Immunicum är ett biotechföretag som främst specialiserar sig på framtagning av läkemedelskandidater från allogena dendritceller.

Transkript

1 - aktieanalyser 5 april 2016 Bolagsanalys av Immunicum phantas.se Immunicum Immunicum är ett biotechföretag som främst specialiserar sig på framtagning av läkemedelskandidater från allogena dendritceller. I kliniska studier finns idag immunaktiveraren INTUVAX som testas mot metastaserad njurcancer, levercancer samt gastrointestinal stromacellstumör (GIST). Längst gångna studien är njurcancer som befinner sig i fas II. Bolaget har ytterligare en immunaktiverare, SUBCUVAX, som befinner sig i preklinisk fas. Utöver detta har bolaget plattformen CD70 som är ett expansionsprotokoll för framtagning av CAR-T celler. Bolaget har även förvärvat en adenovirusvektor. Rating Fakta Fokusområde Kurspotential Trygg placering Ledning Ticker: VD: Lista: Börsvärde (MSEK): Antal aktier (M): Kassa (MSEK): Kurs (SEK): Riktkurs (SEK): IMMU Jamal El-Mosleh First North INTUVAX är den absolut viktigaste produkten för Immunicum och fas II studier på patienter som har metastaserad njurcancer pågår. Resultaten från fas II blir helt avgörande för bolagets framtid. Ägarskap Fokusområde i denna version blir därför att på djupet studera överlevnadsdata från fas I/II studien på metastaserad njurcancer i hopp om att få en klarare bild om tänkbart utfall av fas II. Författaren till analysen äger aktier i bolaget. Analysen ska ses som inspiration till att göra egna analyser snarare än guidning till placering. Författaren frånskriver sig således allt ansvar gällande placeringar i bolaget. Mer om ansvarsfriskrivning på sista sidan.

2 Innehållsförteckning Immunicum och huvudprodukten INTUVAX... 2 Beskrivning av INTUVAX verkningsmekanism... 3 Njurcancer... 4 Godkända njurcancerläkemedel... 4 INTUVAX fas I/II-studie... 5 Överlevnadsdata från fas I/II... 7 Djupdykning i patientdata från fas I/II... 8 INTUVAX fas II-studie Konkurrenter Argos Therapeutics, AGS Bristol-Myers Squibb, Nivolumab + Ipilimumab Konklusion Värdering Metastaserad njurcancer Levercancer Gastrointestinal stromacellstumör Kostnader Base case Sum of the parts Bull case Scenario Bear case Scenario Rating motivering Ansvarsfriskrivning

3 Immunicum och huvudprodukten INTUVAX Immunicum grundades 2002 av tre forskare som arbetade med att undersöka varför kroppen stöter bort donerade organ. Denna avstötningseffekt var så kraftfull att de fick idén att försöka utnyttja den till att lära kroppen att stöta bort cancer. Tanken mynnade så småningom ut i att försöka använda en speciell typ av vita blodkroppar, dendritceller, från en främmande (allogen) donator och sedan spruta in dem i tumören på den sjuka patienten. Förhoppningen är att detta ska leda till en kraftig immunreaktion där immunförsvaret uppfattar tumören som främmande och därmed angriper såväl primärtumören som de avlägsna metastaserna. Allogena dendritceller kan utvinnas från monocyter, de vita blodkropparna, som bl.a. är en restprodukt vid bloddonationer. Dessa allogena dendritcellerna är enligt Immunicum mycket immunogena. För att göra dem ännu mer immunogena har bolaget utvecklat en speciell cocktail som tillsätts vilket får dendritcellerna att tro att de blivit utsatta för en allvarlig infektion, i princip tuberkulos och smittkoppor samtidigt. Produkten som då skapats har fått namnet INTUVAX vilket alltså är bolagets huvudprodukt. INTUVAX kan frysas in i portioner om 10- eller 20-miljoner celler vilket är en lagom dos att ge till en patient. Därefter kan INTUVAX förvaras fryst över en längre tid vilket gör den till en hyllprodukt. Bolaget har i prekliniska studier lyckats visa på den systemiska effekten där råttor har fått INTUVAX injicerat i en primärtumör och där såväl råttornas primärtumör som avlägsna metastaser svarat på behandlingen Grundkonceptet, att använda allogena dendritceller från friska blodgivare, patenterades redan 2002 av bolaget. Metoden för att stressa de allogena dendritcellerna med en unik cocktail patenterades dock så sent som 2011 vilket innebär att INTUVAX bör vara skyddat fram till och med Bolaget har ytterligare en immunaktiverare, SUBCUVAX, som befinner sig i preklinisk fas. Utöver detta har bolaget plattformen CD70 som är ett expansionsprotokoll för framtagning av CAR-T celler. Bolaget har även förvärvat en adenovirusvektor. Idag befinner sig Immunicum i kliniska studier med INTUVAX inom indikationerna metastaserad njurcancer (fas II), levercancer (fas I/II) samt gastrointestinal stromacellstumör förkortas GIST (fas I/II). 2

