Alligator Bioscience (ATORX)

Transkript

1 BOLAGSANALYS 3 februari 2017 Sammanfattning (ATORX) Ett glupskt bett på cancerområdet Alligator är ett välfinansierat forsknings- och utvecklingsbolag inom immunonkologiområdet. Bolaget var relativt tidiga in i detta snabbväxande fält och har byggt upp stark intern kompetens inom området och en portfölj av projekt i tidig utveckling. Lista: Börsvärde: Bransch: VD: Styrelseordf: Mid cap MSEK Biotech Per Norlén Peter Benson Längst framskridna är ADC-1013 och ATOR-1015, där ADC-1013 är licensierat till Janssen Biotech (dotterbolag till Johnson & Johnson). Janssen hanterar och finansierar idag helt utvecklingen av projektet, som sedan början av 2015 är i fas I. Vi ser det som ett troligt scenario att projektet avancerar till fas II under andra halvåret i år, vilket vi bedömer kommer innebära en betydande milstolpebetalning från Janssen OMXS 30 Redeye inleder bevakning av Alligator med ett fundamentalt motiverat värde på 44 kronor per aktie. Den främsta värdedrivaren är ADC-1013, men vi ser även bra möjlighet till värdeökning i bolagets övriga projekt närmaste två åren när de avancerar i utvecklingen nov Redeye Rating (0 10 poäng) Ledning Ägarskap Vinstutsikter Lönsamhet Finansiell styrka 7,0 poäng 7,0 poäng 5,5 poäng 0,0 poäng 2,0 poäng Nyckeltal E 2017E 2018E Omsättning, MSEK Tillväxt >100% >100% -81% >100% 1% EBITDA EBITDA-marginal Neg 70% Neg 45% 24% EBIT EBIT-marginal Neg 70% Neg 44% 24% Resultat före skatt Nettoresultat Nettomarginal Neg 72% Neg 46% 26% P/E Neg Nm Neg 23,2 40,0 EV/S Neg Neg 30,6 7,2 6,9 EV/EBITDA 0,5 Neg Neg 16,0 28,3 Fakta Aktiekurs (SEK) 32,0 Antal aktier (milj) 71,5 Börsvärde (MSEK) Nettoskuld (MSEK) -635 Free float (%) 59 % Dagl oms. ( 000) 280 Analytiker: Klas Palin klas.palin@redeye.se Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten. Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, Stockholm. Tel E-post: info@redeye.se

2 Innehållsförteckning Investeringssammanfattning... 3 Finansiella prognoser... 7 Värdering... 9 Bolagsbeskrivning Projektportfölj ADC ATOR Möjliga indikationer Appendix 1 - Prissättning av immunterapier inom cancer Appendix 2 Risker vid läkemedelsutveckling Appendix 3 patentportfölj Appendix 4 - ledning och styrelse Appendix 5 utvecklingsplattformar

3 Investeringssammanfattning Alligator var tidiga in i I/O-fältet, redan 2008 AB (Alligator) utvecklar antikroppsbaserade läkemedel mot cancer och mer specifikt inriktad mot det snabbt växande fältet immunonkologi (I/O). VD för Alligator sedan slutet av 2015 är Dr. Per Norlén. Sedan han kom till bolaget har han haft en central roll i att ställa om bolagets fokus och att bygga upp kompetens inom I/O-området. Med en robust finansiering på plats har bolaget medel för att på bred front driva dess portfölj av projekt framåt närmaste åren. Utvecklingsportfölj - Projekt Mål Partner Forskningsfas Preklinik Fas I Fas II Fas III Reg. Marknad ADC-1013 CD40 Johnson & Johnson ATOR-1015 OX40/CTLA-4 Eget ATOR-1016 TNFR-SF + TAA Eget Forskningsproj. TNFR-SF Eget Forskningsproj. TNFR-SF + ND* Eget Källa:, * icke tillkännagivet TAA = tumör-associerat antigen Avtal med Janssen kring huvudprojektet ADC-1013 Sommaren 2015 tecknade Alligator ett licensavtal med Janssen Biotech (dotterbolag till Johnson & Johnson(JNJ)), vilket inneburit en väsentlig förändring för bolaget i flera avseenden. Först och främst innebär avtalet en viktig validering av projektet ADC-1013, men även av ledningens satsningar inom fältet och förmåga att ro hem starka kommersiella avtal. Avtalet med Janssen har även gett en ordentlig finansiell förstärkning. Vi ser goda möjligheter att ADC-1013 ska avancera och nå nya delmål i utvecklingen som kan generera betydande milstolpeersättningar till bolaget närmaste åren. Utöver det förväntar vi oss att nuvarande projektportfölj kommer utökas, som förbättrar förutsättningarna att fler projekt når klinisk fas och med det en värdeökning. Stark tillväxt inom bolagets fokusområde I/O-området är ett av de allra snabbast växande fälten inom läkemedelsindustrin och väntas fortsätta vara det under lång tid framåt. Det är framför allt framgångarna med så kallade checkpointhämmare som driver utvecklingen i dag, då dessa produkter visat på starka resultat i vissa patienter där det tidigare saknades adekvata behandlingsalternativ. Det återstår dock stora medicinska behov hos patienter med metastaserad cancer, då huvuddelen av dessa inte svarar på denna behandling. Nästa steg inom I/O-området är kombinationsbehandlingar, där Alligators satsningar passar väl in. 3

4 ADC-1013 är bolagets längst framskridna projekt Bolagets längst framskriden i utvecklingen är ADC-1013, en monoklonal antikropp riktad mot målstrukturen CD40. Det är en måltavla som uttrycks på exempelvis antigenpresenterande celler, så som dendritceller. Vid stimulering av CD40 på dendritceller inleds en process som leder en kraftig ökning av tumörspecifika T-celler instruerade att angripa tumören. Prekliniska djurstudier har visat mycket lovande resultat, där lokal behandling med ADC-1013 aktiverat ett robust tumörspecifikt T-cellsvar som tillintetgör tumör samt dottertumörer (systemisk verkan). Därtill har prekliniska studier visat att behandlingen etablerar ett långvarigt tumörspecifikt minne i T-cellerna som blir en vaccinering mot tumörformen. JNJ har en tydlig satsning inom I/O-området, där ADC-1013 kan få en central roll De starka prekliniska resultaten var huvudskäl till att JNJ licensierade de globala rättigheterna till projektet. JNJ är idag inte en ledande spelare inom I/O-fältet, men har en omfattande satsning för att växa inom området, där ADC-1013 kan komma få en central roll. JNJ indikerar redan att utveckling inledningsvis inriktas på sina prioriterade indikationsområden, som ickesmåcellig lungcancer (NSCLC), pankreascancer och prostatacancer. Två fas I-studier pågår och om data från den första visar på bra säkerhetsprofil, förväntar vi oss att projektet går vidare till fas II under andra halvåret ADC-1013 har potential att bli bäst i sin klass Tre konkurrerande läkemedelskandidater till ADC-1013 är i klinisk fas, där framför allt RG7876 från Roche är en av de tydligaste utmanarna. Alligators interna (ej publicerat) utvärdering har visat att ADC-1013 är minst lika potent i att aktivera dendritceller i tumörmiljön, men har visat en betydligt bättre biverkningsprofil. En bra biverkningsprofil är centralt, då vi bedömer att potentialen ligger i kombination med andra anticancerläkemedel. ATOR-1015 har visat lovande resultat i prekliniska modeller ATOR-1015 är en bispecifik antikropp riktad mot två immunonkologiska måltavlor: CTLA-4 och OX40. Produktkandidaten är i preklinisk fas och vi förväntar oss att kliniska studier påbörjas under Djurstudierna har visat på mycket lovande resultat, där möss botats från sin cancer och att behandlingen ger med en systemisk verkan. En styrka i projektet är att det visat på bättre effekt än när två monoklonala antikroppsläkemedel riktas mot dessa måltavlor. Därtill finns argument för en bättre säkerhetsprofil, då ATOR-1015 aktivering av immunsystemet främst väntas ske i tumörmiljö. Projektet anser vi ligger rätt i tiden och vi kan konstatera ett tydligt ökat intresse inom läkemedelsindustrin generellt av bispecifika antikroppsbehandlingar, där ett flertal av de större spelarna tecknat licensavtal senaste året (se nästa sida). 4

5 Urval affärer bispecifika antikroppar inom onkologi Bolag / Tagare Utvecklingsfas Av ovanstående nyheter är det framför allt klinisk data för ADC-1013 som är den främsta katalysatorn för värderingen, då projektet är den största värdedrivaren. Kontantersättning Totalt avtalsvärde Zymeworks / Celgene Forskning ND 164 MUSD per kandidat Xencor / Amgen Preklin 45 MUSD MUSD + royalty Datum Jan 2015 Sept 2015 Kommentar Flera program F-Star / Abbvie Forskning ND ND Jan 2016 Två projekt Avser flera projekt och måltavlor inom cancerimmunterapi och inflammation Innate Pharma / Sanofi Forskning ND 400 MEUR + royalty Jan 2016 Xencor / Novartis Preklin 150 MUSD MUSD + royalty Macrogenics / Janssen Preklin 75 MUSD 740 MUSD + royalty Juni 2016 Engmab / Celgene Preklin 600 MUSD Uppköp Okt 2016 Uppköp av bolaget Avser två bispecifika antikroppar. Kliniska studier beräknas starta i slutet av 2016 Macrogenics har option att köpa in sig för att dela rättigheter i Kanada och USA Merus / Incyte Preklin/Forskning 120 MUSD + 80 MUSD i aktier Piers Pharmaceuticals / Servier MUSD + royalty Preklin 30 MEUR > MEUR + royalty Dec 2016 Jan 2017 Upp till elva program Upp till fem projekt Källa: Redeye, Globaldata, 2017 Ökat intresse kring bispecifika antikroppar Bispecifika antikroppar har potential att hamna i centrum inom I/O-fältet, då det öppnar för nya kombinationer av måltavlor. Flera av barnsjukdomarna som tillverkningsutmaningar och immunogenicitet tror vi inte ska överdrivas, utan risken anser vi idag är mer förenlig med en vanlig monoklonal antikroppsbehandling. Bolagets projekt har stor potential inom detta snabbväxande fält Bolagets projektportfölj består av projekt i tidig utveckling, vilket innebär fortsatt höga risker som ska kompenseras av en bred portfölj av projekt. Därtill är bolaget verksamt inom ett starkt konkurrensutsatt område. De två huvudprojekten ADC-1013 och ATOR-1015 anser vi dock är bra differentierad mot konkurrerande och har stor potential om de når marknaden. Alligator har en bra ägarbas med flera välkända specialistinvesterare så som Sunstone Capital AS från Danmark och Investor AB från Sverige, som kan bidra till att stötta bolaget vid ytterligare finansieringsbehov. Dessa två ägare har även en aktiv roll i bolaget med representanter i styrelsen, vilka kan bidra med sina respektive nätverk. Nyhetsflöde Avancemang för ADC till fas II den främsta värdedrivande nyheten I likhet med andra forsknings- och utvecklingsbolag inom läkemedelsområdet är nyhetsflöde en viktig del i att driva intresse kring bolaget. De viktigaste nyheterna närmaste månaderna är att: fas I-data för ADC-1013 ger stöd för att gå vidare i fas II-studier under 2017, vilket vi räknar med aktiverar betydande milstolpeersättning Positiv preklinisk utveckling för ATOR-1015 som ger underlag för att påbörja kliniska studier under 2018 Minst ett till av bolagets forskningsprojekt avancerar vidare till preklinisk fas under

6 Vi värderar Alligator till 44 kronor per aktie Värdering Nuvarande värdering på börsen av Alligator framstår attraktiv anser vi, utifrån den potential vi bedömer finns i bolagets projekt. Vår värdering av Alligator ger ett fundamentalt värde på 44 SEK i vårt basscenario. ADC-1013 är bolagets främsta värdedrivare och representerar drygt två tredjedelar av värdet. Bolagets projekt är ännu i tidig klinisk utvecklingsfas, varför risknivån fvidör en investering i Alligator är hög. Värdet i Bull case uppgår till 70 kronor per aktie Bull case bygger på framgång i pågående studier för ADC-1013, så projektet avancerar vidare i fas II. Därtill har vi utgått ifrån att ATOR-1015 går vidare in i klinisk fas Sammantaget ger detta ett fundamentalt motiverat värde på 70 SEK. Värdet i Bear case uppgår till 20 kronor per aktie Bear case bygger vi framför allt kring ett negativt scenario för ADC-1013, där utvecklingen avbryts. Scenariot ger ett fundamentalt motiverat värde på 20 SEK. Immunterapi vid behandling av cancer kallas ofta för immunonkologi. Under en människas livstid är det vanligt att cancerceller bildas, men normalt aktiveras då ett immunförsvar som angriper och förgör dessa celler. Ibland genomgår dock dessa cancerceller förändringar som gör dem svåra för immunförsvaret att upptäcka och angripa och då kan dessa växa och bilda tumörer. Immunterapier utvecklas för att stimulera kroppens immunförsvar att attackera dessa tumörceller. Checkpointhämmare bakom det stora intresse som idag finns inom immunonkologiområdet. De produkter som finns på marknaden är antikroppsbaserade läkemedel riktade mot målproteinerna cytotoxiskt T lymfocytantigen-4 (CTLA-4) och programmerad celldöd-1 (PD-1/PD-L1). CTLA-4 har en reglerande roll vid aktivering och nybildning av tumörspecifika T-celler. När den binder till molekyl B7 på antigenpresenterande celler (APC) verkar det som en broms på immunsystemet. Genom att blockera denna dockning förbättras T-cellsaktiviteten. PD-1 har likheter med CTLA-4 och finns på T-celler. Den fungerar som en "strömbrytare" och hjälper T-cellerna från att angripa kroppsegna celler. När PD-1 binder till dess proteinligand, PD-L1, som ofta även uttrycks på tumörceller signaleras att cellen inte ska angripas. Genom att blockera denna dockning bromsas inte attack mot tumörcellen. Cancerimmunitet är en cyklisk process som kan bli självgenererande. Tumörer utvecklar olika sätt att bromsa/förhindra denna process. Immunterapier kan hjälpa immunförsvaret att återställa denna process. PD-1-hämmare är involverade i steg 7, medan CTLA-4-hämmare har sin roll i steg 3. Cancerimmunitetscykel Steg 1: Frisättning av tumör antigen Steg 2: APC tar upp tumörantigen som presenteras för immunceller Steg 3: Instruering av T-celler och aktivering (lymfnoder) Steg 4: Aktiverade T-celler söker igenom kroppen tills de finner tumören Steg 5: Infiltration i tumören av aktiverade tumörspecifika T-celler Steg 6: T-celler känner igen tumörceller de är instruerade att avdöda Steg 7: Aktiverade T-celler avdödar specifikt tumörceller de instruerats att hitta. I processen frisätts tumörantigen och allt börjar om i steg 1 Källa: Kim, J. M. et al., Annals of Oncology, 2016 & Chen, D. et al., Cell,

7 Finansiella prognoser Saknar löpande intäkter Som forsknings- och utvecklingsbolag saknar Alligator löpande intäkter från produkter i marknaden. Vi räknar inte med att bolaget kommer ha löpande intäkter från en godkänd produkt på marknaden förrän tidigast om fyra till fem år. Dessförinnan förväntar vi oss att intäkter kommer utgöras av engångsbetalningar från partners när projekt når milstolpar eller av kontantersättning när nya avtal tecknas. Stark finansiering efter listning Vid utgången av tredje kvartalet 2016 (30 september) uppgick bolagets likvida medel till 346,5 (394,9) miljoner kronor på en skuldfri basis. Denna kassa beräknar vi stärkts med ytterligare 312 miljoner kronor från nyemissionen som genomfördes i samband med noteringen av bolagets aktier i slutet av Intäkter under tredje kvartalet uppgick till 5,2 (291,9) miljoner kronor och utgörs av ersättning från licenspartner Janssen och forskningsstöd från forskningssamarbete och statliga bidrag. Rörelsekostnaderna under perioden uppgick till 14,3 (17,6) miljoner kronor. Dessa har påverkats positivt med 1,6 miljoner kronor, då förväntade och reserverade kostnader kopplat till utveckling av ADC-1013 justerats ned. Därtill ingick kostnader inför börsintroduktion på Nasdaq Stockholm års siffror inkluderade avtal med Jansen Rörelseresultatet för perioden blev -9,1 (274,3) miljoner kronor, men kassaflödet från den löpande verksamheten uppgick till -17,4 (272,5) miljoner kronor. Den stora skillnaden mellan årets utfall och 2015 har att göra med det licensavtal som tecknades med Janssen kring ADC-1013 under tredje kvartalet Bolaget fick milstolpebetalning om 5 miljoner dollar 2016 Under de första nio månaderna 2016 hade bolaget intäkter på sammanlagt 52,9 (291,9) miljoner kronor, varav 43,4 miljoner kronor var milstolpeersättning (5 miljoner USD) kopplad till start av fas I-studie med ADC Det handlade om regulatoriskt godkännande att utöka den pågående fas I- studien till att även inkludera intravenös (systemiskt) administrering av ADC-1013 till patienter. Rörelsekostnaderna under fjolårets första tre kvartal hamnade på 86,8 (50,7) miljoner kronor. I siffran ingår nedskrivningskostnader av utvecklingsprojekt i dotterbolaget Atlas Therapeutics AB på 22,1 miljoner kronor. Fler aktiva program väntas driva upp rörelsekostnaderna närmaste åren Finansiella prognoser Efter avtalet med Janssen och nyemissionen vid noteringen är det finansiella läget starkt, vilket skapat möjlighet för bolaget att inte behöva hålla tillbaka investeringar i sina projekt. Vi räknar med att Alligator under de kommande två åren tar in minst ett till projekt i preklinisk fas, utav sina forskningsprojekt. Därtill förväntas bolagets andra egna projekt avancerar till kliniska studier samt att personalstyrka successivt utökas. Detta sammantaget innebär att kostnaderna i rörelsen förväntas fortsätta att stiga närmaste åren. 7

