El-Mosleh Agneta Edberg Efter försommarens kapitalanskaffningar finns kapital för att ta projekten vidare mot viktiga delmål, men även för att bredda Intuvax och starta studier i indikationen melanom. Avsikten är att visa synergistisk effekt med checkpointhämmare, vilket blir en viktig kugge för att attrahera partnerintresse OMXS 30 Vi har lagt till melanom i våra estimat för Intuvax och bedömer potentialen inom indikationen till 250 miljoner dollar. Uppskruvad förväntan på potentialen för Intuvax är anledning till att vi i vårt basscenario höjer motiverat värde till 46 (40) kronor sep 20-dec 19-mar 17-jun 15-sep Redeye Rating (0 10 poäng) Ledning Ägarskap Vinstutsikter Lönsamhet Finansiell styrka 6.0 poäng 6.0 poäng 4.5 poäng 0.0 poäng 1.0 poäng Nyckeltal 14/15 15/16 16/17E 17/18E 18/19E Omsättning, MSEK Tillväxt 0% 0% 0% 0% >100% EBITDA EBITDA-marginal Neg Neg Neg Neg 69% EBIT EBIT-marginal Neg Neg Neg Neg 69% Resultat före skatt Nettoresultat Nettomarginal Neg Neg Neg Neg 69% Utdelning/Aktie VPA P/E Neg Neg Neg Neg 4.1 EV/S Na Na Na Na 2.2 EV/EBITDA Neg Neg Neg Neg 3.2 Fakta Aktiekurs (SEK) 29.2 Antal aktier (milj) 26.0 Börsvärde (MSEK) 758 Nettoskuld (MSEK) -78 Free float (%) 80 % Dagl oms. ( 000) 24 Analytiker: Klas Palin klas.palin@redeye.se Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten. Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, Stockholm. Tel E-post: info@redeye.se

2 Redeye Rating: Bakgrund och definition Avsikten med Redeye Rating är att hjälpa investerare att identifiera bolag med en hög kvalitet och attraktiv värdering. Company Qualities Avsikten med Company Qualities är att den ska ge en strukturerad och god bild av ett bolags kvalitet (eller verksamhetsrisk) dess chans att överleva och förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil vinsttillväxt. Vi klassificerar bolagets kvalitet utifrån en tiogradig skala baserad på fem värderingsnycklar; 1 Ledning (Management), 2 Ägarskap (Ownership), 3 Vinstutsikter (Growth Outlook), 4 Lönsamhet (Profitability) och 5 Finansiell styrka (Financial Strength). Varje värderingsnyckel utvärderas utifrån ett antal kvantitativa och kvalitativa nyckelfrågor som viktas olika utifrån hur viktiga de anses vara. Varje nyckelfråga tilldelas ett antal poäng utifrån sitt betyg. Det är det sammanlagda antalet poäng från de enskilda frågorna som ligger till grund för bedömningen av varje värderingsnyckel. Betygsskalan sträcker sig från 0 till +10 poäng. Det sammanlagda betyget för varje värderingsnyckel visualiseras genom storleken på dess stapelkropp. Den relativa storleken mellan staplarna beror därmed på betygsfördelningen mellan de olika värderingsnycklarna. Ledning Vår rating av Ledning representerar en bedömning av styrelsens och ledningens förmåga att förvalta bolaget med aktieägarnas bästa för sina ögon. En duktig styrelse och ledning kan göra en medioker affärsidé lönsam, och en dålig kan försätta till och med ett starkt bolag i kris. De faktorer som utgör bedömningen av Ledning är; 1 Exekvering, 2 Kapitalallokering, 3 Kommunikation, 4 Erfarenhet, 5 Ledarskap, och 6 Integritet. Ägarskap Vår rating av Ägarskap representerar en bedömning av utövat ägarskap för ett mer långsiktigt värdeskapande. Ägarengagemang och kompetens är avgörande för bolagets stabilitet och för styrelsens handlingskraft. Bolag som har spridd ägarstruktur utan tydlig huvudägare har historiskt sett gått betydligt sämre än börsens index över tiden. De faktorer som utgör bedömningen av Ägarskap är; 1 Ägarstruktur, 2 Ägarengagemang, 3 Institutionellt ägande, 4 Maktmissbruk, 5 Renommé, och 6 Finansiell uthållighet. Vinstutsikter Vår rating av Vinstutsikter representerar en bedömning av bolagets förutsättningar att uppnå långsiktigt stabil vinsttillväxt. På lång sikt följer aktiekursen ungefär bolagets resultatutveckling. Ett bolag som inte växer kan vara en god kortsiktig placering, men är det sällan på lång sikt. De faktorer som utgör bedömningen av Vinstutsikter är; 1 Affärsmodell, 2 Försäljningspotential, 3 Marknadstillväxt, 4 Marknadsposition, och 5 Konkurrenskraft. Lönsamhet Vår rating av Lönsamhet representerar en bedömning av hur effektivt bolaget historiskt har utnyttjat sitt kapital för att skapa vinst. Bolag kan inte överleva om de inte är lönsamma. Bedömningen av hur lönsamt ett bolag varit baseras på ett antal nyckeltal och kriterier under en period på upp till fem år tillbaka i tiden; 1 Avkastning på totalt kapital (Return on total assets; ROA), 2 Avkastning på eget kapital (Return on equity; ROE), 3 Nettomarginal (Net profit margin), 4 Fritt kassaflöde, och 5 Rörelseresultat (Operating profit margin, EBIT). Finansiell styrka Vår rating av Finansiell styrka representerar en bedömning av bolagets betalningsförmåga på kort och lång sikt. Basen i ett bolags finansiella styrka är balansräkningen och dess kassaflöden. Om inte balansräkningen klarar av att finansiera tillväxten är inte ens den bästa potentialen till någon nytta. Bedömningen av ett bolags finansiella styrka baseras på ett antal nyckeltal och kriterier; 1 Räntetäckningsgrad (Times-interest-coverage ratio), 2 Skuldsättningsgrad (Debt-to-equity ratio), 3 Kassalikviditet (Quick ratio), 4 Balanslikviditet (Current ratio), 5 Omsättningsstorlek, 6 Kapitalbehov, 7 Konjunkturkänslighet, och 8 Kommande binära händelser. 2

3 Innehållsförteckning Investeringssammanfattning... 4 Bolagsbeskrivning... 6 Intuvax - aktiverar immunförsvaret Ska inleda studier i melanom Längst kommen är utvecklingen av Intuvax inom RCC HCC-studien inkluderar numer även 1L-patienter Möjligheter inom GIST Finansiella prognoser Värdering Scenarioanalys