4 ssss Immunicum-analys, 5 april 2016 Beskrivning av INTUVAX verkningsmekanism INTUVAX injiceras intratumoralt (rakt in i tumören) två eller tre gånger beroende på indikation. Enkelt förklarat är målsättningen att de preparerade allogena dendritcellerna ska starta en inflammation inne i tumören som lockar till sig NK-celler som sedan frigör autologa tumörantigener. Inflammationen drar även till sig patientens egna dendritceller som plockar upp antigener. Förhoppningen är sedan att de autologa dendritcellerna ska vandra till lympknutorna och presentera antigener för naiva T-celler. Naiva CD8+ T-celler (mördarceller) samt naiva CD4+ T-celler (hjälparceller) aktiveras och blir tumörspecifika. Dessa börjar sedan vandra runt i kroppen och leta efter inflammationer (tumörer). Målsättningen är att såväl primärtumör som avlägsna metastaser attackeras och att det leder till att cancerceller förgörs. Bilden nedan illustrerar INTUVAX verkningsmekanism steg för steg. Intratumoral injektion av allogena dendritceller (DC:er). NK-celler rekryteras till tumören där de inducerar NKcellmedierad tumörcelldöd och frigör därigenom tumörantigen som blir tillgängliga för att tas upp av antigen-presenterande celler som t.ex. DC:er. Autologa DC:er rekryteras till tumören där de slukar tumörantigener och vandrar till de dränerande lymfknutorna DC:er presenterar tumörantigener för naiva T-celler, som därefter blir tumörspecifika, cytotoxiska T- lymfocyter (CTL:er) CTL:er söker igenom kroppen efter cancer och attackerar tumörceller i njuren och i lungmetastaser. Källa: Immunicum 3

5 Njurcancer Varje år drabbades över människor av njurcancer varav ca kommer från Europa, USA samt Japan. Den vanligaste formen av njurcancer är Renal Cell Carcinoma (RCC) och står för ca 90 % av alla nya fall. Människan har två njurar och klarar sig utmärkt med en så om sjukdomen upptäcks i ett tidigt skede är nefrektomi (borttagning av den sjuka njuren) standardbehandling och prognoserna är då mycket goda. För en fjärdedel av de drabbade RCC patienterna har cancern spridit sig i kroppen och prognosen försämras då drastiskt. I detta läge benämns sjukdomen som metastatic Renal Cell Carcinoma (mrcc) och det är framförallt dessa patienter som är målgruppen för INTUVAX inom indikation. Godkända njurcancerläkemedel För mrcc-patienter består standardbehandling av nefrektomi i kombination med tyrosinkinashämmare (TKI-hämmare), oftast Sunitinib (Sutent) eller Pazopanib (Votrient). Sunitinib är något mer effektivt i de allvarligaste fallen medan Pazopanib har en bättre biverkningsprofil och därför ofta blir valet för de patienter som är något mindre sjuka. Utöver ovan två nämnda finns det åtminstone ytterligare sex godkända målinriktade läkemedel mot njurcancer: Sorafenib (Nexavar), Temsirolimus (Torisel), Everolimus (Afinitior), Axitinib (Inlyta), Bevacizumab (Avastin) samt Aldesleukin (Proleukin). Diagrammet visar 2013 års försäljningssiffror för dessa läkemedel på njurcancermarknaden: 4

6 Försäljning njurcancermarknaden 2013 (MUSD) Under slutet på förra året godkände amerikanska FDA även checkpoint-hämmaren Nivolumab (Opdivo) för andra linjens behandling av mrcc och i februari i år godkände även europeiska EMA läkemedlet. Analysen bedömer att checkpoint-hämmare i framtiden kommer få en centralare roll i behandlingen av såväl metastaserad njurcancer som andra cancerindikationer. TKIhämmare som idag är förstahandsvalet kommer troligtvis flyttas bak och användas i andra linjens behandling. INTUVAX fas I/II-studie Fas I/II studien innehöll från början tolv patienter. En patient blev dock exkluderad från studien då hen inte hade metastaserad njurcancer utan led av två olika cancersorter, njurcancer. Innan nefrektomi fick samtliga patienter två injektioner av INTUVAX med ett par veckors mellanrum. Första fyra patienterna fick två doser om a 5 miljoner celler, nästkommande fyra patienter fick två doser om a 10 miljoner celler och de sista fyra patienterna fick två doser om a 20 miljoner celler. Primära syftet med Immunicums fas I/II studien med INTUVAX på mrcc-patienter är att studera ifall det finns några bieffekter. Enda bieffekten som har observerats är en snabbt övergående feber i ett antal av patienterna. INTUVAX tycks alltså tolereras mycket väl hos de njurcancerpatienter som ingick i säkerhetsstudien. Immunicum gjorde ett strategisk mycket fördelaktigt val när de bestämde sig för njurcancer som första indikation för INTUVAX. Dels är njurcancer betraktad som en immunogen indikation vilket gör att immunterapier, likt INTUVAX, har goda 5