8 Med över 600 miljoner kronor i kassa vid ingången till 2017 är finansieringen av verksamheten robust även vid ett scenario där ytterligare ersättningar från partner Janssen kring ADC-1013 av någon anledning skulle utebli. Vi räknar med i våra prognoser att ADC-1013 når fas II i slutet av 2017 I vårt basscenario räknar vi med att utvecklingen av ADC-1013 fortsätter och vi inkluderar riskjusterade ersättningar från Janssen i år, så väl som under Ersättningen 2017 bygger en förväntan från vår sida om att ADC-1013 avancerar vidare till fas II-studier under andra halvåret Vi uppskattar nivån på en milstolpeersättning, i ett sådant scenario, uppgår till 35 miljoner dollar. Ersättningen som inkluderats under 2018 baseras på att ADC-1013 avancerar vidare till en första registreringsgrundande studie i slutet av 2018, men den kan mycket väl visa sig dröja till Prognoser s e 2017e 2018e Nettoomsättning 0,0 289,8 54,0 215,6 217,1 Övriga rörelseintäkter 1,2 3,8 1,5 2,0 1,0 Summa intäkter 1,2 293,6 55,6 217,6 218,1 Övriga externa kostnader -48,6-48,9-63,1-83,5-121,0 Personalkostnader -27,6-28,6-28,3-37,7-42,0 Avskrivningar -2,2-13,1-24,6-2,4-2,4 Summa rörelsekostnader -78,4-90,6-116,1-123,6-165,4 EBITDA -75,0 216,1-35,9 96,4 55,1 EBIT -77,2 203,0-60,5 94,0 52,7 Finansnetto 0,4 4,4 5,3 4,5 4,5 Rörelseresultat före skatt -76,8 207,4-55,2 98,5 57,2 Skatt 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Nettoresultat -76,8 207,4-55,2 98,5 57,2 Ingen skatt väntas behöva betalas, då bolaget har betydande underskottsavdrag att utnyttja Även om vi förväntar oss att Alligator kommer visa positivt resultat under 2017 och 2018 har vi inte inkluderat några skattekostnader, då bolaget vid slutet av 2015 hade outnyttjade underskottsavdrag på 238 miljoner kronor. 8

9 Värdering Värderingen av Alligator baseras på en sannolikhetsjusterad kassaflödesmodell, där vi värderar varje enskilt projekt i en sum-of-the-parts (SOTP)- modell. Vi anser att denna modell är bäst lämpad vid värdering av bolag inom läkemedelsutveckling som saknar löpande intäkter. I likhet med många bioteknikbolag är en investering i förenad med betydande risker. För att fånga de riskerna utvärderar Redeye bioteknikbolag på två sätt: 1) genom att justera för projektets specifika utvecklingsrisker och 2) genom att fastställa ett avkastningskrav som avspeglar bolagsspecifika riskfaktorer (Redeye Rating). Fokus i analysen riktas mot bolagets två längst framskridna projekt, där vi finner att det finns en tydlig plan och finansiering för att driva dessa framåt. Vi har även inkluderat en värdering av projekt ATOR-1016, trots att informationen kring det ännu är mycket begränsad. Anledning till att vi tar med det i vår värdering grundar sig i att det även här pågår en tydlig aktivitet och att vi tror projektet når preklinisk fas Vår värdering av Alligator ger ett fundamentalt värde på 44 kronor per aktie Vår NPV SOTP ger ett värde av Alligator på 44 kronor per aktie vid ett avkastningskrav på 15,1 procent. Värdering Sum-of-the-parts Projekt Indikation Lansering Nuvärde (MSEK)* ADC-1013 Cancer ATOR-1015 Cancer ATOR-1016 Cancer Motiverat teknologivärde (MSEK) Nettokassa (MSEK) 647** Ackumulerade adm.kostnader (MSEK) -102 Motiverat fundamentalt värde (MSEK) Antal aktier (milj.) 71** Motiverat värde per aktie (SEK) 44 * Värderingen baseras på 8,8 SEK/USD och ett avkastningskrav på 15,1 %, **inkl. utspädning Stor försäljningspotential i bolagets projekt I basscenariot som presenteras ovan har vi räknat med en försäljningspotential för ADC-1013 på 2,4 miljarder dollar. För ATOR-1015 beräknar vi försäljningspotentialen till 2,8 miljarder dollar och för ATOR-1016 beräknar vi försäljningspotentialen till 0,5 miljarder dollar. I vår modellering av projektens potential har vi använt oss av en prissättning på dollar per behandling i EU, dollar i Japan och dollar i USA. Det är en prisnivå som är något lägre än prissättning 9

10 på dagens storsäljande immunterapier, där pris på över dollar per behandling/år är vanligt förekommande. Aktiviteten inom I/O-fält är intensiv och vi bedömer att konkurrenskraftig prissättning blir allt viktigare, då fler nya behandlingar väntas nå marknaden närmaste åren. Vi tror även att risken är hög för ett ökat fokus från betalande organisationer och myndigheter för att pressa priserna i takt med att dessa nya behandlingar har en ökad budgetpåverkan. Nedan presenteras våra estimat för respektive projekt till och med Osäkerheten i våra prognoser är hög, då den kliniska dokumentationen är begränsad eller saknas helt (ATOR-1015 & ATOR-1016). ADC Total USA EU Japan Total riskjusterat USA EU Japan ATOR-1015 bedömer vi har större försäljningspotential än ADC-1013 ATOR Total USA EU Japan Total riskjusterat USA EU Japan ATOR Total USA EU Japan Total riskjusterat USA EU Japan Vi har räknat med att ADC-1013 kommer utvecklas mot flera indikationer: kolonrektalcancer, icke-småcellig lungcancer (NSCLC), melanom, pankreascancer, prostatacancer och urinblåscancer. Den höga konkurrens som råder inom området och begränsningar som det innebär med en hög prissättning för upptaget har vi i detta läge räknat med att potentialen för projekten ännu begränsas till patienter som inte längre svarar på första hands alternativen (2L), utom för pankreascancer där behovet av bättre förstahands alternativ (1L) fortsätter vara mycket stort. I vår prognos har vi inte inkluderat försäljning inom hematologiska indikationer, då vi ännu inte sett tecken på en sådan utveckling. Vi ser det dock som en relativt trolig väg framåt på sikt om pågående fas I-studie, där ADC-1013 ges intravenöst, visar bra säkerhet och tolererbarhet. 10

11 Basscenariot utgår ifrån att registreringsgrundande studie inleds i slutet av 2018 (ADC-1013) I vårt basscenario har vi räknat med följande penetration inom dessa indikationer: kolonrektalcancer (2 procent), NSCLC (5 procent), melanom (2 procent), pankreascancer (10 procent), prostatacancer (5 procent) och urinblåscancer (3 procent). Vårt basscenario, där ADC-1013 förväntas nå marknaden 2021, förutsätter att fas II-studier påbörjas i mitten av 2017 och registreringsgrundande studie inleds mot slutet av Vi har även räknat med att ATOR-1015 kommer utvecklas mot flera indikationer: bröstcancer, levercancer, lungcancer, magsäckscancer, melanom, njurcancer pankreascancer och äggstockscancer. Prognosen utgår ifrån penetration inom dessa indikationer för 2L-patienter: Bröstcancer (5 procent), levercancer (10 procent) NSCLC (5 procent), magsäckscancer (5 procent) melanom (10 procent), pankreascancer (10 procent) och äggstockscancer (5 procent). I scenariot förväntas ATOR-1015 nå marknaden 2024, vilket förutsätter att fas II-studier påbörjas 2020 och registreringsgrundande studie inleds under I värdering av ATOR-1015 har vi riskjusterat intäkter från ett licensavtal som vi räknat med tecknas För ATOR-1016 finns ännu allt för lite information att tillgå för att göra en mer ordentlig ansats kring möjliga indikationer och prognosen bygger på generell försäljningspotential som avsiktligt valts till att vara försiktig. Generellt hög risknivå i projekten utifrån deras tidiga utvecklingsfas de är i Risknivån är hög i bolagets projekt utifrån den tidiga utvecklingsfas de befinner sig i. I tabellen nedan har vi sammanställt vår syn på risken i de olika utvecklingsstegen per projekt. Bedömd projektrisk per utvecklingsfas Preklin Fas I Fas II Fas III Reg Total Sannolikhet för godkännande med eller utan partner ADC % 90% 50% 60% 90% 25% ATOR % 80% 40% 50% 90% 12% ATOR % 80% 35% 40% 90% 8% Källa: Redeye Smietana, K et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2016 Det vi anser talar för en lägre riskjustering av ADC-1013 mot generella branschantaganden är att det redan finns viss klinisk validering (antikroppsbehandling och genterapi) av måltavlan, partner finns på plats och de lovande prekliniska resultaten. Vi har även en lägre riskjustering mot generella antaganden av ATOR-1015, då CTLA-4 redan är en kliniskt validerad måltavla. 11

12 Premiumvärdering är motiverad relativt sektorn Värdering av jämförbara bolag Utöver att sammanställa värderingen av jämförbara bolag inom cancerområdet i Sverige har vi nedan även jämfört värderingen med relevanta nordiska läkemedelsutvecklande bolag. Beräkning av nettokassa utgår ifrån kassa per sista september 2016 och i vissa fall inkluderas nettofinansiering från genomförda nyemissioner därefter. Det som talar till Alligators fördel är en stark finansiering och att bolaget lyckats knyta ett mycket bra avtal med Janssen, varför en premiumvärdering är motiverad. Relativvärdering urval relevanta biotechbolag (msek) Börsvärde Nettokassa Teknologivärde (EV) Antal projekt Utvecklingsstadie Svenska bioteknikbolag inom onkologi Alligator Fas I Bioinvent Fas II Immunicum Fas II Medel Median Nordiska onkologibolag Bavarian Nordic Fas III Nordic Nanovector * Fas II/III Medel Median Övriga svenska läkemedelsutvecklingsbolag Camurus Fas III Hansa Medical * Fas III Wilson Therapeutics Fas III Medel Median *Redeye estimat, avser stängningskurser 2 februari 2017 Det är framför allt teknologivärdet (EV) som vi tycker är intressant att studera när Alligator jämförs med liknande bolag. Utfallsscenarioanalys Närmaste åren står Alligator inför flera betydande kritiska händelser kring huvudprojekten, vilket kommer ha en mycket stor påverkan på värdet av projekten och bolaget. Nedan har vi skissat på två olika scenarier, ett mer positivt scenario (Bull case) och ett mer negativt scenario (Bear case), vilka styrs av olika utfall för dessa kritiska händelser. 12

13 Värdering i Bull Case 70 SEK I vårt optimistiska Bull Case-scenario har vi gjort följande antaganden kring kritiska faktorer för bolaget till och med 2018: ADC-1013 utvecklas vidare i fas II-studie inom två indikationer som visar på lovande resultat Janssen förbereder fas III-studie med ADC-1013 inom minst en cancerindikation ATOR-1015 visar bra säkerhet och tolererbarhet ATOR-1016 fas I/II-studie påbörjas Fundamentala värde i Bull Case-scenariot uppgår till 70 SEK Värdering i Bear Case 20 SEK I vårt Bear Case-scenario har vi istället skissat på ett negativ scenario för huvudprojekten: Utvecklingen av ADC-1013 avbryts, avtalet med Janssen avslutas och projektet läggs på is ATOR-1015 visar bra säkerhet och tolererbarhet ATOR-1016 fördröjs och är fortsatt i preklinisk fas Fundamentalt värde i Bear Case-scenariot uppgår till 20 SEK 13

14 Bolagsbeskrivning Alligator var tidigt med på tåget inom immunonkologi AB (Alligator) är ett bioteknikbolag med säte i Lund, Sverige. Bolaget grundades kring en proteinoptimeringsteknik och knoppades av 2001 från bioteknikbolaget Bioinvent International AB. Verksamheten är inriktad på att ta fram antikroppsbaserade läkemedel mot cancer och mer specifikt inriktad mot det snabbt växande fältet immunonkologi (I/O). Alligator var relativt tidigt in i I/O-området och de första stegen togs redan VD för Alligator sedan slutet av 2015 är Dr. Per Norlén. Även om han är relativt ny i rollen som vd har han en historik med bolaget och varit anställd sedan 2010, senast i rollen som medicinsk chef. Sedan han kom till bolaget har han haft en central roll i att ställa om fokus och att bygga upp kompetens inom I/O-området. Antal anställda är drygt 35 personer Under sommaren 2015 tecknade bolaget ett licensavtal med Janssen Biotech (dotterbolag till Johnson & Johnson (JNJ)) som inneburit en väsentlig förändring för bolaget i flera avseenden. Framför allt har det finansiella läget påtagligt förbättrats, vilket möjliggjort ökade ambitioner att bygga en projektportfölj, men även i resurser att vara med längre i utvecklingen av nya projekt. En viktig del i denna strävan är att bygga upp organisationen, som utökats avsevärt under det senaste året. Efter nio månader av 2016 uppgick antal anställda till 35 (25) personer. Organisation består av specialiserad kompetens inom forskning och utveckling av proteinläkemedel, men även av flera erfarna forskare inom I/O-området. För att kunna hantera en växande projektportfölj närmaste åren räknar vi med att bolagets organisation kommer behöva stärkas ytterligare. Framför allt med fler personer inom klinisk utveckling, då målet är att driva flera kliniska projekt. Bolaget har en stark ägarskara Alligator samarbetar med flera ledande institutioner Bland bolagets ägare finns flera välkända specialistinvesterare så som Sunstone Capital AS från Danmark och Investor AB från Sverige. Bägge har en aktiv roll i bolaget med representanter i styrelsen, vilka kan bidra med sina respektive nätverk. Därtill har JNJ ett ägande i bolaget sedan licensavtalet 2015, men det framstår mest vara en investering. Ambitioner att bygga vidare med nya projekt Centralt i bolagets forsknings- och utvecklingsverksamhet, utöver personalen, är teknologierna Alligator GOLD (antikroppsbibliotek) och FIND (proteinoptimeringsteknologi), läs mer i Appendix 5. Den ökning av personalen som sker/skett innebär att bolaget idag är kapabelt till att driva flera forsknings- och prekliniska projekt parallellt. En annan viktig del i forskningen är de samarbeten med akademiska grupper som etablerats runt om i världen med exempelvis Stanford University (USA), Navarra University (Italien), Uppsala Universitet (Sverige) och University of Manchester (Storbritannien). När bolaget tar beslut om att investera i nya projekt så styrs det först av en utvärdering av det medicinska behovet, möjligheten att patentera och 14

15 Har resurser att vara med i hantering av kliniska studier marknadspotentialen. En viktig ledstjärna, givet den höga konkurrens som råder inom I/O-området, är att identifiera väldifferentierade projekt. Uppskattningsvis är tiden från projektidé till dess att kliniska studier inleds på fyra till fem år. En stor del av forskningsfasen kring nya projekt kan idag hanteras internt och för annat finns etablerade kontakter med kontraktsforskningsorganisationer (CRO). Den kliniska kompetensen internt har även förstärkts senaste året, så bolaget kan idag hantera studier i de tidigare faserna av den kliniska utvecklingen. Vill licensiera ut projekt efter fas II Den bästa möjligheten för att attrahera intresse från läkemedelsbolag kring projekten anser Alligator är att visa klinisk effektdata som stödjer konceptet (proof-of-concept(poc)). Att driva projekt på egen hand genom fas II innebär en möjlighet till en bra värdeutveckling innan de licensieras till partners, men det innebär även ett relativt högt risktagande för bolaget innan den kan delas med en partner. För att balansera risknivån mot den höga risken i det enskilda projektet, anser vi, det därför finns en tydlig logik att bygga en portfölj av projekt. Strategin att licensiera efter fas II är dock uppenbart inte helt skriven i sten, vilket inte minst exemplifieras av avtalet Finns det ett intresse av projekten i marknaden och det går att få till bra avtal tidigare så finns givetvis en flexibilitet. 15