4 Investeringssammanfattning Intuvax är ett unikt behandlingskoncept som visat mycket lovande data i tidiga kliniska studier Intuvax är en immunförstärkande behandling som ges direkt i patientens primärtumör eller metastaser. Kliniska studier påbörjades 2012 och data som hittills genererats inom indikationerna metastaserad njurcancer (mrcc) och primär levercancer (HCC) har varit lovande, men det handlar ännu och resultat från begränsade studier utan jämförande kontrollgrupp. Inom mrcc är där tydligast och mest lovande data hittills genererats. Av de elva utvärderingsbara patienterna i fas I/II-studien hade fem diagnosen medelgod och sex dålig prognos vid inklusion. Vid senaste uppdateringen av studien i september i år hade medianöverlevnaden för de elva utvärderingsbara patienterna passerat 40 månader. En ordentlig skillnad mot historiska behandlingsresultat, främst med Sutent, där medianöverlevnad för denna typ av patienter legat på 15 månader. Än mer lovande är data när den bryts ned i undergrupper och speciellt bra ser den ut för patienter med dålig prognos, där medianöverlevnad passerat 32 månader. Utifrån historiska resultat har denna grupp en förväntad medianöverlevnad på 9 månader. MERECA-studien pågår och ska bekräfta tidigare lovande data i en större kontrollerad studie Likt i fas I/II-studien rekryteras nydiagnostiserade patienter med mrcc i fas II-studien (MERECA). Totalt ska studien inkludera 90 patienter, vilket sker vid 24 olika center i Europa. Målet är att 60 procent, vid inklusion, ska vara av medelgod prognos och resten dålig prognos. Två tredjedelar av patienterna får två behandlingar med Intuvax i primärtumören inför kirurgiskt avlägsnande av njure och tumör, följt av Sutent-behandling sex veckor efter kirurgiskt avlägsnande. Den övriga tredjedelen av patienter får enbart Sutent. Vid statusuppdatering av MERECA-studien i januari hade tolv patienter av totalt 90 fram till dess påbörjat behandling. Analyser av deras bortopererade tumörer visade på lovande resultat, där det noterats tumörspecifik infiltration av CD8 + T-celler i de patienter som behandlas med Intuvax, liknande som setts i fas I/II-studien. har under våren i år beslutat om att utöka MERECA-studien till att även inkludera center i USA. Huruvida detta innebär att även fler patienter kommer inkluderas är ännu inte kommunicerat. Vi ser det som rätt steg framåt för att stärka partnerintresse och förbereda för fortsatt utveckling i USA. Studier inom indikationen GIST kan vara en snabb väg för att ta Intuvax till marknaden Utöver mrcc och HCC pågår en studie inom indikationen GIST, där Intuvax ges till patienter som inte längre svarar på 2L-behandling. GIST är en begränsad indikation utifrån ett kommersiellt perspektiv, men en möjlighet till särläkemedelsstatus. Därtill bedömer vi att det kan vara en snabb väg till marknaden, då dagens behandlingar i 2L och 3L ger endast en begränsad förlängd överlevnad. Vi bedömer att Intuvax skulle kunna nå marknaden som 2L inom GIST redan

5 planerar även att starta studier inom melanom nästa år, där Intuvax kombineras med checkpointhämmare i 1L och 2L-behandling. Ännu är ytterst begränsat kommunicerat kring studierna, men vi räknar med att de blir begränsade i sin omfattning. Avsikten är att visa synergistisk effekt med checkpointhämmare, vilket blir en viktig kugge för att attrahera parter intresse. Finanserna stärkta och ger finansiering av verksamheten till mitten av 2018 Innan sommaren i år genomfördes två emissioner, en riktad och en företrädesemission. Emissionerna räknar vi med att ger finansiering av verksamheten åtminstone till mitten av 2018 och fram till dess ska flera viktiga delmål i pågående och planerade studier kunna nåtts. Intuvax är ett unikt koncept som så här långt visat på lovande resultat. Styrkan i konceptet är: Aktiverar ett patientspecifikt immunsvar mot tumörer Har potential att kunna användas inom flertalet solida cancerformer Standardiserad behandling och kräver inte en patientspecifik produktionsprocess Vi höjer vårt motiverade värde till 46 kronor Värdering Efter att ha inkluderat potential för Intuvax inom melanom har vi justerat upp estimaten för projektet. Höjd förväntan på potentialen för Intuvax är anledning till att vi i vårt basscenario höjer motiverat värde till 46 (40) kronor. Förväntat nyhetsflöde Vi förväntar oss att fortsätter vara aktiva i att uppdatera kring utvecklingen i de kliniska programmen, vilket är möjligt då alla tre pågående studierna är av öppen design. Mest betydelsefullt på nyhetsfront blir nyheter som handlar om MERECA-studien och här väntar vi oss en statusuppdatering senare i år. Under första halvåret 2017 indikerar bolaget att interimsdata som involverar samtliga patienter i GIST-studien och MERECA. Förväntat nyhetsflöde pågående kliniska studier H1 H2 H1 H2 H1 H2 HCC Sista patient i studien Slutrapport GIST mrcc Interimsdata Interimsdata Interimsdata Interimsdata Slutrapport Interimsdata Slutrapport Utöver Intuvax-nyheter förväntas resultat från prekliniska studier med Subcuvax under 2016, som ska utgöra beslutsunderlag för att ta projektet vidare in i människa eller inte. Vi räknar med att noteras på NasdaqOMX Small Cap-lista i början av nästa år. 5

6 Bolagsbeskrivning AB () forskar och utvecklar nya innovativa cancerbehandlingar. Bolaget är baserat i Göteborg med ett ursprung från forskning på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Grundare är Docent Alex Karlsson-Parra, Docent Bengt Andersson och MD, Ph.D. AnnaCarin Wallgren, vilka bland annat forskat kring kroppens avstötningsmekanismer vid transplantation av organ. Efterhand väcktes tanken att utnyttja den mycket starka inflammatoriska process från organavstötning för att lära kroppen att även stöta bort cancerceller. Forskningen patenterades 2002 och bolagiserades, men det var först 2007 som bolaget kapitaliserades upp och i anslutning till det rekryterades nuvarande VD Jamal El-Mosleh. Organisationen är kompakt med åtta heltidsanställda, men har förstärkts senaste året med personer inom klinisk utveckling och en ny Chief Medical Officer, Peter Suenart. Intuvax bolagets längst framskridna projekt Bolagets främsta tillgång och längst framskridna projekt är Intuvax, där kliniska studier pågår inom flera olika cancerindikationer och ytterligare är planerade att inledas Intuvax är utvecklat från plattformen Combig, vilket även gäller för Subcuvax. Combig är en cocktail av aktiverande faktorer som används vid aktivering av bolagets allogena (främmande) immunaktiverande dendritceller. Utöver Combig har bolaget två till utvecklingsplattformar; CD70 och en adenovirus vektor, vilka ännu är i forskningsfas. utvecklingsportfölj Projekt Indikation Preklinik Fas I/II Fas II Fas III Reg. Marknad INTUVAX mrcc HCC GIST Melanom SUBCUVAX Okänd Adenovirus vektor Neuroendokrina tumörer CD70 Okänd Vill ta in partners i projekten efter fas II Affärsstrategin är att driva sina projekt genom konceptteststudier (fas 2) för att visa att behandlingsprincipen fungerar för att därefter söka partnersamarbeten. Vid framgång har då en betydande risk tagits bort och stärker möjligheten att attrahera partners och att få till bra avtalsvillkor. Bolaget har en patentportfölj med åtta patentfamiljer, varav sju avser de tre olika plattformarna och en avser CD70 inom virusinfektioner. Patent avseende Combig-plattformen finns beviljade på samtliga stora läkemedelsmarknader och sträcker sig till och med Det finns även kompletterande patentansökningar kring framställningsmetoden inlämnade som ytterligare kan stärka konceptet. 6