7 förutsättningar. Konkurrensen är även mindre än i de stora immnogena indikationerna melanom och lungcancer. Största fördelen med njurcancerindikationen är dock att bolaget, av Läkemedelsverket, lyckades få godkänt att ge INTUVAX som första linjens behandling redan i den kliniska fas I/II studien. I vanliga fall får nya läkemedelskandidater endast godkänt att ges efter att progress har uppstått från standardbehandling. Anledningen till att just INTUVAX blev godkänt att sättas in direkt efter diagnos är att INTUVAX ges vid två tillfällen innan nefrektomi och p.g.a. sårläkning går det inte att inleda standardbehandling med tyrosinkinashämmare förrän ca sex till åtta veckor efter nefrektomi. INTUVAX stör alltså inte standardbehandlingen och kan heller inte ges efter nefrektomi då det inte finns någon njurtumör kvar att injicera i. Den tidiga insättning av INTUVAX skapar bra förutsättningar för effekt då mobilisering av immunförsvaret tar tid och effekt inte är att vänta initialt. Det är t.ex. vanligt att tumörer fortsätter att växa efter insättning av en immunterapi för att sedan efter ett antal månader, när immunförsvaret aktiverats, börjar minska i storlek. INTUVAX tycks i fas I/II studien ha lyckats väldigt bra med att aktivera immunförsvaret i de flesta av patienterna då hela sju av tolv patienter fick en mycket starkt infiltration av CD8+ T-celler. Bilden till höger visar infiltrationen av CD8+ T- celler i de bortopererade njurcancertumörerna. De fem patienterna som svarade bäst benämns som massiv infiltration och var enligt bolaget den kraftigaste infiltrationen av CD8+ T-celler som någonsin har rapporterats i någon människo- eller djurstudie. Ytterligare två patienter svarade med en kraftig infiltration av CD8+ T-celler. Fem av patienterna svarade inte med en markant höjning av CD8+ T-celler. Aktivering av immunförsvaret är dock väldigt komplext och det är inte enbart CD8+ T- cellerna som är utav betydelse utan även t.ex. CD4+ T-celler (hjälparceller) samt makrofager lär spela en viktig roll. CD8+ T-celler är dock det mest väsentliga och centrala. 6

8 Hög infiltration av CD8+ T-celler korrelerar nämligen ofta med förlängd överlevnad i cancerindikationer 1, 2, 3, 4. Överlevnadsdata från fas I/II Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) har utvecklat en riskklassificering för patienter med mrcc och de delas in i tre undergrupper: Favorable (fördelaktig), Intermediate (intermediär) samt Poor (dålig) prognosis. Immunicums patienter kommer uteslutande från de två sistnämnda. Diagrammet nedan visar överlevnaden i månader vid senaste uppdateringen. De grå staplarna visar patienter som avlidit medan turkosa visar patienter som fortfarande är vid liv. De två vertikala strecken visar förväntad medianöverlevnad med standardbehandling för de två subgrupperna (intermediär- samt dålig prognos). De röda och gula prickarna visar när tilläggsbehandling med TKI-hämmare har satts in. Röda prickar indikerar när patienten har fått Sunitinib och gula när patienten istället har fått Pazopanib. A B C D E F G H I J K 3 5 7,5 Överlevnadsdata 29 januari , ,5 39, , Nakakubo et al, 2003, "Clinical significance of immune cell infiltration within gallbladder cancer", 2 Kmiecik et al, 2013, "Elevated CD3+ and CD8+ tumor-infiltrating immune cells correlate with prolonged survival in glioblastoma patients despite integrated immunosuppressive mechanisms in the tumor microenvironment and at the systemic level", 3 Vos van Steenwijk et al, 2013, "Tumor-infiltrating CD14-positive myeloid cells and CD8- positive T-cells prolong survival in patients with cervical carcinoma", 4 Yang et al, 2010, "CD8+ T-Cell Infiltrate in Newly Diagnosed Glioblastoma is Associated with Long-Term Survival", 7

9 Patient A, B, C, D, E tillhör subgruppen intermediär prognos och har en pågående medianöverlevnad på 37,5 månader. Medianöverlevnad med standardbehandling är, baserat på historisk data, 26 månader. Patient F, G, H, I, J, K tillhör subgruppen dålig prognos och har en pågående medianöverlevnad på 29 månader. Medianöverlevnad med standardbehandling är, baserat på historisk data, 9 månader. Sett till hela patientgruppen ligger medianöverlevnaden på 33 månader mot förväntade 15.2 månader med standardbehandling. Djupdykning i patientdata från fas I/II Överlevnadsdata, som visades i kapitlet innan, är mycket imponerande dock är patientunderlaget litet och det går inte att dra några bra slutsatser av underlaget. Analysen har därför valt att göra en djupdykning i data från fas I/II studien för att jämföra mot nuvarande litteratur. Bilden nedan visar återigen infiltrationen av CD8+ T-celler från de bortopererade njurcancertumörerna. De röda plustecknen markerar de patienter som svarat med en massiv infiltration av de viktiga CD8+ T-cellerna i tumören. Immunicums definition av massiv infiltration är att CD8+ T-cellsinfiltrationen är minst tio gånger högre än vad som enligt litteraturen kan förväntas i en njurcancertumör. De blå plustecken markerar de patienter som svarat med en kraftig infiltration av CD8+ T-celler (som nämnt tidigare är en av dessa patienter exkluderad ur studien p.g.a. felaktig diagnos). Immunicums definition av kraftig infiltration är att den är sju gånger högre än vad som normalt kan förväntas. 8