16 MUSD Miljarder dollar Cancerområdet snabbväxande Cancer är det i särklass största terapiområdet inom läkemedelsbranschen Cancerområdet är det enskilt största terapiområdet med en förväntad försäljning i år på 82 miljarder dollar enligt EvaluatePharma, vilket motsvarar drygt 11 procent av den totala läkemedelsförsäljningen. Trots dess storlek förväntas cancerområdet visa en kraftig tillväxt närmaste åren, där försäljningen förväntas mer än fördubblas till 2022 och nå 190 miljarder dollar (årlig tillväxt på 12,5 procent). Den högre tillväxten än läkedelsmarknaden i sin helhet innebär att cancerområdets andel av den totala försäljningen ökar och beräknas stå för en sjättedel av all läkemedelsförsäljning. Försäljning av cancerläkemedel Källa: Evaluate Pharma 2016, Redeye Immunonkologiområdet är en betydande drivare av tillväxten Främsta drivare av tillväxten är nya målinriktade och immunonkologiska behandlingar. Här har vi redan sett flera produkter lanseras senaste åren, så kallade checkpointhämmare, vilka snabbt är på väg att etableras som standardbehandling inom ett flertal cancerindikationer. Det handlar om produkterna: Opdivo från Bristol-Myers Squibb (BMS), Yervoy från BMS, Keytruda från Merck och Tecentriq från Roche, vilka på rullande tolvmånadersbasis per den sista september 2016 omsatte 5,2 miljarder dollar (+148 procent y/y). Försäljning lanserade checkpointhämmare Q132Q133Q134Q131Q142Q143Q144Q141Q152Q153Q154Q151Q162Q163Q16 Snabb försäljningstillväxt för checkpointhämmare Yervoy (BMS) Keytruda (Merck) Opdivo (BMS) Tecentriq Källa: Bolagssidor & Redeye 16

17 Antal Transaktion USD Den stora potentialen har lockat många in i området Checkpointhämmare har visat mycket goda och varaktiga resultat i tidigare svårbehandlade patienter inom ett antal olika cancerindikationer. De goda resultaten har skapat acceptans av hög prissättning på dessa läkemedel (över dollar per år). Den förväntat höga tillväxten inom cancerområdet, stora förväntningar på denna typ av produkter och nya möjligheter att behandla cancer med immunterapier har lockat till sig ett stort intresse från läkemedelsindustrin, vilket avspeglas i en hög och snabbt tilltagande aktivitet av aktiva projekt. Antal aktiva projekt immunonkologi Källa: Pharmaprojects, 2016 (*Avräkning skedde i mars) Antal transaktioner Antalet avtal har visat på snabb ökningstakt Det går till viss del att påstå att ett antal av de större läkemedelsbolagen inte varit snabba nog in i I/O-området. För mindre bioteknikbolag har det varit jackpot, då det skapat en hög partnering aktivitet och möjlighet att få till omfattande avtal. Mellan åren 2011 och 2015 tecknades åtminstone 200 avtal inom I/O-området enligt Globaldata. Avtalen har avlöst varandra och prislappen drivits allt högre av framför allt de bolag som varit sena in i fältet. Den genomsnittliga transaktionsstorleken har under ökat med dryga 78 procent samtidigt som antalet avtal ökat kraftigt, enligt Globaldata, Total transaktionsstorlek (MUSD) Källa: Globaldata,

18 Immunonkologiområdet väntas växa till 34 miljarder dollar 2024 Det stora antalet projekt som är under utveckling väntas leda till nya framsteg i vården av cancerpatienter. Detta tillsammans med acceptans av hög prissättning ligger bakom förväntningar om tillväxt inom I/O-området. Försäljningstillväxten av I/O-läkemedel förväntas vara extra stark och området väntas, fram till 2024, öka till 34 miljarder dollar enligt Globaldata, Totala marknaden immunonkologi 2019 till 2024 Källa: Globaldata, 2016 Hög dödlighet vid cancer Cancerområdet stort medicinskt behov Varje år diagnostiseras 14 miljoner människor med cancer och siffran väntas öka till 22 miljoner nya fall de närmaste två decennierna i och med att vi lever allt längre (World Cancer Report 2014, WHO). År 2012 tog cancer över 8 miljoner liv och fortsätter att stiga (American Cancer Society 2012). Estimerade nya incidenser och dödsfall USA (2015) Källa: American Cancer Society, 2015 Stora behov återstår vid metastaserad cancer Som vi nämnde ovan är cancer alltjämt ett tillstånd förknippat med hög dödlighet inom många av dess indikationer. De främsta utmaningarna är att behandla patienter med avancerade tumörer, där cancern spritt sig (metastaser). Dessutom är det vanligt att patienter utvecklar behandlingsresistens. Det är i dessa skeden som dödligheten är som högst och orsakar 18

19 mer än 90 procent av alla cancerrelaterade dödsfall (Cancerfondrapporten, 2016). Femårsöverlevnad (definitionen av bot) vid metastaserad tumör är fortsatt låg i ett antal olika indikationer, se nedan. Femårsöverlevnad (%) metastaserad sjukdom 30% 25% 20% 15% 10% 5% Dåliga utsikter inom ett antal cancerindikationer 0% Källa: National Cancer Institute, SEER databas De flesta stora läkemedelsbolag är nu aktiva inom området Kombinationer för att förbättra effekten Sedan godkännandet av Provenge (Valeant Pharamceuticals) år 2010 har området för immunoterapi upplevt en stor omställning. I/O har fått ett helt nytt fokus inom läkemedelsindustrin och blivit ett specialområde inom onkologi. Vi noterar att nästan alla av de stora läkemedelsbolagen i dag har byggt upp omfattande portföljer av projekt för att få en plats inom detta snabbväxande fält. De som ligger i framkant är Bristol-Myers Squibb och Merck, men tätt följda av bolag som Astrazeneca, Johnson & Johnson, Novartis, Pfizer och Roche, för att nämna några. Tidsaxel lansering av läkemedel inom immunonkologi Generation I Generation II Generation III Yervoy (BMS) T-VEC (Amgen) Keytruda (Merck) Tecentrig (Roche/Gennentech) ADC Durvalumab (Astra) Provenge (Denderon uppköpt av Valeant) Blincyto (Amgen) ATOR-1015 CAR-T (Novartis) Opdivo (BMS) Källa: Redeye Research & A. Hoos et al Nature Reviews. Vol. 15 number 4 april 2015 Som vi nämnde ovan har checkpointhämmare visat fantastiska varaktiga behandlingsresultat i vissa tidigare svårbehandlade tumörformer, så som i 19

20 exemplet nedan där Opdivo jämförs med cellgiftet docetaxel i patienter med spridd NSCLC som inte längre svarar på första behandlingsalternativet. Överlevnadsdata 2L-patienter med NSCLC Huvuddelen av patienterna svarar inte varaktigt på behandlingen ~70 procent av patienterna uppnår inte varaktig respons Källa: Brahmer, J. et al, NEJM 2015 Lika imponerande som den ökade andelen patienter som lever längre med Opdivo, är det även tydligt att en majoritet av patienterna inte botas av denna behandling. För att verkligen uppnå paradigmskifte inom fler cancerindikationer och ytterligare förbättra behandlingsresultaten riktas fokus på att utveckla effektiva kombinationer från dessa med etablerade men även nya måltavlor (projekt under utveckling). Speciellt intressant är möjligheten att kombinera två immunterapier, där det redan finns data från studier inom exempelvis melanom som visar att effekterna kan förstärkas ytterligare. Klinisk data Opdivo + Yervoy (CheckMate-067) Läkemedel n Indikation ORR CR PFS Opdivo + Yervoy 314 Melanom 57,6% 11,5% 11,5 mån Opdivo (mono) 316 Melanom 43,7% 8,9% 6,9 mån Yervoy (mono) 315 Melanom 19,0% 2,2% 2,9 mån ORR = Objektiv svarsfrekvens CR = Komplett respons PFS = Progressionsfri överlevnad Källa: BMS 20

21 Målbild långtidsöverlevnad cancerpatienter (endast illustrativt) Överlevnad Överlevnad IO-kombinationsterapi IO-terapi IO-terapi Obehandlad Målinriktade terapier Tid Målinriktade cancerterapier Kontrollbehandling CPI Kombinationsterapi Tid Källa: Redeye Research & Salvati, M. 3rd Intl Symp in Lung Ca, 2014; Ribas A, WCM, 2013; Ribas A, et al., Clin Cancer Res 2012, Drake CG, Ann Oncol 2012 Kombination med andra cancerläkemedel är där den stora potentialen finns i Alligators projekt Här ser vi den stora potentialen för Alligators projekt, att vara en del i framtida immunterapeutiska kombinationer. Det är även mot detta som etablerade aktörer riktar stort fokus i jakten efter nya lovande projekt att köpa in och komplettera deras utvecklingsportföljer. En stor utmaningen vid kombination av två immunterapier är att inte överstimulera immunsystemet, så att inte även frisk vävnad angrips. För att reducera dessa risker fokuserar Alligator utvecklingen på att aktivering ska ske i tumörmiljön. 21

22 Projektportfölj Alligator satsar på att utveckla immunaktiverande mono- och bispecifika antikroppsbaserade läkemedel, där alla har det gemensamma att de är inriktade på tumör nekrotisk faktor receptor (TNFR) superfamiljen (SF). Det är receptorer som finns på immunceller, varför potentialen i flera av projekten är bred och inte begränsas till viss indikation eller tumörtyp. Fem aktiva projekt Bolaget driver officiellt fem projekt, men de två längst framskridna är mest resursintensiva. Den kapitalinjektion bolaget fått senaste året innebär dock, anser vi, att det på ett trovärdigt sett finns möjlighet att driva alla dessa projekt framåt. Utvecklingsportfölj - Projekt Mål Partner Forskningsfas Preklinik Fas I Fas II Fas III Reg. Marknad ADC-1013 CD40 Johnson & Johnson ATOR-1015 OX40/CTLA-4 Eget ATOR-1016 TNFR-SF + TAA Eget Forskningsproj. TNFR-SF Eget Forskningsproj. TNFR-SF + ND* Eget Källa:, * icke tillkännagivet TAA = tumör-associerat antigen Projektportföljen har ännu en tyngd mot projekt i tidig utveckling. Vi bedömer att ATOR-1015 avancerar till klinisk fas inom ett till två år och vi uppskattar att ATOR-1016 ligger omkring ett år efter i utvecklingen. Vi räknar med att ATOR når preklinisk fas i år ATOR-1016 utgår likt ATOR-1015 från bolagets bispecifika format. Vad för målstrukturer som ATOR-1016 riktar sig mot är ännu inte tillkännagivet, men vi förväntar oss mer information under 2017, om utvecklingen kan fortskrida enligt plan. Konceptuellt vet vi dock att det handlar om en bispecifik agonistisk antikropp som dels binder till tumör-associerat antigen och dels till immunceller. Den ska kunna ges systemiskt, men när den binder till immunceller sker aktiveringen inne i tumörer. Därmed ska tumörspecifik immunaktivering kunna ske med begränsad risk för biverkningar relaterat till immunaktiveringen. 22

23 ADC-1013 Stimulering av CD40 på APC ska leda till ökat antal T-celler i tumörer Bolagets längst framskridna projekt är ADC-1013 (även JNJ ), som är en immunaktiverande (agonist) monoklonal antikropp (IgG1) riktad mot målstrukturen CD40 (anti-cd40). CD40 är en målstruktur med stor potential inom immunterapiområdet och uttrycks exempelvis på antigenpresenterande celler (APC), så som dendritceller, vilka har en central roll i patientens förmåga att stimulera ett effektivt försvar mot cancer. Vid stimulering av CD40 på dendritceller inleds en process som leder till en kraftig ökning av tumörspecifika T-celler instruerade att angripa tumören. Utöver uttryck på APC så finns CD40 även uttryckt på vissa tumörceller och när ADC-1013 binder till målproteinet på tumörceller utövar den sin andra mekanism, en egen celldödande effekt via apoptos och antikroppsförmedlad cellulär toxicitet (ADCC). ADC verkningsmekanismer Källa: ADC-1013 är optimerad med bolagets FINDteknologi ADC-1013 är optimerad med FIND-teknologin för att stanna längre i tumören, för att binda i tumörmiljön och har ökad affinitet (bindningsstyrka) till målproteinet. Detta för att ge en stark aktivering av tumörspecifika T- celler, men även för att reducera riskerna för biverkningar. Prekliniska djurstudier har visat mycket lovande resultat för ADC-1013, där lokal behandling stimulerar ett robust tumörspecifikt T-cellsvar som tillintetgör tumören samt dottertumörer (systemisk verkan). Därtill har det vistas i prekliniska studier att behandlingen etablerat ett långvarigt tumörspecifikt minne i T-cellerna som blir en vaccinering mot tumörformen. Biverkningar har tidigare varit ett hinder för CD40 agonister CD40 är en målstruktur som det funnits betydande förhoppningar kring senaste decenniet och ett antal projekt agonistiska antikroppar har redan varit i klinisk utveckling. En utmaning för anti-cd40 antikroppsbehand- 23

24 lingar i kliniska studier har varit biverkningar när dessa substanser ges systemiskt. Detta gäller framför allt det mest framträdande projekt som varit i klinik och även den kraftfullaste agonisten RG7876 som Roche driver, där cytokinfrisättningssyndrom varit en dosbegränsande biverkan. Cytokinfrisättningssyndrom biverkningar visar sig en till två timmar efter behandling. De vanligaste symptomen är allmänpåverkan, feber/frossa, hudutslag, blodtrycksfall och dyspné. I allvarligare fall kan det vara livshotande. ADC-1013 lika potent som främsta konkurrenten från Roche Bolaget uppger att interna försök (ej publicerade) visat att ADc-1013 är minst lika potent i att aktivera dendritceller i tumörmiljö som Roches RG7876 (analog framtagen av Alligator), men har visat en betydligt bättre biverkningsprofil. För att minimera riskerna för systemiska biverkningar har därför utvecklingen av ADC-1013 först inriktats på lokal intratumoral (direkt i tumören) administrering. Begränsningar vid intratumoral administration är dock att det krävs en viss tumörstorlek för att injicera läkemedlet, men även att tumören ska vara nåbar från utsidan av patienten. Injiceringen i tumörer kan även vara komplext, då det ofta sker med vägledning från ultraljudssystem med vilket det kan vara svårt att skilja på nekrotiskvävnad i tumören. Utifrån utmaningarna/begränsningar med intratumoral behandling är det intressant att även kunna ge ADC-1013 systemiskt och i maj i fjol fick bolaget klartecken från myndigheter att utöka pågående studie till att även inkludera intravenös administrering. Detta har hela tiden funnits med i utvecklingsplanen för ADC-1013 och beskedet aktiverade en milstolpebetalning på 5 miljoner dollar. Avtalet med Janssen potentiellt värt 700 miljoner dollar plus royalty Janssen en bra partner som satsar inom onkologi Som ovan nämnts tecknades under 2015 ett samarbetsavtal med Janssen Biotech, som ger Janssen exklusiva globala rättigheter till ADC Villkoren i avtalet är inte fullt tillkännagivna. Det vi vet är att Alligator sammanlagt kan få ersättningar på upp till 700 miljoner dollar i utvecklingsmässiga och försäljningsrelaterade milstolpeersättningar, varav 40 miljoner dollar redan betalats ut i ersättningar. Vi uppskattar att fördelningen mellan utvecklingsrelaterade och försäljningsrelaterade milstolpeersättningar är relativt jämt fördelat. I samband med affären köpte Janssen även aktier i Alligator till ett värde av 83 miljoner kronor (äger 7,4 procent av aktierna). Utöver detta har Alligator även rätt till en stegrande royalty från framtida nettoförsäljning om ADC-1013 når marknaden (vi uppskattar den går från åtta till tolv procent). Enligt avtalet ansvarar och finansierar Alligator den första fas I-doseskaleringsstudien som pågår. Efterföljande studier kommer skötas och finansieras av Janssen. Alligator står dock inte helt utanför när Janssen tar över, 24