7 MUSD Miljarder dollar Försäljning av cancerläkemedel väntas mer än fördubblas t.o.m Aktiva inom ett tillväxtfält Cancerområdet är det enskilt största terapiområdet med en försäljning i år på 82 miljarder dollar enligt Evaluate Pharma. Det motsvarar drygt 11 procent av den totala läkemedelsförsäljningen. Trots storleken på området förväntas en kraftfull tillväxt och mer än fördubblad försäljning till 2022, då den uppskattas nå 190 miljarder dollar (årlig tillväxt på 12,5 procent) av Evaluate Pharma. Den högre tillväxten än resten av läkedelsmarknaden (årlig tillväxt på 6,3 procent) i sin helhet innebär att dess andel av den totala försäljningen ökar till 16 procent Försäljning av cancerläkemedel Källa: Evaluate Pharma, 2016 Nya målinriktade och immunonkologiska behandlingar driver tillväxten inom området Drivare av tillväxten inom cancerområdet kommer från nya målinriktade och immunonkologiska behandlingar. Här har vi redan sett flera produkter lanseras senaste åren, så kallade checkpointhämmare, vilka snabbt är på väg att etableras som standard inom ett flertal av de stora cancerindikationerna. Det handlar om produkter såsom: Opdivo från Bristol-Myers Squibb (BMS), Yervoy från BMS och Keytruda från Merck, vilka tillsammans omsatte nästan 1,5 miljard dollar under andra kvartalet Nyligen har en till checkpointhämmare godkänts av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA, Tecentriq från Roche. Försäljning av lanserade checkpointhämmare Q13 2Q13 3Q13 4Q13 1Q14 2Q14 3Q14 4Q14 1Q15 2Q15 3Q15 4Q15 1Q16 2Q16 Yervoy (BMS) Keytruda (Merck) Opdivo (BMS) Tecentriq Källa: Bloomberg, bolagssidor & Redeye Research 7

8 Antal Transaktion USD Höga priser på nyligen lanserade produkter Produkterna har visat mycket goda och varaktiga resultat i tidigare svårbehandlade patienter inom ett antal olika cancerindikationer och de goda resultaten har möjliggjort en acceptans av hög prissättning på dessa läkemedel (över dollar per år). De höga förväntningarna som finns på tillväxt inom cancerområdet och denna typ av produkter och nya möjligheter att behandla cancer med immunterapier har lockat till sig ett stort intresse inom läkemedelsindustrin, vilket avspeglas i en hög och snabbt tilltagande aktivitet med aktiva projekt. Antal aktiva projekt immunonkologi Källa: Pharmaprojects, 2016 (Avräkning sker mars vart år) Avtalsnivåerna har drivits uppåt senaste åren Det går till viss del att påstå att ett flertal av de större läkemedelsbolagen inte varit snabba nog in i immunonkologiområdet. För mindre bioteknikbolag har det varit jackpot, då det skapat en hög partnering aktivitet och möjlighet att få till omfattande avtal. Mellan åren 2011 och 2015 tecknades åtminstone 200 avtal inom immunonkologiområdet enligt Globaldata. Avtalen har verkligen avlöst varandra och prislappen drivits högre av framför allt bolag aom varit sena in i fältet. Den genomsnittliga transaktionsstorleken har under ökat med dryga 78 procent samtidigt som antal avtal ökat kraftigt, enligt Globaldata, Antal transaktioner Total transaktionsstorlek (MUSD) Källa: Globaldata,

9 Det stora antalet projekt som är under utveckling väntas leda till nya möjligheter i vården av cancerpatienter och det ger utrymme för höga priser. Detta sammantaget ligger bakom om en förväntad explosionsartad tillväxt inom immunonkologiområdet, där försäljning av dessa produkter förväntas öka till 34 miljarder dollar 2024 enligt Globaldata, Totala marknaden immunonkologi 2019 till 2024 Källa: GlobalData, 2016 Det är värt att notera att lanserade produkter och checkpointhämmare utgör en första och andra våg av immunonkologiprodukter, men för att verkligen uppnå paradigmskifte inom fler cancerindikationer riktas fokus på kombinationer av dessa och med nya måltavlor som är under utveckling. Långtidsöverlevnad cancerpatienter (endast illustrativt) Överlevnad Överlevnad IO-kombinationsterapi IO-terapi IO-terapi Alla patienter svarar inte på nuvarande behandlingar Obehandlad Målinriktade terapier Tid Målinriktade cancerterapier Kontrollbehandling CPI Kombinationsterapi Tid Källa: Redeye Research & Salvati, M. 3rd Intl Symp in Lung Ca, 2014; Ribas A, WCM, 2013; Ribas A, et al., Clin Cancer Res 2012, Drake CG, Ann Oncol 2012 Checkpointhämmare har en relativt ospecifik mekanism, där blockering av receptorer på immunceller tar bort en inbyggd hämmande effekt som ofta utnyttjas av tumörer. Det är därför extra intressant att kombinera med behandlingar som kan bidra med en mer tumörspecifik aktivering av immunförsvaret. Här ser vi en betydande potential för s projekt. 9

10 Intuvax - aktiverar immunförsvaret Intuvax är har potential att inom huvuddelen av alla solida tumörformer Intuvax är en immunförstärkande behandling som ges intratumoralt (direkt i patientens tumör) i primärtumör eller metastaser. Den består av allogena (icke kroppsegna) dendritceller från friska blodgivare, vilka aktiveras med en patentsökt mix av faktorer (Combig) innan de ges till patienten. Den patentsökta aktiveringsmixen gör att de allogena dendritcellerna i tumören långvarigt utsöndrar inflammatoriska ämnen, vilket leder till rekrytering och aktivering av autologa (kroppsegna) dendritceller, så kallade bystander dendritceller. Eftersom allogena dendritceller är främmande för kroppen ger de även upphov till en avstötningsprocess som förstärker den lokala adjuvanseffekten. Intuvax injektion leder även till rekrytering och aktivering av NK-celler som leder till ett begränsat lokalt angrepp på omgivande tumörceller som i sin tur leder till frisättning av patientspecifika tumörassocierade antigen. Rekryterade autologa dendritceller tar upp antigen och migrerar till lymfnoder, där tumörantigen presenteras för naiva T-celler som aktiveras till att bli tumörspecifika cytotoxiska T-celler (CD8 + T-celler). Så fungerar Intuvax Källa: 10