10 Immunicum hade oturen att hela sex av deras elva rekryterade patienter led av sarkomatoid tumörutveckling. Sarkomatoid tumörutveckling (SmRCC) är ovanligt och förekommer i snitt hos endast 5 % av RCC-patienterna 5 samt hos endast 15 % av mrcc-patienterna 6. SmRCC innebär en kraftigt försämrad prognos jämfört med vanlig mrcc. Som om det inte vore nog med otur hade fyra av dessa sex patienter extensiv sarkomatoid tumörutveckling (d.v.s. mer än 20 % sarkoma tumörceller i primärtumören) vilket försämrar överlevnaden ytterligare 7. Analysen har valt att ytterligare kategorisera upp de elva patienterna med hänsyn taget till just sarkomatoid tumörutveckling och den förväntade medianöverlevnaden som en sådan patientgrupp har. I kommande diagram markeras den förväntade medianöverlevnaden med standardbehandling med ett vertikalt streck. De röda plustecknen markerar alltså de patienter som svarat med en massiv infiltration av de viktiga CD8+ T-cellerna i tumören. Det blå plustecknet markerar den patient som svarat med en kraftig infiltration av CD8+ T-celler. Patient A, B och D Dessa tre patienter har intermediär prognos enligt MSKCC-kriterierna men med sarkomatoid tumörutveckling. Medianöverlevnaden ligger enligt litteraturen på ca 9.5 månader 8. Intermediär prognos samt sarkomatoid tumörutveckling A 7,5 B 26 D 39, Patient A fick inte en hög infiltration av CD8+ T-celler och avled efter ca 7,5 månader. 5 Shuch et al, 2012, Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma: A Comprehensive Review of the Biology and Current Treatment Strategies, 6 Shuch et al, 2009, Cytoreductive Nephrectomy for Kidney Cancer With Sarcomatoid Histology Is Up-Front Resection Indicated and, if Not, is it Avoidable?, 7 Golshayan et al, 2009, "Metastatic Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma Treated With Vascular Endothelial Growth Factor Targeted Therapy", Table 4, 8 Tantravahi et al, 2015, "Survival Outcomes and Tumor IMP3 Expression in Patients with Sarcomatoid Metastatic Renal Cell Carcinoma", 9

11 Patient B hade efter INTUVAX-behandling en massiv infiltration av CD8+ T-celler. Efter ca fyra månader erhöll patienten tilläggsbehandling med Sunitinib och svarade då med en objektiv respons. Patient D levde fortfarande vid senaste studieuppdateringen och har än så länge inte fått någon tilläggsbehandling utöver INTUVAX. Patient C och E Dessa två patienter har intermediär prognos enligt MSKCC-kriterierna och har alltså inte sarkomatoid tumörutveckling. Förväntad medianöverlevnad är 26 månader. Både dessa två patienter levde vid senaste rapporteringen. Intermediär prognos C 37,5 E 47, Patient C hade ingen stark infiltration av CD8+ T-celler men är idag tumörfri. Immunicum meddelade att denna patient hade ansamlingar av makrofager i den bortopererade njurtumören. Det finns en möjlighet att det är INTUVAX som lockat makrofagerna till tumören vilket skulle kunna vara var den bidragande faktorn till att patienten är tumörfri. Det finns fall rapporterat där njurcancer självläker, detta sker dock i endast en procent av fallen. Patient E levde fortfarande vid senaste studieuppdateringen och är den patient som levt längst i studien. Patienten fick tilläggsbehandling med Pazopanib först efter hela 29 månader. Valet av Pazopanib istället för Sunitinib tyder på att sjukdomsprogress troligtvis är mycket långsam. Patient F, G, J Dessa tre patienter har på pappret sämst prognos då de dels tillhör MSKCC-subgruppen dålig prognos och dessutom har extensiv sarkomatoid tumörutveckling. Förväntad medianöverlevnaden med standardbehandling ligger på 3 månader 9. 9 Golshayan et al, 2009, "Metastatic Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma Treated With Vascular Endothelial Growth Factor Targeted Therapy", 10