25 utan har med representant i styrkommittén av projektet och får även access till kliniska data som genereras i projektet. Det är ett bra och omfattande avtal Alligator fått till med Janssen, speciellt med tanke på att när avtalet tecknades. Även om en fas I-studie var påbörjad, fanns ännu ingen betydelsefull klinisk data tillgänglig, utan avtalet tecknades snarare utifrån den lovande prekliniska dokumentationen av projektet. Vi betraktar Janssen som en bra partner, där ADC kan få bra fokus På pappret kan Janssen framstå som en lite udda fågel, då de varit sena in i I/O-fältet. Bolaget saknar exempelvis egna PD-1-hämmare i sin kliniska portfölj. Vi upplever dock att I/O-området har fått ökat fokus hos Janssen och det satsas ordentligt, där ADC-1013 är en betydelsefull komponent. Att de saknar egen PD-1-hämmare är inget stort problem i våra ögon, då Janssen visat sig vara öppna för att samarbeta med andra aktörer som har PD-1-hämmare, men de har även en egen PD-1-hämmare under utveckling i preklinisk fas. Janssen gör även en satsning på den mindre studerade checkpointhämmar-måltavlan VISTA, där projektet avancerade till fas I i början av Totalt har Janssen 15 aktiva projekt inom I/O-området, inkluderat ADC Inom onkologiområdet är Janssen idag sexa, försäljningsmässigt. Vi kan konstatera att Janssen senaste åren varit framgångsrika i sina satsningar inom området och positionen förväntas därför förbättras de närmaste åren till en fjärdeplats efter Roche, Celgene och BMS baserat på prognoser från EvaluatePharma. Inte minst imponeras vi av framgångarna med Darzalex (daratumumab), där Janssen visat på dess färdigheter. Från det att avtalet med Genmab tecknades har projektet snabbt drivits vidare i utvecklingen och inom loppet av tre år efter fas I/II-data fanns på borde nåddes ett marknadsgodkännande. Lyckas man upprepa detta med ADC-1013 skulle det innebära en möjlig lansering redan Roche projekt är den främsta utmanaren Tre konkurrenter i klinik Den stora potentialen som finns i att utveckla aktiverande antikroppar riktade mot CD40 har drivit ett intresse inom både akademin och läkemedelsindustrin. Det har gått nästan ett decennium sedan första kliniska studien påbörjades med en antikroppsbaserad anti-cd40 agonist. För stunden är det fyra antikroppsbaserade projekt i klinisk fas-i, där ADC-1013 är ett av dessa. Två av de övriga tre projekten är nygamla och har funnits med under en längre tid, men där det senaste åren uppstått nyvunnet intresse. På nästa sida sammanfattar vi vår bild av de tre konkurrenterna. 25

26 Projektnamn Bolag Utvecklingsfas RG7876/RO Roche Fas I/Ib RG7876 är en fullt human monoklonal antikropp (IgG2), en selektiv anti-cd40 agonist. Sedan 2013 utvecklas projektet av Roche som för tillfället genomför tre fas I-studier, där läkemedelskandidaten ges i kombination med de egna immunterapierna Tecentriq (atezolizumab, PD-1), emactuzumab (anti-csf-1r) och bispecifika vanucizumab (anti-ang2/vegf) och studeras i patienter med solida tumörer. Det är dock framför allt Pfizer (ägare fram till 2012) som genomfört de flesta kliniska studierna så här långt, där utvecklingen skett under projektnamnet CP-870,893 och deras aktivitet sträcker sig nästan tio år tillbaka. Effekten anses främst ske via aktivering av APC, då den saknar egen cytotoxisk effekt via ADCC. Läkemedelskandidaten är utvecklad för intravenös administration och en högsta tolererbar dos har identifierades till 0,2 mg/kg. Cytokinfrisättningssyndrom (CRS) har varit det främsta problemet och det har varit den vanligaste förekommande dosbegränsande biverkan. RG7876 anses ha en betydligt högre potens att binda till B-celler än dendritceller, vilket kan vara en förklaring till dess problem med CRS redan vid relativt låga doser. De kliniska resultaten som monoterapi har hittills inte varit övertygande. SEA-CD40 Seattle Genetics Fas I SEA-CD40 är en humaniserad monoklonal antikropp (IgG1), en selektiv anti-cd40 agonist. SEA-CD40 är en vidareutveckling av programmet SGN-40 (dacetuzumab), där framför allt sockerstrukturerna på antikroppens Fc-del modifierats för att förbättra dess egenskaper. SGN-40 har visat på att vara en svag partiell agonist av CD40 receptorer. Utvecklingen av SEA-CD40 har inriktats på att få en stark bindning till Fcgamma-ReceptorIIIa. Genom att förbättra bindning till Fcgamma- ReceptorIIIa, jämfört med ursprungsmolekylen, har bolaget sett mer potent ADCC vid CD40 + B-cellslymfom och en förbättrad aktivering av APC. Föregångaren SGN-40 har studerats i ett antal olika tumörformer, men resultaten har varit svaga som monoterapi. I januari 2007 tecknade Seattle Genetics licensavtal med Genentech på totalt 800 miljoner dollar och rätten till tvåsiffrigt stigande royalty på försäljning. I december 2009 avbröts samarbetet och Seattle Genetics fick tillbaka rättigheterna i mitten av APX005M Apexigen Fas I APX005M är en humaniserad monoklonal antikropp (IgG1) agonist som selektivt binder till CD40 med hög affinitet till en specifik epitop som innebär att den även blockerar bindning mellan CD40 och CD40L. I prekliniska studier visar APX005M på aktivering av dendritceller, B-celler och monocyter (makrofager) och främjar antigenspecifikt T-cellssvar. Därtill har det visats i de prekliniska studierna att APX005M har egen tumördödande effekt på tumörceller som uttrycker CD40. I prekliniska studier där APX005M jämförts med RG7876 (CP-870,893) och SGN-40, har den visats vara en mer potent agonist och ge tydligare antikroppsmedierad effekt. Apexigen är en avknoppning från det amerikanska bioteknikbolaget Epitomics, som i sin tur ingår i koncernen Abcam. Åtminstone två till projekt i tidig utveckling inriktade mot CD40 Utöver ovanstående kliniska projekt har vi identifierat två till bolag som driver antikroppsprojekt inriktade på att ta fram nya anti-cd40 agonister; Apoxigen och Celldex Therapeutics, men här har vi inte hittat någon data. Rimligen pågår mer aktivitet inom fältet men som ännu inte blivit publik. 26

27 En för låg dos för Roche projekt kan vara en förklaring till svaga data Som vi nämner ovan har flera av konkurrenternas projekt en förhållandevis lång historik inom fältet och det har genomförts ett antal kliniska studier, speciellt med Roche och Seattle Genetics projekt. Vi kan konstatera utifrån det som är publikt att den kliniska tumörrespons-effekten ännu varit begränsad när dessa produkter getts som monoterapier. En förklaring till detta kan vara att SGN-40 visats vara en för svag agonist och därmed inte ger en tillräckligt stark aktivering. För Roches projekt kan det istället handla om att det varit en allt för låg klinisk dos för att få en stark immunaktivering, då den begränsats av CRS biverkningar. Nedan har vi kortfattat sammanställt resultat från ett antal kliniska studier som genomförts med dessa två molekyler. RG7876/RO (CP-870,893) SEA-CD40 (SGN-40 (dacetuzumab)) Fas I-doseskaleringsstudie (0,01 mg/kg till 0,3 mg/kg intravenöst) i Doseskaleringsstudie (2 mg/kg till 8 mg/kg intravenöst) i patienter som patienter med avancerade solida tumörer (n=29). Partiell tumörrespons återfått eller inte längre svarar på behandling av non-hodgkins lymfom (PR) visades i fyra patienter (14 procent) med melanom, (27 procent) av (NHL). (n=50). Högsta tolererbara dosen fastställdes inte. Vanligaste de total sju patienterna med diagnosen melanom. Högsta tolererbara biverkan var trötthet, feber och huvudvärk. I sex patienter (12 procent) dosnivån fastställdes till 0,2 mg/kg. Vanligaste biverkning var CRS (55 visade behandlingen respons, en patient med komplett respons (CR) och fem procent) av grad 1 och 2 och förekom främst på de högsta doserna. visade PR. Ytterligare 13 patienter (26 procent) visade SD. Respons (Vonderheide et al, Journal of Clinical Oncology, 2007) noterades i alla dosnivåer och ingen tydlig dosrespons identifieras. (Advani et al, Journal of Clinical Oncology, 2009) Fas I-doseskaleringsstudie (0,01 mg/kg till 0,3 mg/kg infusion) i patienter med avancerade solida tumörer (n=27). Stabil sjukdom (SD) uppvisades i sju patienter (livmodercancer, melanom, mesoteliom och njurcancer) med en mediantid till progression på 18 veckor. Vanligaste biverkan var infusionsrelaterad och CRS av grad 1 och 2. (Ruter et al, Cancer Biology & Therapy, 2010) Doseskaleringsstudie (3 mg/kg till 8 mg/kg) i patienter med kronisk lymfatisk lymfom (CLL) (n=12), som tidigare genomgått flera behandlingar av sjukdomen. Inga dosbegränsade biverkningar noterades. I fem patienter noterades SD efter första behandlingscykeln. Dosberoende effekt identifierades inte. (Furman et al, Leukemia & Lymphoma, 2010) Fas I-studie (0, 1 mg/kg till 0,2 mg/kg infusion) i kemoterapi naiva patienter (n=22) med avancerad pankreascancer i kombination med gemcitabin. Högsta tolererbara dosen var 0,2 mg/kg. Preliminär data av effekt noterades. I studien uppvisade fyra patienter PR och 11 SD (Beatty et al, Science, 2011) Fas I-studie (0, 1 mg/kg till 0,2 mg/kg infusion) i patienter med avancerade solida tumörer i kombination med carboplatin och paclitaxel (n=32). Av trettio utvärderingsbara patienter uppvisade sex (20 procent) PR. Tre av sex patienter med PR hade metastaserande melanom. (Vonderheide et al, Oncoimmunology, 2013) Doseskaleringsstudie (0.5 mg/kg till 12 mg/kg intravenöst) i patienter med avancerad multipelt myelom (MM) (n=44). Den högsta tolererbara dosen var 12 mg/kg, men det efter förbehandling med kortikosteroider för att minska risk för CRS. Nio patienter (20 procent) uppvisade SD av behandlingen, men även här inget tydligt dosberoende. (Hussein et al, Heamatologica, 2010) En fas Ib-pilotstudie (8 mg/kg eller 12 mg/kg intravenöst) i kombination med gemcitabin och rituximab i patienter med diffust B-cellslymfom (n=33) som återfått eller inte längre svarar på behandling. Sex av 30 utvärderingsbara patienter uppvisade CR och åtta med PR. (Forero-Torres et al, Leukemia & Lymphoma, 2013) Fas Ib-studie i patienter med mesoteliom (n=15) i kombination med Alimta (pemetrexed) och cisplatin. Högsta tolererbara dos var 0,15 mg/kg. CRS uppvisades i 80 procent av patienterna. Sex patienter visade PR och nio SD. Medianöverlevnad var 16,5 månader och PFS 6,3 månader. Författarna uppger att tumörrespons var i linje med enbart Alimta och cisplatin, utom i de tre patienter som uppvisade överlevnad på över 30 månader (Nowak et al, Annals of Oncology, 2015) Doseskaleringsstudie i kombination med tremelimumab (CTLA-4) i patienter (n=24) med metastaserande melanom. CRS noterades i 79 procent av patienterna. Högsta tolererbara dos var 0,2 mg/kg. Vanligaste biverkning var CRS av grad 1 eller 2, vilket uppvisades i 19 patienter. Två patienter uppvisade komplett respons (9 procent) och fyra patienter partiell respons (18 procent). (Bajor et al, AACR 106th Annual Meeting, 2015) Fas II-studie (8mg/kg intravenöst) i patienter som återfått diffus storcellig B-cellslymfom (n=46). Medianpatienten i studien hade genomgått tre tidigare systemiska behandlingar. Två patienter uppvisade CR, två patienter PR och 13 patienter SD. (Vos et al, Journal of Hematology & Oncology, 2014) Fas IIb-studie (SGN-40 eller placebo) i kombination med rituximab, ifosfamide, carboplatin och etoposide efter att patienter med diffust B- cellslymfom inte längre svarar på behandling med rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine och prednisolone (n=151). Inga noterbara skillnader i effekt visades mellan de två armarna, varför studien stoppades i förtid. (Fayad et al, Leukemia & Lymphoma, 2015) För Apexigens projekt saknas ännu klinisk historik. Prekliniska data för projektet har dock sett lovande ut, där APX005M i lymfommusmodeller visat på dosberoende, kraftig och varaktig antitumöreffekt. 27

28 Dosberoende tumörhämmande effekt i Ramos Modell human B-cells-lymfom (SCID möss) Källa: Björck et al, SITC 2015 Från en patentansökan kan även notera att APX005M visat på tydligare antitumöreffekt (samma modell som ovan) jämfört med en analog av Seattle Genetics projekt SGN-40. ADC-1013 uppvisar dosberoende antitumöreffekt i djurmodeller Prekliniska data ger starkt stöd Som vi nämnt tidigare har ADC-1013 visat mycket lovande resultat i djurmodeller. Studier i immunkompetenta (normalt fungerande immunsystem) transgena möss visade att ADC-1013 på ett dosberoende sätt uppvisade potent antitumöreffekt, som framkallas av immunaktivering och egen anticancereffekt via ADCC och apoptos. I en annan musmodell (MB49 urinblåscancer) sattes två tumörer in i möss, en på vardera sidan, men ADC-1013 injicerades enbart bredvid den ena tumören. Behandlingen ledde fram till total tumörregression. Det intressanta var att även den obehandlade tumören försvann, vilket ger stödjer att lokal behandling med ADC-1013 ger en systemisk antitumöreffekt. Lokalbehandling botar tumörer (urinblåscancermodell) Källa: För att utvärdera huruvida behandlingen lett till ett immunologiskt minne (vaccinering mot tumören) återinsattes urinblåstumörer i möss som blivit botade av behandlingen. De möss där T-celler var kvar intakta försvann återinsatt tumör, medan i möss där T-celler rensats bort skedde tumörtill- 28

29 växt. I botade möss där senare lungcancertumör (LLC-1) sattes in i djuren uppvisades tumörtillväxt, vilket visar på tumörspecifik aktivering av immunförsvaret vid behandling med ADC Återinsatt urinblåstumör och lungcancertumör ADC-1013 har visats leda till immunologiskt minne i möss Källa: ADC-1013 har visat på lovande anticancereffekt i flera tumörformer i prekliniska studier. Bilden nedan visar resultat från försök på transgena BalbCmöss där tumörceller från A20 lymfomcellinje injicerats subkutant dag noll. I studien fick mössen 30µg ADC-1013 eller kontroll som saknar specificitet till CD40 administrerat vid tumören dag 10, 13 och 16. Mössen har inte ett CD40-uttryck på tumören, varför tumörregressionen helt kan kopplas till att det skett immunaktivering. Försök på möss - lymfommodell Visat på lovande resultat i lymfommodell Källa: Starka resultat har även visats i en melanommusmodell (B16.F10 cell linje). Två tumörer sattes in i human CD40-transgenamöss, en på vardera sidan. Mössen behandlades i högra tumören intratumöralt med 100µg ADC-1013 eller den icke CD40-specifika kontrollsubstansen dag 3, 6 och 9. Det noterades en tydlig regression i bägge tumörerna. 29

30 Att kunna kombinera ADC-1013 med andra immunterapier kommer vara viktigt i den fortsatta utvecklingen. I prekliniska modeller har synergistisk effekt visats med andra TNFR agonister, så som OX40 och 4-1BB. Därtill och än viktigare, anser vi, är resultat som visar att ADC-1013 ger förstärkt antitumöreffekt vid kombinationsbehandling med PD-1-hämmare. Janssen har tagit över ansvaret sedan i fjol Första fasen pågår Sedan april 2015 pågår fas I-studie i patienter med solida tumörer och i oktober 2016 inleddes en andra fas I-studie med fokus på samma typ av patienter, där även patienter i USA inkluderas. I den första studien har patienter fått ADC-1013 intratumoralt, och ett antal även intravenöst. I och med start av den andra fas I-studien i fjol avslutades rekrytering av ytterligare patienter som får ADC-1013 intravenöst. Utvärdering av intravenös behandling sker istället fortsättningsvis enbart i den andra fas I-studien som hanteras och finansieras helt av Janssen. Primärt mål i den första studien är att identifiera en säker och tolererbar dosnivå som sedan kan användas i den fortsatta kliniska utvecklingen. Eftersom studien genomförs på patienter är det möjligt att redan i denna inledande kliniska fas få signaler på tumörrespons, vilket är en sekundär målvariabel. Andra sekundära mål i studien är att studera hur läkemedlet omsätts i kroppen och huruvida ADC-1013 ger upphov till att det bildas neutraliserande antikroppar. Data från studien möjligen senare i år Omkring 40 patienter ska rekryteras till den pågående fas I-studien och rekrytering sker på fem kliniker i Danmark, England och Sverige. Behandling sker varannan vecka under en period av 8 veckor. Vi räknar med att studien i sin helhet kommer att pågå i drygt 2 år (från start). I detta har vi även inkluderat en utökad avslutande fas där ytterligare patienter behandlas till den högsta tolererbara dosnivån för att bättre kunna utvärdera effekt i patienter. Studien har en öppen design, vilket gör det möjligt att löpande följa utvecklingen för patienterna. Vi förväntar oss dock inte att data löpande uppdateras till marknaden, då det är Janssen som nu styr kommunikationen kring projektet. Vi uppfattar, utifrån liknande projekt, att Janssen har en relativt återhållsam policy i att kommunicera kring sina utvecklingsprojekt. och nästa steg sker i regi av Janssen Janssen har givetvis ambitioner utanför den europeiska marknaden och som alltid är den amerikanska marknaden särskilt intressant när det kommer till att etablera nya läkemedel på marknaden. En större fas I-studie inleddes i oktober 2016, där patienter inkluderas från center i Australien, Europa och USA. Studien ska inkludera 114 patienter med avancerade solida tumörer, där ADC-1013 ges intravenöst. Målet är att fastställa en rekommenderad dos för att gå vidare i fas II-studier. Studien delas in i två delar, där den första är en doseskaleringsfas som börjar vid 75 mikrogram/kg och 30