11 Det är ett unikt koncept som utvecklat i Intuvax och vi känner inte till något liknande som är under utveckling. Intuvax har en bred potential, möjligt att användas inom de flesta solida tumörformerna. Enda uppenbara begränsningen är att tumören måste vara åtkomlig med injektion och stor nog för att kunna ta upp Intuvax. En styrka i Intuvax är att det kan ge ett patientspecifikt immunsvar samt att tillverkningen kan ske patientoberoende, vilket förenklar hantering och sänker kostnaderna. Väntas inleda studier inom melanom 2017 Ska inleda studier i melanom är i förberedelse att starta nya kliniska studier med Intuvax inom indikationen melanom. Planen är att starta två studier; en i USA där Intuvax ska ges i kombination med första linjens behandling (1L) och en i Sverige där Intuvax ska ges i kombination med andra linjens behandling (2L). Melanom är en intressant indikation, då de nya checkpointhämmarna visat på goda resultat i patienter med avancerad sjukdom, blivit godkända och redan etablerats i behandlingen. Preklinisk data med Intuvax inom indikationen som stödjer detta steg finns inte att luta sig mot, men vi anser att den lovande data som genererats inom njurcancer backar upp beslutet. Melanom är likt njurcancer ansedd som en immunogen tumörform och används numer frekvent inom läkemedelsindustrin som en testindikation av immunterapier. Det är ännu inget konkret kommunicerat kring design av dessa studier. Vi förväntar oss i nuläget att dessa blir relativt begränsad i sin omfattning. Den studien som sker i 1L-patienter förväntar vi oss kommer bli en kombination med PD-1-hämmare, antigen Keytruda eller Opdivo, men inte vara i kombination med Opdivo och Yervoy. Det intressanta, tror vi, istället blir att jämföra resultat i kombination med PD-1-hämmare mot resultaten som kombinationen Opdivo och Yervoy genererat (Checkmate-067), både avseende respons och säkerhet. Utmanar Yervoy i 2L Studien i 2L-patienter, tror vi, även blir begränsad i sin omfattning och här ser vi det som troligt att Intuvax kombineras med Yervoy. Det viktiga blir att visa bättre resultat än Yervoy som monoterapi. Sjukdomsincidensen har varit stigande Melanom är en form av hudcancer och representerar omkring fem procent av alla hudcancer fall. Det är den mest aggressiva formen och står för cirka 75 procent av alla hudcancerrelaterade dödsfall. Sjukdomen karakteriseras av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) i huden. Melanom uppstår då melanocyter blir maligna. Sjukdomen är vanligast förekommande i länder där en hög andel av befolkningen har ljus hud, vilken anses sämre skyddande mot UV-strålning än mörkare hud. Förekomsten av malignt melanom har stadigt ökat i Europa och USA under de senaste 40 åren och den främsta förklaringen anses vara ökad exponering mot solen och inomhus solning. 11

12 Antal fall per individer Nya fall av malignt melanom , USA Källa: National Cancer Institute Potentialen inom indikationen finns framför allt i EU och USA Enligt American Cancer Society uppgår antalet nya fall av melanom i USA till omkring individer och baserat på data från EUCAN beräknar vi den årliga antalet nya fall på kommersialiserbara marknader i EU till individer. I japan är förekomsten av melanom låg varför den, utifrån ett kommersiellt perspektiv, inte framstår som intressant för Intuvax. Sjukdomsstadie vid diagnos på de större marknaderna USA Japan Frankrike Tyskland Italien Spanien UK Stadie I 75,3% 33,0% 67,8% 67,8% 68,5% 68,5% 67,8% Stadie II 13,1% 36,8% 19,5% 19,5% 17,8% 17,8% 19,5% Stadie III 7,3% 19,4% 11,3% 11,3% 10,9% 10,9% 11,3% Stadie IV 4,2% 10,9% 1,3% 1,3% 2,8% 2,8% 1,3% Källa: Datamonitor Möjligheterna att överleva malignt melanom är bra om sjukdomen upptäcks i tid när den ännu inte spritt sig (stadie I & II). Femårsöverlevnaden ligger för dessa patienter på cirka 98 procent. Den sjunker till cirka 63 procent när cancern spritt sig till lymfnoder (stadie III) och går ned till cirka 15 procent då cancern spritt sig i hela kroppen (Stadie IV). Det är framför allt i de senare stadierna av sjukdomen som läkemedel sätts in Vid malignt melanom är det vanligaste att tumören opereras bort. I de flesta fall är operation det mest effektiva och säkraste sättet att behandla cancern. För patienter som klassas med stadie III är det vanligt att målinriktade läkemedel och immunterapier kombineras med kirurgi och det gäller framför allt patienter med stadie III övergångssjukdom (in-transit). I detta stadie handlar det om mer avancerade tumörer som är gränsfall till stadie IV, som gör det svårare att behandla med enbart kirurgi. Flera nya läkemedel har nått marknaden Fram till för fem år sedan fanns det få effektiva behandlingar att sätta in på patienter med avancerad spridd melanom. Traditionella cellgifter (så som dacarbazine eller taxaner) och immunterapier (IL-2, Interferon-alfa) har 12