12 Dålig prognos samt extensiv sarkomatoid tumörutveckling F 3 G 5 J Patient F samt Patient G hade väldigt kort förväntad medianöverlevnad p.g.a. sin aggressiva sarkoma njurcancer. Båda avled tidigt efter tre resp. fem månader. Eventuellt hann inte INTUVAX mobilisera immunförsvaret då det ofta tar många månader innan effekt kan förväntas. Patient J fick en massiv infiltration av CD8+ T-celler och svarade, efter standardbehandling med Sunitinib, med en objektiv respons. Patienten led av extensiv sarkomatoid tumörutveckling och enligt Golshayan et al. har en sådan patient alltså en förväntad medianöverlevnad på endast 3 månader. Golshayan et al. refererar även till en grupp om 16 patienter som samtliga hade dålig prognos i kombination med extensiv sarkomatoid tumörutveckling där ingen har svarat med en objektiv respons när de erhållit Sunitinib behandling. 10 Tantravahi et al. uppvisar i en annan studie på ett litet patientunderlag en medianöverlevnad på 3.9 månader där den patient som levde längst överlevde 8 månader 11. Patient J, som alltså först fick INTUVAX och sedan tilläggsbehandling med Sunitinib efter 9 månader, svarade med en objektiv respons och hade vid senaste rapportering levt ca 34 månader. Denna patient är enligt analysen ett möjligt tecken på positiva synergieffekter mellan INTUVAX som kan aktivera immunförsvaret och Sunitinib som är ett läkemedel som kan ta bort immunsuppression. Patient H, I och K Dessa tre patienter har dålig prognos enligt MSKCC-kriterierna och har en förväntad medianöverlevnad med standardbehandling på endast 9 månader. 10 Golshayan et al, 2009, "Metastatic Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma Treated With Vascular Endothelial Growth Factor Targeted Therapy", 11 Tantravahi et al, 2015, Survival Outcomes and Tumor IMP3 Expression in Patients with Sarcomatoid Metastatic Renal Cell Carcinoma, 11

13 Dålig prognos H 24,5 I 33 K Patient H avled efter 24,5 månader jämfört med förväntade 9 månader med standardbehandling. Patient I hade dålig prognos med bland annat fyra hjärnmetastaser, en lungmetastas samt fem stora levermetastaser. Patienten hade efter INTUVAX-behandling en kraftig infiltration av CD8+ T-celler. Efter tilläggsbehandling med Sunitinib började hjärnmetastaserna att minska i storlek för att så småningom svara med en fullständig regress. Chevreau et al. har genomfört en studie på 16 njurcancerpatienter med hjärnmetastaser som samtliga behandlats med Sunitinib. Ingen av dessa patienter erhöll en objektiv respons av Sunitinib-behandlingen. Tumörresponsen i Patient I varade (varar fortfarande?) under lång tid och denna patient levde vid senaste rapportering. Patienten är ytterligare ett potentiellt tecken på att kombinationen INTUVAX + Sunitinib fungerar synergistiskt. Patienten har idag en pågående överlevnad på ca 33 månader, jämfört med de vedertagna MSKCC-kriterierna borde denna patient endast ha levt 9 månader. Om hänsyn även tas till att denna patient har hjärnmetastaser hamnar den förväntade medianöverlevnaden någonstans runt 3-5 månader. 12 Patient K hade dålig prognos och hade efter INTUVAX-behandling en massiv infiltration av CD8+ T-celler. Efter 16 månader erhöll patienten Pazopanib och svarade då med en objektiv respons och hade vid senaste uppdatering levt ca 46 månader jämfört med förväntade 9 månader med standardbehandling. Patient I, J, K och IMDC-modellen Det finns idag flera modeller för att kategorisera mrcc-patienter i subgrupperna fördelaktig, intermediär samt dålig prognos. Immunicum använde i fas I/II studien 12 Chevreau et al, 2014, "A Phase II Trial of Sunitinib in Patients With Renal Cell Cancer and Untreated Brain Metastases", 12

14 MSKCC-kriterierna men det finns fler modeller som används: CCF-modellen, Frenchmodellen, IKCWK-modellen samt IMDC-modellen 13. MSKCC-kriterierna samt IMDC-modellen påminner dock mycket om varandra och delar följande fyra riskfaktorer: Karnofsky-index eller ECOG Performance Status Tid från diagnos till behandling Hemaglobinkoncentration Korrigerat eller okorrigerat kalciumkoncentration De skiljer sig åt genom att IMDC-modellen tar hänsyn till antalet neutrofiler samt antalet trombocyter medan MSKCC-kriterierna istället tar hänsyn till laktatdehydrogenas (LDH) vilket inte IMDC-modellen gör. I en jämförelse bland 672 patienter visar Heng et al. att det är relativt lika fördelning i subgrupperna mellan dessa två modeller 13 : Subgrupp IMDC-modellen MSKCC Antal patienter med fördelaktig prognos 117 (17 %) 128 (19 %) Antal patienter med intermediär prognos 347 (52 %) 398 (59 %) Antal patienter med dålig prognos 208 (31 %) 146 (22 %) Störst skillnad är det mellan patientgrupperna med dålig prognos där det alltså verkar vara strängare kriterier i MSKCC-kriterierna än i IMDC-modellen (22 % vs. 31 %). I Immunicums fas I/II studie hade sex patienter (Patient F, G, H, I, J, K) dålig prognos enligt MSKCC-kriterierna. I enlighet med ovanstående modell-jämförelse förefaller det troligt, om än inte säkert, att de sex patienterna som hade dålig prognos enligt MSKCCkriterierna även borde kategoriseras som dålig prognos enligt IMDC-modellen. Tre av patienterna med dålig prognos är fortfarande vid liv och överlevnadsdata ses nedan. Dålig prognos enligt IMDC-modellen och fortfarande vid liv I J K Heng et al, 2013, External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study, Table 1, 13