31 ADC-1013 ges var 14 dag. I den andra delen används rekommenderad dos i patienter med icke-småcelliglungcancer (NSCLC), pankreascancer eller kutant melanom enligt clinicaltrial.gov. Final data från studien väntas i början av Klinisk aktivitet hos konkurrenter Det råder relativt hög aktivitet hos de tre konkurrerande programmen i klinisk fas. Roche är mest aktivt och testar sin läkemedelskandidat framför allt i olika kombinationer. Tre studier med RG7876 i Roches regi RG7876 Roche genomför för närvarande tre olika kombinationsstudier med RG7876 och utöver det pågår en forskarledd fas I-studie (Abramson Cancer Center of the University of Pennsylvania). I den senare studien ges RG7876 kombinerat med cellgifterna gemcitabin och paklitaxel som neo-adjuvant (förbehandling till kirurgi) till nydiagnostiserade patienter (n=10) med pankreascancer. Studien inleddes, enligt clinicaltrials.gov, i oktober 2015 och beräknas pågå till oktober Viktiga data från Roche väntas i år De mest intressanta studierna är de som Roche genomför. I december 2014 påbörjades en öppen fas Ib-studie, där RG7876 kombineras med Tecentriq (atezolizumab) i patienter med lokal avancerad eller metastaserade solida tumörer. Totalt ska 110 patienter (enligt Roche presentation 21 juli 2016) inkluderas i studien och huvudmålet är att studera säkerhet och hur läkemedlen tas upp och bryts ned i kroppen, men även effekt kommer utvärderas. I studien sker administrering av RG7876 både intravenöst och subkutant, där det senare kan vara en väg framåt för att reducera immunrelaterade biverkningar som CRS. Därtill prövas det att ge läkemedelskombinationen vid olika lång tids mellanrum. Data från ovanstående studie blir minst lika intressant att följa för övriga aktörer med CD40 agonister under utveckling, då det är första gången ant-cd40 kombineras med PD-1/PD-L1- hämmare. Tecentriq är en av Roche hörnstenar i satsningen inom I/Oområdet. Studien förväntas pågå i cirka två år och första data bedöms rapporteras under 2017, enligt Roche. Den andra öppna fas Ib-kombinationsstudien som Roche genomför med RG7876 är med den bispecifika antikroppen vanucizumab (ANG2; VEGF) i patienter med metastaserande solida tumörer (ej prostata och icke-småcelliglungcancer). Vanucizumab är en antikropp som hämmar blodkärlstillväxt och blodtillflöde till tumören. Upptill 170 patienter ska inkluderas i studien med huvudmål att studera säkerhet och hur dessa tas upp i kroppen och bryts ned, men även effekt. Studien initierades i januari 2016 och ska pågå i cirka två år, men första data väntas under I studien ges RG7876 enbart subkutant till patienter. Hittills har Roche haft stort fokus på kolonrektalcancer i utvecklingen av vanucizumab och det kan säkert vara ett fortsatt fokus om resultaten blir positiva. 31

32 Ytterligare en fas I-doseskaleringsstudie påbörjades i maj 2016, där RG7876 kombineras med emactuzumab (anti-csf1r) i patienter med avancerad solida tumörer. Emactuzumab har visat på att eliminera T-cells suppressiva makrofager. Prekliniska studier som Roche utfört har visat lovande resultat när dessa två antikroppsbehandlingar kombineras, men inte lika tydlig positiv effekt vid kombination med PD-1-hämmare. Prekliniska resultat RG7876 och emactuzumab Lovande prekliniska resultat i kombination med emactuzumab för Roche projekt Källa: Roche presentation ASCO, 2016 Målet är att inkludera 120 patienter i studien (enligt Roche presentation 21 juli 2016). Primärt mål är säkerhet, hur dessa läkemedel tas upp i kroppen och bryts ned, men även effekt utvärderas. Studien väntas pågå i cirka två år, men Roche indikerar första data från studien under SEA-CD40 Fas I-studie pågår sedan februari 2015, där målet är att fastställa en högsta tolererbar dos och studera säkerhetsprofilen för SEA-CD40. Det är en öppen fas I-studie som är uppdelad i två grupper, där den ena inkluderar patienter med solida tumörer och den andra patienter med lymfom. Dessa har fallerat på minst en behandling tidigare. SEA-CD40 administreras intravenöst var tredje vecka. Studien kommer att utökas med upp till 90 patienter när högsta tolererbara dos identifierats och inkludera patienter från tre olika tumörindikationer som kommer få återkommande behandling till den dosen. Totalt anges att 186 patienter ska rekryteras och studien beräknas pågå i omkring tre år. APX005M En doseskalerande öppen fas I-studie påbörjades i mitten av 2015 och det är patienter (n=32) med solida tumörer som rekryteras. Administrering av APX005M sker intravenöst var tredje vecka i upp till åtta dosnivåer och beräknas pågå i omkring två år. Säkerhet och högsta tolererbara dos står i fokus, men även respons och överlevnad kommer att utvärderas. 32

33 En till fas I/II-studie är i uppstartsskede (oktober 2016) och sker i samarbete med M.D. Anderson Cancer Center, där 0,1 mg APX005M ska ges intratumoralt tillsammans med Keytruda (pembrolizumab). Studien ska inkludera upp till 41 patienter med metastaserande melanom och beräknas pågå i upp till tre år. Fas II-studie väntas påbörjas under slutet av 2017 ADC kan vara på marknaden inom fyra år För att påbörja nästa utvecklingsfas, fas II-studier, förväntar vi oss inte att Janssen inväntar ett slutförande av den pågående fas I-studien. Vi räknar med att tid till marknad är centralt för Janssen i utvecklingen av ADC-1013 och när väl en säker och tolererbar dos identifierats bedömer vi att fas IIstudier startas. Att nå marknaden snabbt innebär även att det ställs krav på viss finurlighet från Janssens sida i val av indikationer att gå vidare med. Det gäller att hitta nischer där konkurrensen är lagom omfattande och där det relativt snabbt är möjligt att konstatera effekt, vilket vanligen involverar överlevnad. Mest naturligt kan framstå att studera effekt i de svårast sjuka patienterna, där förväntad överlevnad är kort och för vilka det saknas effektiva läkemedel. Det finns dock en utmaning att visa effekt med immunterapier i denna typ av mycket svårt sjuka patienter som ofta har ett försvagat immunförsvar. Vi har väldigt lite att gå på när vi försöker mejsla ut den fortsatta kliniska utvecklingen för ADC Vår bästa gissning, utifrån dagens information, är att fas II-studier inleds under andra halvåret nästa år. Efter cirka ett och ett halvt år tror vi fas II-studier kan börja generera resultat som kan ge underlag för att ta nästa steg vidare till registreringsgrundande fas III-studier. Vi förväntar oss även att fas III-studier tar omkring ett och ett halvt år att genomföra och det skulle vid positivt utfall kunna innebära att ADC-1013 går in i regulatorisk fas under 2020 som i sin tur innebär möjlighet att vara på marknaden under mitten av Det är möjligt att allt går än snabbare, då det speciellt inom cancer ibland finns möjlighet att registrera redan efter fas II-studier vid resultat som anses vara genombrott. Detta är inget vi kan räkna med utan får bli en positiv överraskning. 33

34 ATOR-1015 Kliniska studier räknar vi med startar nästa år ATOR-1015 är en bispecifik antikropp riktad mot två immunonkologiska måltavlor CTLA-4 och OX40 (CD134). Produktkandidaten är i preklinisk fas och vi förväntar oss att kliniska studier påbörjas under Projektet är egenutvecklat från bolagets två teknikplattformar. Som vi nämnt tidigare är CTLA-4 en kliniskt validerad målstruktur och den har en hämmande effekt på immunceller, och när den blockeras förbättras T-cellsaktivitet mot tumörer. OX40 uttrycks på T-celler och agonistiska antikroppar riktade mot måltavlan stimulerar immunceller att angripa tumörceller. Kring OX40 saknas ännu robust kliniskt validerande data, då konkurrerande projekt ännu är i tidig klinisk utveckling. ATOR-1015 har utvecklats i samarbete med Stanford Cancer Institute Idén till ATOR-1015, om att föra de två måltavlorna tillsammans i en bispecifik antikropp, grundar sig från forskningsresultat på bland annat Stanford Cancer Institute, som bolaget har ett samarbete med. Verkningsmekanism ADC-1015 Källa: Visat på kraftfull antitumöreffekt i prekliniska försök Prekliniska studier har visat på synergistisk effekt när dessa två immuncellsmåltavlor kombineras, vilket ger en mycket kraftfull antitumör respons. Försök har visat att kombination av produktkandidater riktade mot CTLA-4 och OX40 botar möss från cancer, men även ger en systemisk verkan, där immunceller avdödar obehandlad dottertumör. Extra intressant är att Alligator i sin forskning kring dessa två målstrukturer sett ny biologi skapas när de kombineras i en bispecifik antikropp. Resultat som uppnåtts i musmodeller visar på tydligt bättre effekt för ATOR-1015 än när två monoklonala antikroppar riktas mot dessa två målstrukturer, men ATOR-1015 förväntas även ha en bättre toxikologisk profil. 34

35 ADCC (fold induction) ATOR-1015 bättre effekt än kombinationsbehandling Target cell 80 MΦ ,001 0,01 0, Conc. log (nm) ADC-1015 Combination of monospecific αox40 and αctla-4 Monospecific αox40 Monospecific αctla-4 Källa: En förklaring till de förbättrade egenskaperna med en bispecifik antikropp kan vara att två cellpopulationer som involveras länkas tillsammans och då sker kommunikation mellan dem. De två måltavlorna är överuttryckta i tumörer Vi ser betydande potential vid kombination med PD- 1-hämmare Bägge två måltavlorna för ATOR-1015 är överuttryckta i tumörer, vilket innebär att det kan ske en relativt selektiv aktivering av T-celler i tumörmiljö och inte på samma sätt i frisk vävnad, vilket talar för en bra biverkningsprofil. En kommersiell styrka i projektet, utöver lovande data som genererats, är att ATOR-1015 är utvecklad från en cellinje, varför produktionskostnaderna hamnar på samma nivå som för monoklonala antikroppsbaserade produkter. Det är en attraktiv profil, då det öppnar för konkurrenskraftig prissättning relativt redan etablerade I/O-kombinationer, så som Opdivo och Yervoy. Regulatoriska T-celler i fokus OX40 är en co-stimulerande receptor, medlem av TNFR-familjen och uttrycks på T-celler, så som exempelvis aktiverade CD4+ och CD8+ T-celler och regulatoriska CD4+ T-celler. OX40 är dock inte väsentligt uttryckt på naiva T-celler, utan framkallas först efter förbindelse med T-cellreceptorn. Anti-OX40 antikroppsbehandling har i humana celler visats understödja aktivering av CD8+ T-celler, men även reducera regulatoriska T-celler i tumören. I likhet med OX40 har det visats att antikroppar som blockerar CTLA-4 även har en effekt att reducera regulatoriska T-celler i tumörer. Regulatoriska T-celler har ofta en immunhämmande funktion i tumörmiljön som främjar immunförsvarsundanflykt och cancer progression. Vi upplever att det finns ett stort intresse inom läkemedelsindustrin att ta fram terapier som kan reducera regulatoriska T-celler och kombineras med exempelvis PD-1-hämare. 35

36 Kring måltavlan OX40 råder relativt hög aktivitet och merparten av de större läkemedelsbolagen, som är aktiva inom I/O-fältet, har pågående utvecklingsprojekt, men även ett antal mindre bioteknikbolag deltar med projekt. Urval projekt OX40 Substans Bolag Indikation Fas Kombination Solida tumörer/ PD-L1 el. CTLA-4 MEDI6469 Astrazeneca B-cellslymfom I/II el. CD20 MEDI6469 Forskarledd Prostatacancer I/II MEDI6469 Forskarledd Kolonrektal I MEDI6469 Forskarledd Bröstcancer I/II MEDI6469 Forskarledd Huvud-/nackcancer I MEDI6383 Astrazeneca Solida tumörer I PD-L1 MEDI0562 Astrazeneca Solida tumörer I MEDI0562 Astrazeneca Solida tumörer I PD-L1 el. CTLA-4 BMS Bristol-Myers Squibb Solida tumörer I/II PD-1 el. CTLA-4 PF Pfizer Solida tumörer I PD-L1 el. 4-1BB PF Pfizer Solida tumörer I 4-1BB RG7888 Roche Solida tumörer I PD-1 el. VEGF RG7888 Roche Solida tumörer I GSK Glaxosmithkline Solida tumörer I PD-1 Soldia HS-120 Heat Biologics tumörer/nsclc Preklin Incagn01949 Agenus Inc Cancer Preklin Delta-24-RGDOX DNAtrix Inc Solida tumörer Preklin OX40-program Bioinvent Cancer Preklin Källa: Redeye, Biomedtracker Roche OX40 projekt har ännu inte visat någon imponerande data i Av ovanstående projekt presenterades data för RG7888 (tidigare MOXR0916) från Roche i kombination med PD-1-hämmare på fjolårets årliga American Society of Clinical Oncology (ASCO) konferens i juni Data visade på en bra säkerhetsprofil, men det noterades endast begränsad tumöreffekt i dessa patienter med solida tumörer. Generellt mottogs data som en besvikelse, som inte ger stöd för synergistisk effekt när dessa två måltavlor kombineras. Viktigt att tänka på är att det handlar om mycket svårt sjuka patienter som inkluderats i studien, vilka visat tumörprogress vid minst två tidigare behandlingar. Det är svåra patienter att visa bra resultat med immunterapier. Som vi beskrivit tidigare finns kombinationsdata som visat på synergistisk effekt när antikroppsbaserade läkemedel riktade mot PD-1 och CTLA-4 kombinerats. Kombinationen Opdivo och Yervoy har även godkänts av myndigheter och är i dag en del av första behandlingsalternativet (1L) vid melanom. I spåren av denna framgång pågår ett stort antal kombinationsstudier med dessa två måltavlor inom exempelvis följande indikationer: 36

37 huvud/nackcancer, småcellig och NSCLC, kolonrektalcancer, levercancer, magsäckscancer, njurcancer och pankreascancer. Det är lockande att tro, utifrån preklinisk data, att kombination med ATOR och PD-1-hämmare kan visa än bättre effekt i tumörer och därför potentiellt komma att utmana PD-1 och CTLA-4 kombinationer. Vägen till marknaden Alligator har uttalat strategin att driva ATOR-1015 till och med fas II på egen hand innan bolaget söker avtal med en partner. I juli 2016 tecknades ett avtal med Bioinvent om processutveckling och cgmp tillverkning av ATOR-1015 i förberedelse inför kliniska studier. Vi räknar med, om denna process löper på utan problem, att första kliniska studien kan påbörjas Alligator avser i kommande klinisk studie studera ATOR-1015 dels via intratumoral administrering och dels systemisk administrering. Möjligt att nå marknaden 2024, förutsatt att första kliniska studien kan inledas 2018 I vårt huvudscenario räknar vi med att den kliniska utvecklingen tar omkring sex år, vilket innebär möjlighet att nå marknaden omkring Vi förväntar oss att en partner tar vid efter fas IIa-studier, vilket beräknas kunna ske vid positiv utveckling omkring år

38 Möjliga indikationer Bolagets projekt, ADC-1013 och ATOR-1015, är inte riktad mot någon specifik cancerindikation och de kan ha potential att användas mot nästan alla tumörformer. Vad för indikationer som står i fokus för projekten har ännu inte tydligt kommunicerats av Alligator. Följa John Janssen har kommunicerat att de har ett prioriterat fokus på de två solida cancerindikationerna lungcancer och prostatacancer, men anger även att de är intresserade av kolonrektalcancer. Därtill håller bolaget på att bygga upp en stark portfölj av produkter inom hematologisk cancer, vilket vi dock ännu inte inkluderat i våra estimat. Huvudscenariot är de hittills uttalade indikationerna Utöver Janssens produktfokus kan vi konstatera, från clinicaltrials.gov, att det där anges att det blir extra fokus i den utökade andra delen av fas I/IIstudien som under hösten 2016 inleddes och att ADC-1013 då ska studeras i patienter med lungcancer, pankreascancer och melanom. Därutöver nämns på bolagets presentation den 7 juli i år av Peter F. Lebowitz (chef över onkologiområdet hos Janssen) att ADC-1013 ska utvecklas inom indikationen prostatacancer. Urinblåscancer är en till indikation som vi anser är trolig att ADC-1013 kommer utvecklas vidare inom, utifrån de lovande prekliniska resultat som visats. ATOR-1015 kan vara perfekt att kombinera med PD-1-hämmare eller Opdivo + Yervoy? Kring projekt ATOR-1015 är det än mer otydligt vad för indikationer som kan komma stå i fokus. Vi kan konstatera att projektet visat bättre resultat än exempelvis CTLA-4 som monoterapi och därmed har potential att utmana Yervoy. Framför allt kan ATOR-1015 vara en attraktiv produktkandidat för att kombinera med PD-1-hämmare och utmana kombinationsbehandling med PD-1-hämmare och CTLA-4, som än så länge är godkänd inom melanom, men även har visat lovande resultat i lungcancer och njurcancer. Därtill framstår rimliga indikationer där det indikerats på samband med försämrad överlevnadsprognos och infiltration av regulatoriska T-celler, så som bröstcancer, levercancer, magsäckscancer, pankreascancer och äggstockscancer (Shang, B et al, Sci Rep, 2015). Nedan beskriver vi ett antal cancerindikationer som vi ser som de mest troliga att stå i fokus i den fortsatta utvecklingen av bolagets projekt. 38