13 visat endast begränsad effekt inom indikationen med medianöverlevnad på omkring ett år. På senare år har det dock hänt mycket inom området och en armada av nya effektiva behandlingar har nått marknaden. Godkännandet av Yervoy 2011 blev startskottet för godkännande av en rad nya effektiva behandlingar Checkpointhämmare är de nya läkemedel som har rönt störst uppmärksamhet, då dessa visat på varaktig effekt i patienter med avancerad melanom. Yervoy var först att visa goda resultat och godkändes i USA Yervoy är ett antikroppsläkemedel som blockerar CTLA-4, ett målprotein som hämmar aktivering av T-celler. Efter Yervoy har Keytruda och Opdivo även godkänts. Dessa är antikroppsläkemedel som blockerar PD-1, ett protein som uttrycks på aktiverade T-celler. När PD-1 binder till dess ligand PD-L1 på tumörer, så undertrycks den aktiverade T-cellens antitumöreffekt. Det är vanligt att tumörceller uttrycker PD-L1, speciellt vid mer avancerad sjukdom. I fjol godkändes även en kombinationsbehandling med Opdivo och Yervoy i USA och strax före sommaren i år godkändes den även i EU. Data i kombinationen är än mer lovande än vad som noterats för dessa läkemedel som monoterapier, men det har varit till priset av svårare biverkningar. Kombinationen uppvisade fler biverkningar av grad 3 och 4 (55% mot 27% för Yervoy), där vanligast var inflammation i tjocktarm. Klinisk data Opdivo + Yervoy (CheckMate-067) Läkemedel n Indikation ORR CR PFS Opdivo + Yervoy 314 Melanom 57,6% 11,5% 11,5 mån Opdivo (mono) 316 Melanom 43,7% 8,9% 6,9 mån Yervoy (mono) 315 Melanom 19,0% 2,2% 2,9 mån ORR = Objektiv svarsfrekvens CR = Komplett respons PFS = Progressionsfri överlevnad Källa: BMS PFS - Opdivo (mono), Yervoy (mono) och Opdivo + Yervoy Kombination av två checkpointhämmare förbättrar tumörresponsen Källa: Larkin et. al NEJM (2015) 13

14 En annan grupp läkemedel som senaste åren lanserats inom indikationen är småmolekylära läkemedel som hämmar BRAF och MEK. Dessa är godkända för patienter med BRAF mutation med icke-opererbar eller metastaserad melanom. BRAF och MEK är två protein inom samma signalväg i cancercellen och genom att blockera någon av dessa hämmas okontrollerade celldelning och avdödar tumörceller. Zelboraf (venurafenib) från Roche och Tafinlar (dabrafenib) från Novartis är BRAF-hämmare, medan Cotellic (combimetinib) från Roche och Mekinist (trametinib) från Novartis är MEK-hämmare. Cotellic är godkänt endast i kombination med Zelboraf. Imlygic senaste tillskottet till arsenalen av nya läkemedel inom melanom Det senaste i raden av nya läkemedel att bli godkända inom indikationen är ett onkolytiskt (cancerdödande) modifierat herpes simplexvirus, Imlygic (talimogene laherparepvec) från Amgen, som är godkänt för patienter med inoperabel in-transit metastaser. I dess registreringsgrundande studie visade Imlygic på varaktig respons (DRR) i 16 procent av patienterna. Behandling av icke-opererbar och metastaserad malignt melanom När vi nämner behandlingsriktlinjer framgent avser främst USA, då nya läkemedel snabbare etableras på denna marknad, deras riktlinjer är ofta vägledande i andra länder och fungerar som föregångsland. Nedan är en bild över senaste behandlingsriktlinjerna från National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Vi kan konstatera att PD-1-hämmare rekommenderas som 1L-behandlingar och även kombinationen av Opdivo och Yervoy, medan Yervoy i dag rekommenderas som 2L-behandling. Behandling av icke-opererbar eller metastaserad melanom Inoperabel steg III & steg IV Avancerad sjukdom - metastaser In-transit Metastaser Imlytic (T-Vec) 1st line: Keytruda Opdivo Opdivo+Yervoy Kombinationen av Opdivo och Yervoy rekommenderas som 1L-behandling Om BRAF-mutationer: Tafinlar + Mekinist Zelboraf + C otellic Tafinlar Zelboraf 2nd line: Keytruda Opdivo Opdivo + Yervoy Yervoy Om BRAF-mutationer: Tafinlar + Mekinist Zeloboboraf + C otellic Tafinlar Zelboraf Källa: NCCN,

15 Fas III- studie pågår där Imlygic kombineras med Keytruda Imlygic godkänt för in-transit patienter Imlygic s godkännande är till melanompatienter med inoperabel in-transit metastaser. Här fanns en nisch i nuvarande behandlingslandskap där patienter tidigare behandlats med främst cellgifter. Patientpopulationen är dock begränsad och därtill räknar vi med att fler produkter snart blir godkända inom denna nisch, vilket förväntas hämma upptaget i marknaden. Amgen satsar dock på att bredda potentialen med ett antal till nya studier. Speciellt intressant är studien som pågår, där Merck och Amgen samarbetat kring en fas III-studie, för att studera en kombination av Keytruda och Imlygic. Resultat från fas Ib visade mycket lovande effekt, som var i nivå med effekten av Opdivo och Yervoy kombinationen. Det som talar för kombination med onkolytiska virus är att Keytruda och Imlygic framstår ha en bättre biverkningsprofil än Opdivo och Yervoy. Visas även bra fas IIIdata kan den därför komma utmana Opdivo och Yervoy i 1L-patienter. Konkurrenter under utveckling Som vi nämnde ovan är det hög aktivitet att studera immunterapier inom indikationen och bakom redan lanserade produkter finns samtliga PD-1- hämmare från de stora läkemedelsbolagen. Vi räknar med att Tecentriq och durvalumab från Astrazeneca ska nå ett marknadsgodkännande inom några år inom indikationen. Fler PD-1-hämmare utvecklas inom indikationen Källa: Redeye Research & BioMedTracker (2016) * Japan endast Utöver checkpointhämmare utvecklar Glaxosmithkline (GSK) två nya läkemedel som hämmar måltavlorna BRAF och MEK, vilka även förväntas bidra till konkurrens inom området. Omkring 80 projekt är under utveckling inom indikationen är enligt Biomedtracker. 15

16 Läkemedel under utveckling - Melanom Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Urval kliniska projekt i fas III, melanom Substans Bolag Fas Binimetinib Array Biopharma III Abraxane Celgene III Darleukin Philogen III Encorafenib Array Biopharma III Epacadostat Incyte Corporation III Epacadostat och Keytruda kombineras i en fas III-studie Masitinib AB Science III PV-10 Provectus Biopharma III Seviprotimut Polynoma III Källa: Biomedtracker Av de åtta projekt i sen klinisk fas inom indikationen tycker vi framför allt epacadostat är extra intressant. Epacadostat från Incyte Corporation är en småmolekylär immunterapi som hämmar måltavlan indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO1). Läkemedlet testas i fas III i kombination med Keytruda (ECHO-301) och första resultaten väntas under Beräknar potentialen för Intuvax inom melanom till 250 miljoner dollar Våra marknadsantaganden melanom I avsaknad av tydlighet kring studiedesign och klinisk data blir osäkerheten i våra prognoser mycket hög. Vårt basscenario bygger på att Intuvax utvecklas i kombination med checkpointhämmare och inte som monoterapi inom indikationen. Vi ser en tydlig rational att Intuvax ska kunna visa synergistiska resultat med dessa produkter och kunna matcha resultat från Opdivo och Yervoy i kombination med en bättre biverkningsprofil. Konkurrensen från andra kombinationer som har potential att utmana är dock hög, varför vi räknar med en begränsad potential inom indikationen på omkring 250 miljoner dollar, vilket motsvarar en marknadsandel på 7 procent i 1L och 5 procent i 2L i EU och USA och ingen lansering i Japan. Vi använder prissättning av Intuvax på dollar i USA och dollar i Europa. 16