15 Dessa tre patienter hade alla en mycket stark infiltration av CD8+ T-celler. Alla tre har fått tilläggsbehandling med tyrosinkinashämmare. Två fick Sunitinib (röd markering) och en fick Pazopanib (gul markering). Gore et al. publicerade under förra året en stor studie i ansedda Nature. Studien har följt 4543 mrcc-patienter som behandlats med Sunitinib. Av dessa hade 889 patienter kategoriserats med dålig prognos enligt IMDC-modellen. Endast 17 av de 889 patienterna (<2 %) passerade en överlevnad som var längre än 33 månader. 14 Analysen anser att dessa tre patienter är ytterligare en möjligindikation på att INTUVAX fungerar och att positiva synergieffekter finns mellan Sunitinib som hämmar immunsuppression och därmed underlättar för CD8+ T-cellerna. INTUVAX fas II-studie I maj 2015 startade Immunicum en placebokontrollerad fas II-studie (MERECAstudien) där INTUVAX kombineras med Sunitinib. I ett första pressmeddelande från studien som inkom den 29 januari framkom att endast tolv av studiens 90 patienter har rekryterats hittills. En viss försening i studien föreligger. Dels p.g.a. en protokolländring som behövde skickas in till berörd myndighet i respektive land och dels för att tillverkningsprocessen av INTUVAX behövde optimeras så att beredning på lokalt apotek inte är nödvändig vilket i sin tur möjliggör för fler kliniker i Europa att ingå i studie. Nu har Immunicum fått godkänt att rekrytera patienter i flertalet europeiska länder och bolaget tror att samtliga patienter bör ha inkluderats innan året är slut. Bolaget rapporterar att de ser en mycket tydlig CD8+ T-cellsinfiltration i majoriteten av de patienter som har behandlats med INTUVAX jämfört med placebogruppen. Detta är väldigt positivt då patienter från fas I/II studien som hade en hög infiltration av CD8+ T- celler svarat med kraftigt förlängd överlevnad. Analysen väljer att inte kommentera fas II studien mer i denna version utan återkommer längre fram när mer relevant data presenterats från bolaget. Konkurrenter INTUVAX är en unik produkt som skiljer sig kraftigt från andra konkurrenter som forskar på dendritcellsvacciner. Övriga konkurrenter har fokuserat på autologa (kroppsegna) 14 Gore et al, 2015, Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinoma, Figure 2, 14

16 dendritceller som gör produktionen mycket dyr och tidskrävande då dessa vacciner behöver utvinnas från varje enskild patient. Immunicum själva hävdar att dessa bolags produkter med stor sannolikhet kommer ha en begränsad effekt då flera av verkningsmekanismerna i sig skapar en immunsuppression vilket är något som bör undvikas. Relativt säkert är dock att INTUVAX kommer vara betydligt billigare att framställa än konkurrenternas vilket gör INTUVAX till en högmarginalprodukt. Det innebär att en eventuell tagare av teknologin (ett större läkemedelsbolag) har goda möjligheter att inte enbart konkurrera med effekt utan även kan konkurrera med prissättningen om så önskas. Om resultaten från fas I/II studien speglas i de senare kliniska studierna bedömer analysen att INTUVAX kommer vara helt utan reella konkurrenter. Den teoretiska potentialen finns att INTUVAX kan inducera ett patientspecifikt immunförsvar mot de flesta solida tumörer. Ur ett konkurrensperspektiv är det dock främst övriga läkemedelskandidater inom njurcancer (framförallt de som har potential att aktivera immunförsvaret) som är mest intressant att studera. Det finns mängder med pågående kliniska njurcancerstudier men när det kommer till verkliga konkurrenter ser analysen endast två tydliga sådana. Det är Argos Therapeutics som utvecklar ett autologt cancervaccin och befinner sig i slutet på en klinisk fas III-studie samt Bristol-Myers Squibb som har en pågående kombinationsstudie med två checkpointhämmare. Argos Therapeutics, AGS-003 Argos Therapeutics som utvecklar cancervaccinet AGS-003 är i dagsläget Immunicums största konkurrent inom njurcancer. AGS-003 är autologt (kroppseget) medan INTUVAX är allogent (främmande). Detta innebär att AGS-003 med största sannolikhet är extremt mycket dyrare att framställa än INTUVAX. AGS-003 behöver alltså skräddarsys från varje enskild cancerpatient vilket är omständigt och medför höga produktionskostnader, medan INTUVAX är en hyllprodukt som kan produceras i stor skala. Som exempel till AGS-003 kan Dendreons cancervaccin, Provenge, nämnas. Provenge var också ett autologt cancervaccin och hade en produktionskostnad på mellan USD per patient medan Immunicums INTUVAX troligtvis endast kostar en bråkdel av detta att tillverka. AGS-003 har redan passerat Fas II som var en kombinationsstudie på metastaserad njurcancer med AGS Sunitinib och befinner sig nu i Fas III och resultat väntas under Argos Therapeutics kombinerar sin produkt AGS-003 med Sunitinib likt Immunicum som i fas II också väljer att kombinera sin produkt, INTUVAX, med Sunitinib. 15