39 Många patienter och stora behov Lungcancer Enligt American Cancer Society, är lungcancer den vanligaste orsaken till cancerdöd. Lungcancer är en av de vanligast förekommande cancerformerna och antal nya fall av NSCLC beräknas till över på de sju största läkemedelsmarknaderna (Frankrike, Italien, Spanien, Tyskland, UK, USA och Japan). Antalet nya fall väntas fortsätta öka med omkring 1,5 procent per år på ovanstående marknader för att uppgå till över nya fall Incidens NSCLC - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan Behandlingen av NSCLC är i första hand med kirurgi tillsammans med strålbehandling, med eller utan cellgifter. I mer avancerat stadie är systemiska terapier vanligast, ännu dominerat av cellgifter, men även riktade terapier. Dåliga utsikter vid spridd lungcancer Femårsöverlevnad - Lungcancer Stadie Femårsöverlevnad (%) Lokal (primärtumör) Ia & Ib 55,2 Regional, spridd till lymfnoderna IIa, IIb & IIIa 28,0 Cancern har spritt sig IIIb & IV 4,3 Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) För första linjens patienter (1L) med avancerad cancerprogression används ännu platinabaserad cellgifter. Hos patienter med gynnsam prognosprofil och utan kontraindikationer används cisplatin. För övriga används i regel docetaxel. Nya värdefulla cancerläkemedel som har EGF-receptorn (epidermal growth receptor) som mål har introducerats. Erlotinib introducerades för nästan tio år sedan, då den visat effekt på tidigare platinabehandlad lungcancer. Andra FDA-godkända målinriktade läkemedelmedel som används i 1L-behandling för patienter med NSCLC inkluderar gefitinib och afatinib. 39

40 Immunterapier på väg etableras inom NSCLC De senaste åren har tillkomsten av immunterapi i NSCLC, främst PD-1- hämmare, påbörjat en omställning av standardbehandling, som erbjuder en potential för långvarigt svar och överlevnad. Inledningsvis har det handlat om checkpointhämmare som studerats, såväl mono och i kombinationer med andra läkemedel mot NSCLC med påvisad ökad överlevnad. Opdivo fick marknadsgodkännande år 2015 för andra linjens patienter (2L). Resultaten från fas III-studie där Opdivo utvärderas för behandling av 1Lpatienter har dock varit svaga, vilket öppnat upp för konkurrenter med PD- 1-hämmare och i oktober 2016 godkände FDA Keytruda i 1L, efter visat mycket lovande resultat i denna patientpopulation vid högt uttryck av PD- L1 på tumörer. Överlevnadsdata Keytruda Keynote-024 Källa: Reck, M et al, NEJM, 2016 Merck tar ledningen inom 1L Utifrån data presenterat av Merck på European Society Medical Oncology (ESMO) 2016 framstår ribban ligga mycket högt i 1L-patienter med ett högt uttryck av PD-L1 på tumörer (PD-L1>50%). Dessa patienter bedöms utgöra omkring 30 procent av populationen. Utöver BMS och MERCK utvärderar såväl Astra och Roche sina PD-1/PD- L1-hämmare i fas III-studier inom 1L-NSCLC. Dessa bolag tillsammans beräknar vi har åtminstone tio pågående fas III-studier inom indikationen. En förväntad tillströmning av PD-1/PD-L1-hämmare spär på behov av att hitta differentiering, vilket är en gynnsam utveckling för Alligator. Generellt är aktiviteten hög inom NSCLC med 137 aktiva projekt i klinisk fas eller i registrering enligt Biomedtracker, vilket vi anser motiverar försiktiga förväntningar i förväntat marknadsupptag till dess kliniska resultat finns. 40

41 Antal projekt i klinisk fas eller under registrering - NSCLC Fas I Fas II Fas III NDA/BLA Källa: Biomedtracker, 2016 Prostatacancer är ett paradområde för J&J Prostatacancer Prostatacancer är den näst vanligaste cancerformen hos män i USA, med uppskattningsvis nya fall och 26,120 dödsfall år 2016 (SEER). En av sju män i USA kommer att diagnostiseras med prostatacancer under sin livstid vilket gör prostatacancer till den vanligast förekommande cancerformen hos män. Antal nya fall av prostatacancer beräknas till över på de sju största läkemedelsmarknaderna. Antalet nya fall väntas fortsätta stiga och öka med omkring 1,2 procent per år på ovanstående marknader för att uppgå till över nya fall Incidens Prostatacancer - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan Prostatacancer delas vanligtvis upp i fyra olika steg beroende på sjukdomsprogression. Vad som avgör klassificering av patienter beror av biomarkören PSA (prostataspecifikt antigen). Patienter kategoriseras huruvida cancertumören är lokal, regional eller metastaser till övrig vävnad. Vidare delas 41

42 patienterna in i subgrupper huruvida cancern metastaserat eller är hormonrefraktär. För patienter med metastaserad prostatacancer (mcrpc) är den genomsnittliga femårsöverlevnaden cirka 29 procent (SEER), samtidigt som utsikterna i de tidiga stadierna är förhållandevis goda. Nya produkter har lanserats senaste åren De patienter som är diagnostiserade med hormonrefraktär prostatacancer (mcrpc) behandlas i regel med cellgiftet docetaxel. Docetaxel är associerat med signifikant toxicitet och ger betydande biverkningar. Med bakgrund mot detta och en rad signifikanta genombrott inom läkemedelsutvecklingen har behandling gått över till användningen av andra målinriktade behandlingar och immunterapier. Docetaxel används därför i regel i senare linjer i patienter som inte svara på behandling med Xtandi (enzalutamid) från Medivation eller Zytiga (abirateronacetat) från JNJ. Trots de tillgängliga alternativen förblir CRPC i stort en obotlig sjukdom för många patienter och läkemedel såsom Zytiga och Xtandi ger bara kortsiktiga lösningar. Patienter misslyckas vanligen med behandling redan inom ett år och samtliga läkemedel som har lanserats de senaste fem åren har enbart lyckats förlänga överlevnaden med ett par månader. De fem främst terapierna för behandling mcrpc är alla lanserade de senaste fem åren och flertalet terapier befinner sig i sen utveckling vilket resulterat i ett konkurrensutsatt terapiområde. Nya terapier som kan förlänga överlevnaden kommer troligtvis få stor inverkan på behandlingslandskapet för prostatacancer, här kommer troligtvis immunterapi få stort genomslag. Immunonkologiska vacciner är de som avancerat längst (klinisk fas III) med Provenge som redan är lanserad. Ett antal cancervaccin syftar till att reducera PSA-nivåer för att förhindra återfall och minska behovet av behandling med antiandrogen depretionsterapi (hormonbehandling). Prostvac och ProstArak utvärderas i dagsläget som 1L och 2L-behandling av mcrpc och CRPC. Kombination med cancervacciner kan vara en intressant möjlighet för ADC De stora framgångarna med PD-1-hämmare har ännu uteblivit För checkpointhämmare har resultat från studier inom prostatacancer varit svaga, trots det noterats samband med T-cells infiltration och överlevnad. Nyligen presenterades resultat från en begränsad studie i 2L-patienter som visade lovande resultat med Keytruda. För tillfället beräknas åtminstone 83 projekt vara i klinisk utveckling inom indikationen, enligt Biomedtracker. Vi har inte sett någon preklinisk data med ADC-1013 inom prostatacancer. Detta tillsammans med en relativt hög konkurrens inom området är anledning till att ännu hålla förväntningarna låga anser vi. 42

43 Antal projekt i klinisk fas - Prostatacancer Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker, 2016 Pankreascancer Pankreascancer, även kallat bukspottkörtelcancer, är en cancerform där cancertumör uppstått i bukspottkörteln. År 2016 uppskattas at cirka nya patienter diagnostiserats med cancer i bukspottskörteln enbart i USA och National Cancer Institute (NCI) uppskattade att mer än avlider till följd av sjukdomen (NCI, 2016). Dåliga odds att överleva vid pankreascancer Femårsöverlevnaden är låg på knappt 8 procent (SEER 2016). De flesta patienter är vid diagnostillfället inte lämpade för kirurgi, oftast på grund av lokalt avancerad sjukdom. Därför används strålterapi och i kombination med cellgift för att krympa tumörerna för att göra fler patienter möjliga att operera bort tumör. Antal nya fall och genomsnittlig femårsöverlevnad Källa: SEER Den dåliga prognosen är ett resultat av flera faktorer, bland annat att de flesta av de uppskattningsvis nya patienter per år i USA diagnostiseras i ett sent skede på grund av begränsade möjligheter att diagnostisera 43

44 sjukdomen. Begränsade kliniska genombrott med nya terapier och biomarkörer har begränsat möjligheten att behandla sjukdomen. Nya fall av pankreascancer beräknas till över på de sju största läkemedelsmarknaderna och förväntas öka till över nya fall Det är en ökning med omkring 1,6 procent per år på ovanstående marknader. Incidens Pankreascancer - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan Gemcitabin är etablerad som standard vid avancerad sjukdom Översikt behandling pankreascancer Cellgifter utgör grunden för behandling av cancer i bukspottskörteln oavsett om patienten befinner sig i ett tidigt stadium eller har en metastaserad sjukdom. Patienter diagnostiserade i ett tidigt skede behandlas vanligtvis med gemcitabin och 5-fluorouracil (5-FU) -baserade chemoradiation (cytostatika och strålterapi) som adjuvant behandling. I Europa, är gemcitabin det vanligast förekommande behandlingsalternativet för lokaliserad sjukdom. I USA är andelen patienter som behandlas med kirurgi i kombination med cytostatika och strålbehandling betydligt högre än i övriga geografiska regioner. I USA behandlas uppskattningsvis 33 procent av alla patienter med denna typ av kombinationsbehandling jämfört med 14 procent i Tyskland och 11 procent i Storbritannien (Datamonitor, 2016). Celgenes Abraxane (NAB-paklitaxel) godkändes för 1L-behandling i USA och Europa under 2013 och 2014 respektive och var det första läkemedlet som godkänts i inom området på nästan ett decennium. Globalt förväntas lanseringen av Abraxane inleda en betydande förändring av behandlingslandskapet och ha ett snabbt upptag på marknaden. Lovande prekliniska resultat med Roche s RG7876 indikerar potential även för ADC-1013 Det stora medicinska behovet inom indikationen driver en ganska hög klinisk aktivitet med åtminstone 80 projekt i klinisk utveckling. Det som gör indikationen extra intressant för ADC-1013 är att det finns lovande preklinisk data med Roches projekt RG7876, som ger stöd för potential med anti- 44

45 CD40 behandling i kombination med cellgifter och PD-1-hämmare. Det stora medicinska behovet innebär stor potential vid framgång anser vi. Antal projekt i klinisk fas - Pankreascancer Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker En relativt stor indikation Urinblåscancer Cancer i urinblåsan uppskattas vara den nionde vanligaste cancerformen och den trettonde vanligaste dödsorsaken av samtliga cancerindikationer. Nya fall av urinblåscancer beräknas till över på de sju största läkemedelsmarknaderna och förväntas öka till över nya fall Det innebär en ökning med omkring 1,8 procent per år på dessa marknader. Incidens Urinblåscancer - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan Relativt bra prognos vid icke spridd cancer Femårsöverlevnad ( ) är 78 procent enligt SEER. Överlevnad beror på många faktorer, inklusive typ och stadium av cancer i urinblåsan som diagnostiseras. För personer som diagnostiserats med icke-muskelinvasiv-/ytliga uroteliala cancer i urinblåsan, är femårsöverlevnad 96 45

46 procent. Ungefär hälften av individerna diagnostiseras i det här stadiet. Om tumören är invasiv men har ännu inte spridas utanför urinblåsan, är den femåriga överlevnadsgraden 70 procent. Om cancern spridit sig genom blåsan till den omgivande vävnaden eller till närliggande lymfkörtlar eller organ, är den femåriga överlevnadsgraden 35 procent. Om cancern har spridit sig är femårsöverlevnaden 5 procent. PD-1-hämmare har visat lovande resultat Urinblåscancer är ett terapiområde som tills nyligen saknat större genombrott de senaste 30 åren. BCG är ett immunstimulerande tuberkulosvaccin som visat sig minska risk för återfall för patienter med blåscancer. Vid metastaserande blåscancer används vanligen platinabaserade cellgifter, där cisplatin varit enda som visat på behandlingseffekt i denna patientkategori, men endast blygsam sådan. De få alternativ som funnits innebär att Tecentriq (PD-1) från Roche som nyligen godkändes har potential att snabbt etableras i patienter med metastaserande sjukdom. Inledningsvis är Tecentriq godkänd som 2L-behandling i patienter som inte längre svarar på platinabaserade cellgifter. Utveckling pågår med fas III-studier där Tecentriq kombineras med gemcitabin och karboplatin i 1L-patienter. Utveckling av fler PD-1-hämmare är även aktiv inom indikationen med fas III-studier med avelumab från Pfizer/Merck KGaA, Keytruda och Opdivo. Antal projekt i klinisk fas - Urinblåscancer Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker En av de stora cancerindikationerna Kolonrektalcancer Kolonrektalcancer (CRC) är cancer i tjocktarmen eller ändtarmen. CRC har den tredje högsta incidensen hos män och näst högsta hos kvinnor (IARC, 2014). Upptäcks CRC tidigt och tumören i tid och är lokal finns bra möjlighet till att uppnå bra behandling och överleva, men i det senare stadierna när tumören är spridd är utsikterna dåliga. År 2016 beräknas antal nya fall till drygt på de sju största marknaderna och väntas öka till över till 2035, vilket innebär en årlig genomsnittlig ökning på 1,3 procent. 46

47 Incidens kolonrektalcancer - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan Den vanligaste behandlingen vid kolonrektalcancer är kirurgi och är botande vid lokal tumörer. När cancern har invaderat tarmväggen eller lymfkörtlar behandlas patienter i regel med cellgifter (ofta i kombination med kirurgi eller strålbehandling) och administreras före eller efter behandling. Cellgifter ges vanligen som en cocktail och vanligaste är FOLFOX (5-FU, leukovorin och oxaliplatin) eller FOLFIRI (5-FU, leukovorin och irinotekan). Bägge regimerna är relativt toxiska och det är vanligt med biverkningar som leder till dossänkning, tillfälliga uppehåll eller att patienten till och med behöver byta behandling. Ännu inga stora framgångar noterade med immunterapier inom indikationen Den utveckling som sker inom området är relativt omfattande och vi noterar att de flesta olika immunterapier (checkpointhämmare, cancervacciner, cellterapi och onkolytiska virus) studeras kliniskt. Merparten av dessa projekt är ännu i tidig klinisk fas (fas I och II). Historiskt har det dock visats att kolonrektalcancer varit en utmanande indikation för att lyckas med immunterapier. En hypotes är att det kan vara en svår tumörtyp för immunförsvaret att upptäcka. Cellgiftet oxaliplatin som ingår i FOLFOX-regimen leder dock till en så kallat immunogencelldöd, vilket kan vara en extra intressant kombination med ADC-1013 som förstärker dendritcellsaktiviteten att ta upp tumörantigen och presentera detta för effektor T-celler. De resultat som finns från studier med immunterapier inom CRC indikerar att det kan vara en begränsad mängd av patienter som svarar på behandling, vilket begränsar potentialen inom indikationen. Enligt Biomedtracker pågår omkring 80 kliniska projekt, varav 14 är i sen klinisk utveckling. 47