17 Patientbaserad marknadsmodell melanom USA Incidens (antal individer) % 35% 35% 35% 35% 35% 35% 35% 35% 35% 35% 1 linjens behandling (1L) % 16% 16% 16% 16% 16% 16% 16% 16% 16% 16% 2L % 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 5% 3L Totalt antal patienter Intuvax 1L & 2L Försäljningspotential USA (USD) EU 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 1L % 11% 11% 11% 11% 11% 11% 11% 11% 11% 11% 2L % 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3L Totalt antal patienter Intuvax 1L & 2L Försäljningspotential EU (USD) Japan 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 25% 1L % 7% 7% 7% 7% 7% 7% 7% 7% 7% 7% 2L % 2% 2% 2% 2% 2% 2% 2% 2% 2% 2% 3L Totalt antal patienter Intuvax 1L & 2L Försäljningspotential Japan (USD) Totalt antal patienter Intuvax Försäljningspotential (USD) Vår patientmodell bygger på data sammanställt från källor som: Datamonitor, Global Data, Globocan & litteraturstudier Längst kommen är utvecklingen av Intuvax inom RCC Fas II-studie med Intuvax pågår inom njurcancer Den första indikationen att studera Intuvax i var njurcancer - RCC (Renal Cell Carcinoma). En fas I/II-studie påbörjades 2012 som visat på mycket lovande immunologisk data och överlevnadsdata, vilket legat till grund att fortsätta utveckla Intuvax inom indikationen i en mer omfattande fas IIstudie. En anledning till att RCC valdes som första indikation har att göra med att den, tillsammans med exempelvis melanom, är en av de mer immunogena cancerformerna (enskilda fall har noterats där patienter med avancerad RCC spontan läkt). RCC är en av de vanligare cancerformerna. Globalt beräknas antalet nya fall till omkring individer per år, varav omkring knappt hälften finns på någon av de sju största läkemedelsmarknaderna (7MM). Upp till hälften av dessa individer utvecklar metastaser (mrcc), då en hög andel (20-30 procent) får diagnos sent i sjukdomsutvecklingen eller återfår sin cancer efter behandling. RCC delas upp i histologiska grupper: klarcellig (cc) eller 17

18 MUSD icke-klarcellig (n-cc), där cc är vanligast (ca 80 procent) och det är dessa patienter som dagens läkemedel främst visat effekt på i kliniska studier. RCC är likt flertalet andra cancerformer en ålderssjukdom och en åldrande befolkning förväntas driva en fortsatt stark ökning av incidensen. Detta kombinerat med etablering av effektiva men kostsamma nya läkemedel förväntas driva försäljningen av läkemedel inom indikationen på 7MM till över 4 miljarder dollar per år från och med 2020 enligt Datamonitor. Försäljning av läkemedel njurcancer, 7MM Marknaden för läkemedel inom njurcancer väntas öka till 4 miljarder dollar US Japan France Germany Italy Spain UK Källa: Datamonitor, 2016 Överlevnaden för patienter med RCC har avsevärt förbättrats senaste decennierna och idag lever drygt 70 procent av patienterna efter fem år. De främsta medicinska behoven är att uppnå bättre behandlingsresultat i patienter med metastaserad (spridd) sjukdom där utsikterna är fortsatt dåliga. Femårsöverlevnad - RCC Stadie 5-årsöverlevnad (%) Lokal (primärtumör) I & II 92,5 Spridd till lymfnoderna III 65,7 Cancern har spritt sig (mrcc) IV 11,7 Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Bra behandlingsresultat för patienter när tumören upptäcks tidigt För patienter med diagnos RCC stadie I utgör kirurgi första valet och behandlingsresultaten är ofta bra och ger möjlighet att bota patienten. Detta innebär vanligtvis att delar av njuren där tumören finns tas bort. Även för patienter av stadie II & III är kirurgi första alternativet, men i detta fall tas vanligen hela njuren bort liksom närliggande lymfnoder. För dessa patienter kombineras kirurgi vanligen även med någon form av läkemedelsbehandling, vilket är än mer vanligt förekommande vid mrcc (IV). Behandlingen har förbättrats Fram till det att amerikanska läkemedelsverket FDA godkände Sutent (sunitinib) från Pfizer 2006 fanns få effektiva behandlingar att tillgå vid 18

19 Sutent är fortsatt förstahands valet vid mrcc mrcc. Cytokinbehandling, som interleukin-2 (IL-2) eller interferon alfa (IFN-a), utgjorde standardbehandling, men hade endast modest effekt och gav begränsad ökning av överlevnaden. De goda resultat som visats med Sutent innebar därför att det etablerades som förstahandsval (1L) i patienter med nydiagnostiserad mrcc. Lansering av Sutent har följts av fler målinriktade läkemedel som blivit godkända i EU, Japan och USA. Sutent har dock behållit den ledande positionen i 1L-patienter, utifrån de goda kliniska resultaten och dess säkerhetsprofil. Godkända målinriktade läkemedel för mrcc Molekyl, bolag Mekanism Studiedesign Behandlingslinje n ORR (%) * PFS ** (mån) OS *** (mån) Afinitior (everolimus), mtor mot placebo 2:a 416 1,8 mot 0 4,9 mot 1,9 14,8 mot 14,4 Novartis Avastin (bevacizumab), Roche (Genentech) Cometriq (cabozantinib), Exelixis Inlyta (axitinib), Pfizer Nexavar (sorafenib), Amgen (Onyx), Bayer Opdivo (nivolumab), Bristol-Myers Squibb Sutent (sunitinib), Pfizer VEGF + IFN-a mot placebo+ifn-a 1:a mot 13 10,2 mot 5,4 23,3 mot 21,3 VEGFR2 mot everolimus 2:a ,0 mot 5,0 7,4 mot 3,8 21,4 mot 16,5 VEGFR-1, VEGFR-2 och VEGFR-3 CRAF, BRAF, VEGF och PDGF mot sorafenib 2:a ,4 mot 9,4 6,7 mot 4,7 20,1 mot 19,2 mot placebo 2:a mot 2 5,5 mot 2,8 17,8 mot 15,2 PD-1-hämmare mot everolimus 2:a mot 5 4,4 mot 4,6 25,0 mot 19,6 VEGFR-2, PDGFR, c-kit och FLT3 mot IFN-a 1:a mot 6 11,0 mot 5,1 26,4 mot 21,8 Torisel (temsirolimus), Pfizer mtor mot IFN-a 1:a 626 8,6 mot 4,8 5,5 mot 3,1 10,9 mot 7,3 Votrient (pazopanib), Glaxosmithkline VEGFR, PDGFR och c-kit mot placebo 1:a mot 4 11,1 mot 2,8 22,9 mot 20,5 Källa: Bolagssidor, Datamonitor, FDA Opdivo lanserat som 2L vid mrcc * Respons, ** Progressionsfri överlevnad, *** Medianöverlevnad Merparten av ovanstående godkända läkemedel verkar genom att hämma tillväxtfaktorer som VEGF (vascular endothelial growth factor); Avastin, Inlyta, Nexavar, Sutent och Votrient. Rationalen till att denna grupp är överrepresenterad är att klarcellig njurcancer har en mutation på VHL (von Hippel-Lindau)-genen. Vid mutation sker en överproduktion av VEGF. Generellt för läkemedel riktade mot VEGF är att de hämmar tumörtillväxten men inte avdödar cancern. Nya läkemedel godkända Senaste året har två läkemedel godkänts av FDA; Opdivo (nivolumab) och Cometriq (cabozantinib) från Exelixis. Bägge läkemedlen är godkända som 2L vid mrcc. Framför allt Opdivo ser vi som ett nytt betydande steg framåt i behandlingen av mrcc, då det är första immunterapin att visa starka data inom indikationen. I CheckMate-025-studien, som låg till grund för godkännandet av Opdivo, jämfördes den mot behandling med Afinitor (everolimus) i patienter med avancerad RCC, som först behandlats med VEGF-riktade läkemedel. Studien stoppades i förtid efter att en oberoende övervakningskommittén konstaterat att Opdivo nått primär målvariabel, att visa förbättrad överlevnad jämfört med Afinitor. Opdivo visade, utöver bättre medianöverlevnad, även tydligt bättre biverkningsprofil med färre rapporterade antal allvarliga bi- 19