17 Jämförs patienter med dålig prognos, enligt MSKCC kriterierna, har AGS-003 (n = 6) i fas II en medianöverlevnad på 7.9 månader 15 att jämföra med INTUVAX (n=6) som i fas I/II har en pågående medianöverlevnad på 29 månader där tre av sex patienter fortfarande lever. Jämförs patienter med intermediär prognos, enligt MSKCC-kriterierna, har AGS-003 (n = 15) en medianöverlevnad på hela 39,5 månader 15. INTUVAX (n = 5) har i fas I/II en pågående medianöverlevnad på 37,5 månader där tre av fem patienter fortfarande lever. Immunicum har, som sagt, haft extrem otur i rekryteringen och fått en del patienter som varit väldigt sjuka. Med det i åtanke ser analysen en stor favör för INTUVAX jämfört med AGS-003. Viss försiktighet bör dock göras då Argos Therapeutics fas II studie endast innehöll 21 patienter och Immunicums fas I/II studie endast innehöll elva. Under året kommer Argos Therapeutics förhoppningsvis presentera fas III data och Immunicum fas II data. Då blir en jämförelse mer relevant. Bristol-Myers Squibb, Nivolumab + Ipilimumab Bristol-Myers Squibb (BMS) har haft hög klinisk aktivitet inom indikationen. Dels finns checkpoint-hämmaren Nivolumab (Opdivo) som är en PD1-hämmare som alltså relativt nyligen blivit godkänd för andra linjens behandling av njurcancer. BMS har även en pågående studie riktad mot första linjens behandling där Nivolumab kombineras med CTLA4-hämmaren Ipilimumab (Yervoy). Kombinationen av Nivolumab samt Ipilimumab ger dock kraftiga biverkningar och i indikationen melanom valde väldigt många patienter att avbryta behandlingen med de två checkpoint-hämmarna just på grund av de allvarliga biverkningarna. Kombinationsstudien Nivolumab + Ipilimumab kan potentiellt utgöra ett hot mot INTUVAX som kombineras med Sunitinib. Analysen ser dock främst dessa checkpointhämmare som konkurrenter till Pfizers Sunitinib som idag är standardbehandling mot njurcancer. Immunicum kan troligtvis med fördel kombineras med checkpoint-hämmare och därför ligger det närmare tillhands att se bolag som har checkpoint-hämmare som potentiella partners snarare än konkurrenter. Ball et al. har undersökt fyra njurcancerpatienter som svarat med en komplett respons på behandling med PD1-hämmare samt tre patienter som 15 Figlin et al, 2015, "Survival with AGS-003, an autologous dendritic cell based immunotherapy, in combination with sunitinib in unfavorable risk patients with advanced renal cell carcinoma (RCC): Phase 2 study results", 16

18 inte alls svarade på behandlingen med PD1-hämmaren. Ball noterar att de fyra patienter som svarade med en komplett respons hade en infiltration av CD8+ T-celler som låg på CD8+ T-celler/high power field (hpf) jämfört med 28.8 CD8+ T-celler/hpf för de patienter som icke svarade alls 16. Immunicum hade i sju av tolv patienter en CD8+ T- cellsinfiltration som överstiger infiltrationen hos Balls fyra patienter som alltså svarat med en komplett respons av PD1-hämmaren. Det finns därmed ett visst kliniskt stöd till varför INTUVAX bör fungera bra i kombination med en PD1-hämmare. Immunicum har indikerat att de eventuellt under året kommer inleda en ny studie på njurcancer i USA där INTUVAX kombineras med en checkpoint-hämmare. 16 Ball et al, 2016, Clinical, pathologic and genomic profiles of exceptiona responders to anti-pd1 therapy in renal cell carcinoma, 17