48 Antal projekt i klinisk fas - Kolonrektalcancer Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Malignt melanom Melanom är en form av hudcancer och representerar omkring fem procent av alla hudcancer fall. Det är den mest aggressiva formen och står för cirka 75 procent av alla hudcancerrelaterade dödsfall. Sjukdomen karakteriseras av okontrollerad tillväxt av pigmentproducerande celler (melanocyter) i huden. Melanom uppstår då melanocyter blir maligna. Sjukdomen är vanligast förekommande i länder där en hög andel av befolkningen har ljus hud, vilken anses sämre skyddande mot UV-strålning än mörkare hud. Förekomsten av malignt melanom har stadigt ökat i Europa och USA under de senaste 40 åren och den främsta förklaringen anses vara ökad exponering mot solen och inomhus solning. Nya fall av melanom beräknas till knappt på de sju största läkemedelsmarknaderna, där incidensen i Japan är låg på drygt nya fall per år. Antalet nya fall väntas fortsätta öka med omkring 1,5 procent per år på dessa marknader för att uppgå till över nya fall Incidens melanom - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan 48

49 Möjligheterna att överleva malignt melanom är bra om sjukdomen upptäcks i tid när den ännu inte spritt sig (stadie I & II). Femårsöverlevnaden ligger för dessa patienter på cirka 98 procent. Den sjunker till cirka 62 procent när cancern spritt sig till lymfnoder (stadie III) och går ned till cirka 18 procent då cancern spritt sig i hela kroppen (Stadie IV). Nya immunterapier väntas ta över vid spridd sjukdom Fram till för fem år sedan fanns det få effektiva behandlingar att sätta in på patienter med avancerad spridd melanom. Traditionella cellgifter (så som dacarbazine eller taxaner) och immunterapier (IL-2, Interferon-alfa) har visat endast begränsad effekt inom indikationen med medianöverlevnad på omkring ett år. På senare år har det dock hänt mycket inom området och en armada av nya effektiva behandlingar har nått marknaden. Checkpointhämmare har rönt störst uppmärksamhet, utifrån deras varaktiga effekt i patienter med avancerad melanom. Yervoy var först att visa goda resultat och godkändes i USA 2011 och därefter har Keytruda och Opdivo även godkänts. I 2015 godkändes även en kombinationsbehandling med Opdivo och Yervoy i USA och strax före sommaren i år godkändes den även i EU. Data i kombinationen är än mer lovande än vad som noterats för dessa läkemedel som monoterapier, men det har varit till priset av svårare biverkningar. Kombinationen uppvisade fler biverkningar av grad 3 och 4 (55% mot 27% för Yervoy), där vanligast var inflammation i tjocktarm. Det senaste i raden av nya läkemedel att bli godkända inom indikationen är ett onkolytiskt (cancerdödande) modifierat herpes simplexvirus, Imlygic (talimogene laherparepvec) från Amgen, som är godkänt för patienter med inoperabel in-transit metastaser. I dess registreringsgrundande studie visade Imlygic på varaktig respons (DRR) i 16 procent av patienterna. Vi kan konstatera att PD-1-hämmare rekommenderas som 1L-behandlingar och även kombinationen av Opdivo och Yervoy, medan Yervoy i dag rekommenderas som 2L-behandling. Dagens godkända behandlingar innebär hög ribba för nya produkter och utmaning för att nå hög penetration. Hög klinisk aktivitet inom indikationen Framgångarna med checkpointhämmare inom indikationen har inneburit genombrott i behandlingen. Trots det råder relativt hög aktivitet inom indikationen i utvecklingen av nya läkemedel. En förklaring kan vara att framgångarna med immunterapier lockar att testa nya immunterapier i indikationen. 49

50 Antal projekt i klinisk fas - Melanom Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Njurcancer Nya antal fall av njurcancer beräknas till omkring under 2016 och incidensen väntas öka till drygt nya fall 2035, vilket innebär en årlig genomsnittlig ökningstakt på 2,0 procent. Upp till hälften av dessa individer utvecklar metastaser (mrcc), då en hög andel (20-30 procent) får diagnos sent i sjukdomsutvecklingen eller återfår cancern efter behandling. Incidens njurcancer - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan Överlevnaden för patienter med RCC har avsevärt förbättrats senaste decennierna och idag lever drygt 70 procent av patienterna efter fem år. De främsta medicinska behoven är att uppnå bättre behandlingsresultat i patienter med metastaserad sjukdom där utsikterna är fortsatt dåliga. Femårsöverlevnad - RCC Stadie Femårsöverlevnad (%) Lokal (primärtumör) I & II 92,5 Spridd till lymfnoderna III 65,7 Cancern har spritt sig (mrcc) IV 11,7 Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) 50

51 För patienter med diagnos RCC stadie I utgör kirurgi första valet och behandlingsresultaten är ofta bra och ger möjlighet att bota patienten. Detta innebär vanligtvis att delar av njuren där tumören finns tas bort. Även för patienter av stadie II & III är kirurgi första alternativet, men i detta fall tas vanligen hela njuren bort liksom närliggande lymfnoder. För dessa patienter kombineras kirurgi vanligen även med någon form av läkemedelsbehandling, vilket är än mer vanligt förekommande vid mrcc (IV). Fram till det att amerikanska läkemedelsverket FDA godkände Sutent (sunitinib) från Pfizer 2006 fanns få effektiva behandlingar att tillgå vid mrcc. Cytokinbehandling, som interleukin-2 (IL-2) eller interferon alfa (IFN-a), utgjorde standardbehandling, men hade endast modest effekt och gav begränsad ökning av överlevnaden. De goda resultat som visats med Sutent innebar därför att det etablerades som 1L i patienter med nydiagnostiserad mrcc. Lansering av Sutent har följts av fler målinriktade läkemedel som blivit godkända i EU, Japan och USA. Sutent har dock behållit den ledande positionen i 1L-patienter, utifrån de goda kliniska resultaten och dess säkerhetsprofil. Senaste året har två läkemedel godkänts av FDA; Opdivo (nivolumab) och Cometriq (cabozantinib) från Exelixis. Bägge läkemedlen är godkända som 2L vid mrcc. Framför allt Opdivo ser vi som ett nytt betydande steg framåt i behandlingen av mrcc, då det är första immunterapin att visa starka data inom indikationen. Trots det ökade antalet behandlingsalternativ de senaste åren återstår stora medicinska behov för patienter med sjukdomen. Det är framför allt för de svårast sjuka patienterna behoven av nya effektivare behandlingar med bättre biverkningsprofil är som störst. Dagens läkemedel leder ofta till betydande biverkningar. Ett annat problem med dagens målinriktade läkemedel är att de leder till resistensutveckling hos de flesta patienterna. Nya läkemedel under utveckling inom RCC Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker 51

52 Det faktum att RCC är en av de mer immunogena cancerformerna och de framsteg som gjorts i förståelsen av sjukdomsbiologin har lockat till utveckling av immunterapier inom indikationen. Av fyra projekt i sen klinisk fas är tre immunterapier; AGS-003, Avelumab och Tecentriq, varav de två senare är PD-1-hämmare. Bröstcancer Enligt Världshälsoorganisationen (WHO), är bröstcancer den näst vanligaste cancerformen i världen och den vanligaste cancerformen hos kvinnor. Antalet nya fall på de sju största läkemedelsmarknaderna beräknas till över o och förväntas öka till över år 2035, vilket innebär en årlig ökning med 0,8 procent. Incidens bröstcancer - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) bröstcancer och är associerad med dålig prognos och hög risk att återfå sjukdomen. Trippelnegativ bröstcancer betyder att cancertumören saknar receptorer avseende de kvinnliga könshormonerna östrogen, progesteron och HER2. Avsaknad av receptorer för de kvinnliga könshormonerna, östrogen och progesteron, liksom HER2 gör att tumören inte är föremål för målinriktad behandling såsom antiöstrogen/- aromatashämmare och HER2-riktad terapi. Bröstcancer behandlas nästan alltid med kirurgi. Därefter kan andra behandlingsformen sättas in för att förhindra att cancern kommer tillbaka. Om cancertumören är för stor eller sitter på ett sådant sätt att den inte går att opereras bort kan cellgiftsbehandling sättas in. Ett brett spektrum av cellgifter används för att behandla vid metastaserande sjukdom, men även angiogenes hämmande läkemedel som Avastin (bevacizumab) från Roche, som hämmar blodkärlstillväxt i tumörer. 52

53 Även om bröstcancer historiskt sett varit ett terapiområde där immunterapi lyst med sin frånvara har prekliniska och kliniska studier visat på att immunterapi har potential att förbättra de kliniska resultaten för patienter med bröstcancer. Inom indikationen är det hög aktivitet utifrån de omfattande medicinska behov som finns. Ännu har inga checkpointhämmare godkänts inom indikationen. Keytruda ser ut att kunna bli den första PD-1- hämmaren att nå marknaden inom TNBC. Initialt utvecklas Keytruda som monoterapi för 2L-behandling av TNBC. Nya läkemedel under utveckling inom bröstcancer Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Levercancer - HCC HCC är den femte vanligaste cancerformen i världen, men den tredje dödligaste. Trots att överlevnaden vid levercancer förbättrats något senaste decenniet är det fortsatt dåliga odds vid diagnos, där medianöverlevnaden uppgår till omkring sex månader. En av de mest svårbemästrade cancerformerna Femårsöverlevnad - HCC Stadie 5-årsöverlevnad (%) Lokal (primärtumör) I & II 30,9 Spridd till lymfnoderna III 10,9 Cancern har spritt sig (mrcc) IV 3,1 Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) På de sju största marknaderna beräknar vi incidensen till drygt individer per år. Globalt beräknas antal nya fall till över per år enligt International Agency for Research on Cancer. Sjukdomen är betydligt mer vanligt förekommande i Asien och Afrika än i Europa och USA. Högre förekomst i dessa regioner har att göra med en epidemisk spridning av hepatit B, vilket är en riskfaktor. Utöver hepatit B är hepatit C en riskfaktor för att utveckla HCC, men även alkoholism och fettlever. 53

54 Incidens HCC - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan För att bota patienter med HCC krävs att tumören upptäcks i tid, innan dem spritt sig från levern. Så länge tumören är lokaliserad till levern går det med kirurgi att ta bort den. Majoriteten av patienter med HCC får sin diagnos sent i stadie III eller IV vilket minskar möjligheten av potentiellt botande behandling. För dessa patienter återstår palliativ behandling med läkemedel eller transarteriell kemoembolisering (TACE). Under 2007 blev Nexavar från Bayer första läkemedel godkänt av FDA och EMA inom indikationen. I registreringsgrundande SHARP-studien visade Nexavar, i patienter med avancerat stadie av HCC, en medianöverlevnad på 10,7 månader jämfört med 7,9 månader för placebo. Progressionsfri överlevnad förbättrades med 2,7 månader till 5,5 månader i Nexavar-gruppen. Bristen på effektiva behandlingar av HCC är en förklaring till en relativt hög aktivitet av nya kliniska projekt inom indikationen. Enligt sammanställning från Biomedtracker är det åtminstone omkring ett 60-tal projekt i klinisk fas, varav tolv i fas III. Läkemedel under utveckling, HCC Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker 54

55 Av de tolv projekten i fas III har lovande data redan rapporterats för Bayers läkemedel Stivarga (regorafenib) i 2L-patienter. Medianöverlevnaden för patienter behandlade med Stivarga uppgick till 10,6 månader mot 7,8 månader för placebo. Progressionsfri medianöverlevnad uppgick till 3,1 månader för Stivarga mot 1,5 månader för placebo. Resultaten var statistiskt signifikanta, varför vi ser det som upplagt för att Stivarga ska bli godkänt som första 2L-behandling inom indikationen i år (2017). Andra intressanta projekt där registreringsgrundande studier pågår är med Opdivo (1L). Data från Checkmate-459-studien väntas i mitten av 2017, där Opdivo prövas mot Nexavar. Ett annat intressant projekt är Pexa-Vec från Sillajen. Pexa-Vec är ett onkolytiskt virus som ges i kombination med Nexavar (1L) och data jämförs med patienter som enbart får Nexavar. Resultat från den studien väntas även i mitten av Magsäckscancer Cancer i magsäcksregionen är den näst vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i hela världen. Det finns en betydande geografisk variation i sjukdomsbördan och incidensen och dödligheten är särskilt hög i Östasien, Kina, Östeuropa och Latinamerika, medan sjukdomen inte är lika vanlig i Nordamerika och Västeuropa. Globalt har det skett en stadig nedgång i förekomst de senaste 50 åren, vilket främst är hänförligt till nedgången i förekomst av H. pylori-infektion, nedgång i tobaksbruk, och förbättringar i livsmedelskonservering och kost. Nya fall av magsäckscancer beräknas till över på de sju största läkemedelsmarknaderna och förväntas öka till över nya fall Det innebär en ökning med omkring 0,6 procent per år på dessa marknader. Incidens Magsäckscancer - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan 55

56 Behandlingen i de tidiga stadierna av sjukdomen utgår från kirurgisk resektion, vilket är den enda botande behandlingsmetod. Användning av cellgifter ökar i de senare sjukdomsstadierna, då den blir mer avancerad och spritt sig till lymfkörtel metastaser eller till omgivande vävnad. Herceptin (trastuzumab) från Roche och Cyramza (ramucirumab) från Eli Lilly är ännu de enda målinriktade terapier godkända för magcancer, och behandling av avancerad sjukdom vilar fortsatt på cellgiftsbehandling. PD-1/PD-L1-hämmare ser ut att nå marknaden, vilket skulle innebära en betydande förändring av behandlingsarsenalen. Keytruda är under utveckling som 1L och 2L-behandling och avelumab är i fas III. Astrazenecas durvalumab och Opdivo är även under utveckling inom indikationen i fas II. Det råder relativt begränsad klinisk aktivitet med omkring 30 procent under klinisk utveckling enligt Biomedtracker. Läkemedel under utveckling, Magsäckscancer Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker Äggstockscancer Äggstockscancer (i medicinska termer kallad ovarialcancer) är elakartade cystor på äggstockarna. Det är den sjunde vanligaste och den fjärde mest dödliga cancerformen bland kvinnor i USA. Symptomen vid äggstockscancer är ofta diffusa, som tyngd i buken, urinträngningar och rubbningar i tarmfunktionen. Av den anledningen upptäcks cancern oftast sent och endast 19 procent av fallen upptäcks när tumören fortfarande är lokal och möjlig att behandla med enbart kirurgi. Senare upptäckt försämrar utsikterna avsevärt. I USA beräknas färre än hälften vara vid liv fem år efter diagnos, och knappt 30 procent om den upptäcks i ett avancerat stadium. År 2016 beräknas antal nya fall till drygt på de sju största marknaderna och väntas öka till över till 2035, vilket innebär en årlig genomsnittlig ökning på 0,8 procent. 56

57 Incidens Äggstockscancer - USA, 5EU och Japan USA 5EU Japan Källa: Redeye, Datamonitor (2016), NCI (2016) USA, IARC (2012) Europa, NCC (2015) Japan Sju av tio patienter får sin diagnos först när cancern spritt sig. Nästan alla kvinnor diagnostiserade med äggstockscancer genomgår kirurgi, vilket ofta innebär att ta bort äggstockarna, äggledarna och livmodern. Dessa patienter behandlas dels genom kirurgi och dels med läkemedel. Avastin i kombination med cellgifter har vid behandling av avancerad äggstockscancer visats ge patienten såväl förlängd tid innan sjukdomen förvärras som en förlängd överlevnad. Avastin har varit godkänt av den Europeiska läkemedelsmyndigheten EMA för behandling av avancerad äggstockscancer sedan 2012 och av FDA sedan Majoriteten av äggstockscancerpatienter med avancerad sjukdom (stadium III eller IV) riskerar återfall efter behandling. Inom immunoterapi utvärderas Opdivo som monoterapi för patienter som inte svarar på annan behandling. I övrigt utvärderas även PD1-hämmaren avelumab i sen klinisk utveckling. Läkemedel under utveckling, Äggstockscancer Fas I Fas II Fas III Källa: Biomedtracker 57

58 Appendix 1 - Prissättning av immunterapier inom cancer De nya läkemedel som lanserats I/O-området de senaste åren har prissatts högt och till en betydande premie mot andra cancerläkemedel. Detta har varit möjligt utifrån de starka behandlingsresultat produkterna uppvisat. Listprissättningen i USA av läkemedel som Keytruda, Opdivo, Tecentriq och Yervoy uppgår till omkring dollar per år. Än högre är priset på kombinationen av Opdivo och Yervoy, som uppgår till drygt dollar per år. Urval cancerterapier - prissättning Generiskt namn Namn Indikation Godkännande år FDA Pris per år (USD) Typ Ipilimumab Yervoy Melanom 2011 ~ CTLA-4 hämmare pembrolizumab Keytruda Melanom, m. fl ~ PD1-hämmare nivolumab Opdivo Melanom, m. fl ~ PD1-hämmare sipuleucel - T Provenge Prostatacancer 2010 ~ Cancervaccin atezolizumab Tecentric Urinblåscancer 2016 ~ PD1-hämmare talimogene laherparepvec Imlygic Melanom 2015 ~ Onkolytiskt virus Källa: Redeye Etableringen av dessa produkter är dock ännu i sin linda och prissättningen har därför inte fått fullt genomslag hos betalare. I takt med att de blir godkända inom fler och stora cancerindikationer samt att nya konkurrerande produkter godkänns räknar vi med att diskussioner kring prissättningen kommer att intensifieras. Vi tror att priset för dessa produkter kan dämpas på ett liknande vis som vi sett inom exempelvis hepatit C-området (listpriser ned med omkring procent för nya produkter). Det är därför rimligt, anser vi, att utgå ifrån att prissättningen av Alligators projekt hamnar något lägre än första generationerna av immunterapier inom cancerområdet. På det politiska planet har läkemedelspriser hamnat allt mer i fokus senaste åren och det har kommit ett antal utspel om att i USA införa priskontroller för att stävja ökade kostnader för läkemedel. Den kommersiella potentialen för ADC-1013 och bolagets övriga kandidater är starkt kopplat till just prissättningen. Det som talar för att dessa ska kunna prissättas på en hög nivå är att det handlar om nya måltavlor, där det ännu saknas godkända produkter. Det är dock möjligt att konkurrerande projekt hinner nå marknaden före. I slutändan kommer dock prissättningspotentialen styras av hur pass starka resultat som kan visas i projekten, varför antaganden kring pris behöver justeras i takt med att klinisk data mognar. 58