20 verkningar av grad 3 & 4. För att flytta fram Opdivo till 1L-patienter pågår CheckMate-214-studien, där BMS kombinerar Opdivo med Yervoy. Kombinationen har, som vi skrev ovan, visat på synergistisk effekt i melanom. Vi förväntar oss att första resultaten från studien presenteras under Cometriq visar på bra responsdata, men även fler allvarliga biverkningar Cometriq är ett oralt läkemedel riktat mot VEGFR2 och visade i den registreringsgrundande METEOR-studien på tydligt bättre medianöverlevnad jämfört med Afinitor. Det var dock till priset av ökade biverkningar, vilket vi tror kan hämma upptaget i marknaden. Utöver METEOR-studien genomför Exelixis en fas II-studie (CABOSUN) i 1L-patienter, där Cometriq studeras mot Sutent. Första resultaten från CABOSUN väntas under Så här långt mycket lovande resultat Bolagets fas I/II-studie är genomförd och slutrapporterad, men uppföljning av patienterna fortsätter, då fem ännu är vid liv. I denna öppna studie inkluderades tolv nydiagnostiserade mrcc-patienter. Huvudfokus var att studera Intuvax säkerhet, men även effektdata som sekundär målvariabel. I studien gavs patienterna två vaccindoser i primärtumören med två veckors mellanrum och därefter, två veckor senare, opererades den cancerdrabbade njuren bort (nefrektomi). Det noterades inga allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar. I sju av tolv patienter som analyserats noterades en hög infiltration av CD8+ T-celler i bortopererade tumörvävnad. Det har inte noterats en liknande ökning av CD8+ T-celler i kringliggande friska vävnad, vilket indikerar en tumörspecifik aktivering av immunförsvaret. Analys av en patients metastaser indikerar även en systemisk aktivering, då det noterats en kraftig infiltration av CD8+ T-celler i metastasen. Ökat antal CD8+ T-celler i noterat i primärtumör och metastas i fas I/IIstudien Vävnadsprov från behandlad patient Källa: Patienter med mrcc delas in i tre underkategorier utifrån sjukdomsprognosen (uppskattad andel); god (25%), medelgod (50-55%) och dålig (20-25%). Av de elva utvärderingsbara patienterna i fas I/II-studien hade fem diagnosen medelgod och sex dålig prognos. Vid senaste uppdateringen från bolaget av studien i september i år hade medianöverlevnaden för de elva utvärderingsbara patienterna passerat 40 månader. En ordentlig skillnad mot historiska behandlingsresultat, främst med Sutent, där medianöverlevnad för denna typ av patienter legat på 15 månader. Än mer lovande är data när den bryts ned i undergrupper och speciellt bra ser den ut i gruppen patienter med dålig prognos, där medianöverlevnad passerat 32 månader. Denna grupp patienter har en förväntad medianöverlevnad på 9 20

21 månader utifrån historiska resultat. I undergruppen, patienter med medelgod prognos, hade medianöverlevnaden passerat 45 månader. Även detta klart längre än förväntat som är 26 månader. Vid senaste rapporteringen var fem patienter ännu är vid liv och i ingen av undergrupperna hade medianöverlevnad ännu uppnåtts. MERECA-studien pågår och nya interimsdata väntas senare i år Upp till bevis i en kontrollerad studie Som vi nämnde ovan har en mer omfattande fas II-studie (MERECA) inletts som startade i fjol. Likt i fas I/II-studien rekryteras nydiagnostiserade patienter med mrcc (1L). Totalt avses att inkludera 90 patienter, vilket sker på 24 olika center i Europa. Av dessa patienter är målet att 60 procent, vid inklusion, ska vara av medelgod prognos och resten diagnosen dålig prognos. Två tredjedelar av patienterna får två behandlingar med Intuvax i primärtumören inför kirurgiskt avlägsnande av njure och tumör, följt av Sutent-behandling sex veckor efter kirurgiskt avlägsnande. Den övriga tredjedelen av patienter i de två behandlingsarmarna får enbart Sutent sex veckor efter avlägsnande av tumör och njure eller vid progression. Studiedesign - MERECA Källa: Randomisering n=36 n=54 Dålig prognos Medelgod prognos n=24 n=12 n=36 n=18 Intuvax Sutent Intuvax Sutent vid + + Sutent Sutent progression har under våren i år beslutat om att utöka MERECA-studien till att även inkludera center i USA. Huruvida detta innebär att även fler patienter kommer inkluderas i studien är ännu inte kommunicerat. Tolv patienter inkluderade i MERECA-studien i början av året Vid statusuppdatering av MERECA-studien i januari framkom att tolv patienter av totalt 90 fram till dess påbörjat behandling. Inga allvarliga behandlingsrelaterade biverkningar hade rapporterats i dessa. Analyser av patienternas bortopererade tumörer indikerade att det skett en tumörspecifik infiltration av CD8+ T-celler i patienter som behandlas med Intuvax, liknande som setts i fas I/II-studien. Då tumörspecifik infiltration av CD8+ T-celler visats samvariera med förlängd överlevnad framstår detta riktigt lovande. Rekrytering till MERECA-studien har varit långsam inledningsvis, men vi räknar med att tempot förbättrats i år när det nu även är möjligt att inkludera patienter i fler europeiska länder. Rekryteringsstarten av patienter till kliniker utanför Sverige blev fördröjd med 6-9 månader mot ursprungsplanen, då tillverkningsprocessen behövts anpassas till en förenklad hantering av vaccinet vid kliniker i Europa. Anpassningarna innebär att beredningen kan göras direkt på kliniken och inte behöva involvera apotek. 21

22 Slutrapportering av MERECA-studien väntas ske i slutet av 2018, men utifrån dess öppna design är det möjligt att löpande läsa av data. Vi förväntar oss en löpande uppdatering av studien och att bolaget släpper interimsdata senare i år. Projekt under utveckling inom RCC Trots att antalet behandlingsalternativ ökat de senaste åren återstår stora medicinska behov för patienter med sjukdomen. Det är framför allt för de svårast sjuka patienterna behoven av nya effektivare behandlingar med bättre biverkningsprofil är som störst. Dagens läkemedel leder ofta till betydande biverkningar. Ett annat problem med dagens målinriktade läkemedel är att de leder till resistensutveckling hos de flesta patienterna. Kombinationsstudier har hittills inte varit framgångsrika För att förlänga överlevnaden för patienter med avancerad sjukdom har det gjorts kombinationsstudier med dagens godkända läkemedel, så som exempelvis med Avastin och Sutent. Kombinationen visade på högre tumörrespons men till priset av högre antal allvarliga biverkningar, vilket varit ohållbart för patienten. Kombinationer med VEGF-hämmare och mtorhämmare har inte visat på ökad tumörrespons, enbart ökat antal biverkningar. Den riktigt stora kommersiella potentialen för Intuvax inom RCC tror vi är i kombination med andra läkemedel. En utmaning för att kunna etablera Intuvax i 1L-patienter tror vi blir att visa bättre effekt- och biverkningsprofil än exempelvis kombinationen av Opdivo och Yervoy. Enligt Biomedtracker pågår 33 pågående kliniska projekt, vilket sannolikt är en underskattning, men ger en fingervisning om aktiviteten. Nya läkemedel under utveckling inom RCC Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Det faktum att RCC är en av de mer immunogena cancerformerna och de framsteg som gjorts i förståelsen av sjukdomsbiologin har lockat till utveckling av immunterapier inom indikationen. Av fyra projekt i sen klinisk fas är tre immunterapier; AGS-003, Avelumab och Tecentriq, varav de två senare är PD-1-hämmare. 22

23 Urval kliniska projekt i fas III, RCC Substans Bolag Fas AGS-003 Argos Therapeutics III Avelumab Pfizer III Tecentriq Roche III Tivozanib AVEO Pharmaceuticals III Källa: Biomedtracker Konkurrensen från andra godkända läkemedel väntar vi oss ökar närmaste åren Vi bedömer potentialen för Inyuvax inom mrcc till 400 miljoner dollar Våra marknadsantaganden melanom Data från fas I/II är mycket lovande och det är även första immunologiska data från MERECA-studien. Hur rådande konkurrens bäst möts i kommande studier är inte helt självklart med de snabba förändring som väntas inom området. Vi räknar i vårt basscenario med att Intuvax fortsätter utvecklas i kombination med Sutent inom indikationen, då vi anser det finns data som indikerar på synergistisk effekt. Beslut om att ta Intuvax vidare i registreringsgrundande studier förväntar vi oss kan tas mot slutet av nästa år, då alla patienter ska ha behandlats och första immunologiska data från dessa ska kunna vara på plats. Vid beslut att gå vidare räknar vi med att fas III-studie påbörjas i både 1L & 2L-patienter första halvåret 2018 (förutsätter en partner), vilket skapar möjlighet att nå marknaden H (1L) och H (2L) i USA. I Europa och Japan tror vi det dröjer ytterligare 1 år. Framtida konkurrens från generisk sunitinib tror vi begränsar upptaget av de dyrare biologiska läkemedel, vilka vi antar kommer penetrera marknaden med procent i 1L-patienter. Utav dessa patienter bedömer vi Intuvax kan ta en marknadsandel på omkring 20 procent (vi räknar med minst två till läkemedel når marknaden före Intuvax). Vi räknar med en prissättning av Intuvax på dollar i USA och dollar i EU och Japan. I basscenariot ger det en möjlig toppförsäljning inom mrcc på drygt 400 miljoner dollar. 23

24 Patientbaserad marknadsmodell mrcc USA Incidens (antal individer) % 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 23% 1 linjens behandling (1L) % 18% 18% 18% 18% 18% 18% 18% 18% 18% 18% 2L % 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 3L Totalt antal patienter Intuvax Försäljningspotential USA (USD) EU Incidens % 27% 28% 28% 29% 29% 29% 29% 29% 29% 29% 1L % 21% 21% 21% 21% 21% 21% 21% 21% 21% 21% 2L % 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 6% 3L Totalt antal patienter Intuvax Försäljningspotential EU (USD) Japan Incidens % 15% 16% 16% 16% 16% 16% 16% 16% 16% 16% 1L % 12% 12% 12% 12% 12% 12% 12% 12% 12% 12% 2L % 4% 4% 4% 4% 4% 4% 4% 4% 4% 4% 3L Totalt antal patienter Intuvax Försäljningspotential Japan (USD) Totalt antal patienter Intuvax Försäljningspotential (USD) Vår patientmodell bygger på data sammanställt från källor som: Datamonitor, Global Data, Globocan & litteraturstudier Fas I/II-studie pågår inom HCC HCC-studien inkluderar numer även 1L-patienter Ett andra steg i utvecklingen av Intuvax var att studera säkerhet och effekt i tolv patienter med den aggressiva cancerformen primär levercancer (Hepatocellulär cancer (HCC)), där patienter inte längre svarar på sin behandling (1L). En fas I/II-studie påbörjades 2013, som i år har utökats med en till grupp på ytterligare sex patienter som tidigare inte fått läkemedelsbehandling av sjukdomen. För dessa patienter ges Intuvax i kombination med lokal kemoembolisering eller med Nexavar (sorafenib) som 1L-behandling. HCC är den femte vanligaste cancerformen i världen, men den tredje dödligaste. Trots att överlevnaden vid levercancer förbättrats något senaste decenniet är det fortsatt dåliga odds vid diagnos, där medianöverlevnaden uppgår till omkring sex månader. Femårsöverlevnad - HCC Stadie 5-årsöverlevnad (%) Lokal (primärtumör) I & II 30,9 Spridd till lymfnoderna III 10,9 Cancern har spritt sig (mrcc) IV 3,1 Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) 24