59 Appendix 2 Risker vid läkemedelsutveckling Läkemedelsutveckling inom cancer anses vara ett av de svåraste fälten av alla när det kommer till att ta fram nya läkemedel. I detta avsnitt redovisar vi historisk statistik från olika studier som gjorts över kliniska utvecklingsrisker inom cancerområdet. Databasanalyser visar att den generella sannolikheten att uppnå ett marknadsgodkännande för ett projekt som når klinisk fas (fas I) uppgår till drygt 5 procent, se nedan. Det kan jämföras med sannolikheten för en substans utanför onkologiområdet som legat på omkring 12 procents chans att lyckas bli ett nytt läkemedel. I nedanstående tabell presenteras en sammanställning av utvecklingsrisker inom cancerområdet. Utvecklingsrisk Solida tumörer - mindre sannolika att nå marknad Fas I till fas II LOA Fas II till fas III LOA Fas III till NDA/BLA LOA NDA/BLA till godkännande LOA Onkologi samtliga 62,8% 5,1% 24,6% 8,1% 40,1% 33,0% 82,4% 82,4% Solida tumörer 64,1% 4,0% 23,0% 6,3% 34,2% 27,3% 79,6% 79,6% Hematologi 61,8% 8,1% 28,7% 13,1% 52,6% 45,4% 86,4% 86,4% Onkologi småmolekyl NME 66,5% 7,2% 28,8% 10,9% 45,6% 37,8% 82,9% 82,9% Onkologi mabs 68,0% 9,3% 29,3% 13,7% 50,0% 46,9% 93,8% 93,8% Onkologi non-nme 69,2% 9,4% 22,0% 13,6% 70,6% 61,8% 87,5% 87,5% Onkologi protein/peptid 48,0% 3,4% 31,6% 7,1% 37,5% 22,5% 60,0% 60,0% Okologi vaccin 50,0% 1,6% 39,5% 3,3% 8,3% 8,3% 100,0% 100,0% Högre LOA för särläkemedelsindikationer Samtliga indikationer 63,2% 9,6% 30,7% 15,3% 58,1% 49,6% 85,3% 85,3% Hög prevalens 58,7% 8,7% 27,7% 14,9% 61,6% 53,7% 87,2% 87,2% Låg prevalens 76,0% 25,3% 50,6% 33,3% 73,6% 65,7% 89,2% 89,2% LOA = Likelihood of approval (sannolikhet att erhålla godkännande) Källa: Nature Biotechnology, Number 1, January 2014 & Clinical Development Success Rates BIO, Biomedtracker, Amplion 2016 Data är framför allt hämtad från en artikel i Nature Biotechnology från Värt att poängtera är att merparten av data i tabellen samlades in under perioden En nyare artikel publicerad i Nature Reviews Drug Discovery av konsulter på McKinsey ger dock en något mer positiv bild och stöd för att sannolikheten att lyckas har förbättrats under de senaste åren, se bild på nästa sida. 59

60 Procent Kumulativ sannolikhet att nå marknad från fas I 16,4 10,8 10,0 11,6 7, Källa: Smietana, K, Nature Reviews Drug Discovery, 2016 Även om historiska utvecklingsriskser är en bra utgångspunkt för att bättre förstå riskerna inom läkemedelsutveckling ska dessa på indikationsnivå tas med en nypa salt anser vi, då det handlar om få observationer. Framsteg/- motgångar i enskilda projekt kan snabbt ändra på dessa sannolikheter. En annan viktig faktor som talar till fördel för Alligators projekt ADC-1013 är att sannolikheten till framgång visats vara betydligt högre när en partner licensierat projektet. Data från samma studie som ovan visar på 5-10 procentenheter högre sannolikhet för in-licensierade projekt. 60

61 Appendix 3 patentportfölj Patent är centralt vid läkemedelsutveckling och den viktigaste tillgången för ett forsknings- och utvecklingsbolag. Ett bra patentskydd är avgörande för att kunna kapitalisera på forskningsframsteg. Alligators patentstrategi är inriktad på att täcka in alla stora geografiska marknader. Bolaget har sju patentfamiljer som utgörs av mer än 50 patent och ansökningar, vilka täcker in teknologiplattformar så väl som projekt under utveckling. Nedan listas bolagets mest väsentliga patent. Patentportfölj för bolagets produkter och teknologier Produkt ADC-1013 Det finns två patentfamiljer, där den ena är relaterad till antikroppar riktade mot CD40 och den andra när dessa ges i kombination med andra läkemedel Patentstatus på de största marknaderna EU USA Japan Förfaller 2 ansökningar 2 ansökningar 2 ansökningar (inkl. PCT-EP) (inkl. PCT-US) (inkl. PCT-JP) 2035 ATOR-1015 En patentfamilj relaterad till användning av bispecifik polypeptid som binder till OX40 och CTLA-4 2 ansökningar 1 ansökan 1 ansökan ATOR-1016 Patentfamilj relaterad till en bispecifik antikropp 1 ansökan 2036 Teknologier Alligator GOLD Metod för framtagande av antikroppar 1 ansökan 1 ansökan 2035 FIND teknologin Fem patentfamiljer relaterade till metod för evolutionsteknologi för optimering av antikroppar och proteiner 3 beviljade 10 beviljade, 1 ansökan 2 beviljade Källa: 61

62 Appendix 4 - ledning och styrelse Ledning Per Norlén, Verkställande direktör (VD) - Verkställande direktör sedan 2015 och för det Medicinsk Chef sedan Specialistläkare i klinisk farmakologi - Docent i experimentell och klinisk farmakologi vid Lunds universitet - Har 25 års erfarenhet av forskning inom farmakologi, varav 14 års erfarenhet av klinisk läkemedelsutveckling Andra pågående uppdrag: Styrelseledamot i Atlas Therapeutics AB och A Bioscience Incentive AB Aktieinnehav i Alligator: aktier, teckningsoptioner och personaloptioner Per-Olof Schrewelius, CFO - Chief Financial Officer sedan Civilekonom från Lunds universitet - Har över 20 års erfarenhet från olika CFO- och ekonomichefspositioner inom olika branscher däribland medicinteknik och verkstad Aktieinnehav i Alligator: aktier, teckningsoptioner Christina Furebring, Vice President Research and Development - Vice President Research and Development sedan Civilingenjör och doktorsexamen i immunteknik från Lunds universitet - Medgrundare av FIND-teknologin - Har mer än 20 års erfarenhet av arbete kring optimering av protein och antikroppar Andra pågående uppdrag: Styrelsesuppleant i A Bioscience Incentive AB och Atlas Therapeutics AB Aktieinnehav i Alligator: aktier, teckningsoptioner och personaloptioner Rein Piir, Vice President Investor Relations - Vice President Investor Relations sedan Civilekonom från Uppsala universitet och har många års erfarenhet av rådgivning till aktiemarknadsbolag, däribland som strateg på Alecta och analyschef på Carnegie Investment Bank AB - Andra erfarenheter innefattar CFO/Head of Investor Relations på Medivir AB och revisor på PricewaterhouseCoopers AB - Är även VP Investor Relations på Camurus AB Andra pågående uppdrag: Styrelseordförande och VD i Piir & Partner AB. Styrelseledamot i Integrative Research Laboratories Sweden AB, L. E. Svensson Snickeri Aktiebolag och Trygga Pengar i Mobilen Sverige AB Aktieinnehav i Alligator: aktier 62

63 Styrelse Peter Benson, Styrelseordförande - Styrelseordförande sedan 2014 och styrelseledamot sedan Civilekonom från Lunds universitet och har en MA i Economics från University of California - Är Managing Partner för Sunstone Capital Life Science Ventures och har tidigare varit partner och chef för Life Science Investments för Vækstfonden Andra pågående uppdrag: Styrelseledamot i Arcoma Aktiebolag, Jollingham AB, Montela Aktiebolag, Opsona Therapeutics Ltd. och Sunstone Capital A/S Aktieinnehav i Alligator: Representant för Sunstone Capital AS Carl Borrebaeck, Styrelseledamot - Styrelseledamot sedan Medgrundare till Alligator - Civilingenjör från Lunds universitet, professor vid institutionen för immunteknologi och programdirektör för CREATE Health Translational Cancer Research Centre vid Lunds universitet - Ledamot vid Kungliga Ingenjörsvetenskapsakademien samt tidigare vice rektor vid Lunds universitet Andra pågående uppdrag: Styrelseordförande i Immunovia AB (publ) och SenzaGen AB. Styrelseledamot i Clinical Laserthermia Systems AB och CB Ocean Capital AB. Styrelsesuppleant i Endo Medical AB. Bolagsman i Immunovia HB Aktieinnehav i Alligator: aktier Mats Uhlén, Styrelseledamot - Styrelseledamot sedan Är professor i mikrobiologi vid Kungliga Tekniska Högskolan och Danmarks Tekniske Universitet - Är verksam inom ett brett område av bioteknologi, med fokus på antikroppsbaserade metoder och analyser - Är ledamot av National Academy of Engineering (NAE) i USA, Kungliga Vetenskapsakademien (KVA) och Ingenjörsvetenskapsakademien (IVA) Andra pågående uppdrag: Styrelseordförande i Antibodypedia AB och Atlas Antibodies AB. Styrelseledamot i Novozymes A/S (publ), Bure Equity AB (publ), Affibody Medical AB, Antibodies Incentive AB, Atlasab Intressenter AB, MU Bioteknik Aktiebolag, Woodheads AB, och stiftelsen Vetenskapsstaden Aktieinnehav i Alligator: aktier 63

64 Jakob Lindberg, Styrelseledamot - Styrelseledamot sedan Är Med. Lic. i molekylär immunologi, har en MSc i preklinisk medicin från Karolinska Institutet och en BA i Finance and Administration från Stockholms Universitet - Är VD för Oncopeptides AB och Venture Partner i Investor Growth Capital Europe Andra pågående uppdrag: Styrelseledamot i Dipylon Medical AB, Atlas Antibodies AB, Affibody Medical AB, Lindberg Life-Science AB och Bostadsrättsföreningen Astraea. Styrelsesuppleant i Oncopeptides Incentive AB. VD för Lindberg Life-Science AB Aktieinnehav i Alligator: Representant för Investor AB Kenth Petersson, Styrelseledamot - Styrelseledamot sedan år Har en fil. kand. från Lunds universitet och har lång erfarenhet av arbete inom finans- och biotechbranscherna, bland annat som analytiker - Är sedan drygt 15 år tillbaka verksam som affärsängel och har grundat ett flertal biotechbolag Andra pågående uppdrag: Styrelseordförande i AlphaBeta Aktiebolag, Biocrine AB, Biocrine Regenative Medicine Aktiebolag och Spiber Technologies AB. Styrelseledamot i Science Pacific Aktiebolag och Genovis Aktiebolag. Styrelsesuppleant i Diabetes Tools Sweden AB Aktieinnehav i Alligator: aktier Jonas Sjögren, Styrelseledamot - Styrelseledamot sedan Är civilingenjör i elektroteknik från Chalmers Tekniska Högskola, Leg. Läkare från Sahlgrenska Akademin och har en MBA från INSEAD Andra pågående uppdrag: Styrelseledamot i Storytel AB (publ), Storytel Sweden AB, Roxette Photo NV och Omentum SA. Styrelsesuppleant i Exceca Allocation AB och Battleriff Gaming AB Aktieinnehav i Alligator: aktier och teckningsoptioner Ulrika Danielsson, Styrelseledamot - Styrelseledamot sedan Har en MBA från Handelshögskolan i Göteborg - Är CFO för Castellum AB (publ) sedan Hon har tidigare arbetat för Castellum-koncernen i olika ledande befattningar sedan 1998 och ingår sedan 2006 i Castellums koncernledning Andra pågående uppdrag och tidigare uppdrag (senaste fem åren): Är, och har under de senaste fem åren varit, styrelseledamot respektive styrelsesuppleant för ett stort antal dotterbolag och dotterdotterbolag inom Castellum-koncernen Aktieinnehav i Alligator: 0 aktier 64

65 Appendix 5 utvecklingsplattformar Proteiner som används som läkemedel behöver ofta andra och förbättrade egenskaper än proteinets naturliga för att fungera optimalt. Alligators FIND-teknologi kan förädla proteiners egenskaper och på så sätt skapa nya varianter med bättre effekt och säkerhetsprofil. Teknologin möjliggör för Alligator att utveckla proteinbaserade läkemedel, att förbättra befintliga bioläkemedel som visat sig ge biverkningar under utvecklingen och att utveckla helt nya bioläkemedel. Teknologiplattformen är i dag validerad genom ett flertal genomförda kundprojekt åt läkemedels- och diagnostikbolag, samtliga med lyckade resultat avseende kundens målsättning och given tidsram. På kundlistan finns bland annat välkända bolag som Astrazeneca, Bayer Healthcare, Wyeth och Axis-Shield för att nämna några. Teknologin är en in vitro-evolutionsteknologi som efterliknar naturens eget sätt att skapa mångfald och urval av de bäst lämpade individerna. I ett provrör åstadkoms på månader det som i naturen tar årtusenden att utveckla. ALLIGATOR-FIND - Rekombination av gener Källa: Första steget i Alligators FIND-teknologiprocess är att skapa diversitet (variation) genom enkelsträngat DNA. Miljontals varianter av ett protein tillverkas slumpmässigt. Varianterna med de önskvärda förbättrade egenskaperna väljs ut och går vidare till nästa steg i processen. Där skapas ett nytt bibliotek av proteiner genom rekombinering (sammanslagning) av de valda varianterna. Denna process kan upprepas flera gånger tills det bäst lämpade proteinet är identifierat. Ett sätt att generera antikroppar är att utgå från ett stort antal olika antikroppsgener som med hjälp av bakterievirus (bakteriofager) kan komma till uttryck i ett provrör. Denna teknologi kallas fag-display därför att bakteriofagerna i sitt hölje kan förmås att exponera den del av antikroppen som binder en målmolekyl. Antikroppar från biblioteket väljs ut med fag-display för att sedan 65

66 utvärderas med så kallad ELISA baserad sortering. Med hjälp av FINDteknologin kombineras de bästa varianternas egenskaper med varandra, vilket ger förutsättningar att få fram det för ändamålet perfekta proteinet. Ingen information om proteinets struktur och funktion är nödvändig för att teknologin skall vara framgångsrik, vilket är fallet vid traditionella proteinoptimeringsmetoder som baseras på punktmutationer och pegylerings- och glykosyleringsmetoder. Alligator har i GOLD byggt upp ett antikroppsbibliotek med över tio miljarder unika kloner. GOLD är ett humant, syntetiskt scfv (enkelsträngat proteinfragment)-bibliotek där lätt kedja (kappa) och tung kedja har optimerade egenskaper när det gäller bland annat stabilitet, uttrycksnivåer och dimerisering. Biblioteket består av flera underbibliotek som är speciellt designade för att kunna ta fram tumörriktade antikroppar och biblioteket har validerats för att ta fram funktionella antikroppar med en subnanomolär affinitet mot en rad olika målmolekyler. Likt FIND använder sig Alligator av fag-display för att välja ut antikroppar. ALLIGATOR-GOLD: Fag-display antikroppsbibliotek Källa: Bolagspresentation ALLIGATOR-GOLD har använts för att ta fram ADC-1015 (bi-specifik) och ADC-1016 och är avgörande för framtagande av nya innovativa läkemedelskandidater till Alligators projektportfölj. 66

67 ALLIGATOR-GOLD: Överblick Källa: Bolagsinformation Alligator GOLD antikroppsbibliotek omfattar 6 x 10^10 olika sekvenser. CATs bibliotek omfattar cirka 10^11 antikroppsgener medan MorphoSys har 4,5 x 10^10 i sitt HuCAL bibliotek. Alligator GOLD kan närmast jämföras med Genentechs antikroppsbibliotek även om GOLD är större. Båda har utvecklat bispecifika antikroppar baserade på respektive bibliotek. Exempel antikroppsbibliotek Källa: 67