19 Konklusion Medianöverlevnadsdata från fas I/II studien på metastaserad njurcancer är pågående och mer än fördubblad mot vad som, enligt historisk litteratur, kan förväntas med standardbehandling. Analysen visar att när de elva njurcancerpatienterna från fas I/II bryts ner i mindre grupper och sedan jämförs mot tillgänglig litteratur blir effekt samt överlevnadsdata än mer imponerande. I fas I/II studien verkar det dessutom finnas ett positivt samband mellan patienter som haft en stark infiltration av CD8+ T-celler och kraftigt förlängd överlevnad. Bolaget meddelade i slutet av januari i år att de i fas II, bland de tolv patienter som rekryterats hittills, ser en mycket tydlig CD8+ T-cellsinfiltration i majoriteten av de patienterna som har behandlats med INTUVAX jämfört med placebogruppen. Patientunderlaget är fortsatt för litet för några säkra slutsatser men med stöd av djupdykningen i patientdata och att fas II studien har inletts bra så ser det definitivt mycket lovande ut inför framtiden. 18

20 Värdering Metastaserad njurcancer Ungefär patienter drabbas årligen av njurcancer i USA, Europa samt Japan. Av dessa är det 90 % som får diagnosen renal cell carcinoma (RCC). Ca en fjärdedel av dessa har metastaser och dessa patienter får antas utgöra den primära gruppen för INTUVAX. Indikationen antas växa årligen med 2 %. Analysen bedömer att INTUVAX når marknaden 2022 med en toppenetration om 22 % av patienterna som nås efter fem år på marknaden. Prissättningen är relativt svår att förutse på ett såhär tidigt stadium. Det slutgiltiga priset kommer bli upp till tagaren av teknologin och beror mycket på hur bra effektdata blir från de kliniska studierna. Analysen väljer att titta på andra godkända immunterapier för att bilda sig en uppfattning om prissättningen. Nedan listas priserna på fyra referensläkemedel som alla nått marknaden, samt CAR-T terapierna som har liknande angreppssätt som INTUVAX: Keytruda mot melanom: Kostar USD per patient och år. Opdivo mot lungcancer: Kostar USD per patient och år. Yervoy mot melanom: Kostar USD per patient och år. Blincyto mot leukemi: Kostar USD per patient och år. CAR-T terapier mot leukemi: Kommer kosta mellan USD per patient när terapierna når marknaden under De fyra förstnämnda referensprodukterna kostar alltså mellan USD för varje år som behandlingen pågår. De förlänger överlevnaden med ett antal månader jämfört med tidigare standardbehandling och kan i vissa fall vara botande. Immunicum har i sin fas I/II studien med INTUVAX bättre resultat än dessa när det gäller överlevnad men framförallt när det gäller biverkningsprofil. Patientunderlaget i fas I/II studien är litet men INTUVAX tycks ha potentialen att förlänga överlevnaden kraftigt och ett pris för INTUVAX om det når marknaden kommer hamna någonstans i intervallet USD för en komplett behandling. INTUVAX ges i njurcancerindikationen vid två tillfällen med en dos av 10 miljoner celler per gång. INTUVAX tycks inte ge några allvarliga biverkningar kontra samtliga fem ovanstående läkemedel som alla har allvarlig grad 3 samt grad 4 biverkningar. Quality of Life (QOL) ökar alltså kraftig med INTUVAX kontra andra behandlingar. Med reservation för framtida ev. reformer på framförallt den amerikanska läkemedelsmarknaden antas en försiktig initial prissättning om USD för en tvådosers behandling med INTUVAX. 19

21 Analysen räknar med att ett större läkemedelsbolag tar över studierna efter fas II. Uppskattningen görs om en upfront-betalning på 60 MUSD under 2017 samt att viktiga milstenspengar betalas ut om totalt 300 MUSD under 2019, 2021 samt Till detta beräknas en royalty på 16 %. Chans att nå marknaden sätts till 40 %. Värdet för INTUVAX i indikationen metastaserad njurcancer hamnar på 1104 MSEK vilket motsvarar 55 kr/aktie. Levercancer Ungefär patienter drabbas av levercancer i USA, Europa samt Japan och indikationen antas växa med 3 % årligen. Av dessa är det ungefär 80 % som drabbas av hepatocellular carcinoma (HCC) som är indikationen som INTUVAX primärt riktas emot. Analysen bedömer att INTUVAX når levercancermarknaden under Idag finns det endast ett godkänt läkemedel och det är Nexavar som förlänger överlevnaden med endast fyra månader jämfört med ingen behandling alls. Immunicum genomför en första fas I/II studie på levercancer och data visar hittills på lovande resultat. Immunicum planerar troligtvis att kombinera INTUVAX med Nexavar i en framtida registreringsgrundande fas II/III studien som analysen tror startar runt höst Levercancer är en mycket aggressiv sjukdom och här ges INTUVAX vid tre tillfällen och med en dubbelt så stark dos som i njurcancerstudien, a 20 miljoner celler. Den totala avsaknaden av läkemedel inom indikationen och det faktum att fler samt starkare INTUVAX-injektioner ges gör att analysen ser goda möjligheter till en prisdifferentiering jämför med i njurcancerindikationen. Analysen räknar på ett initialt pris om USD för en komplett INTUVAX behandling med tre höga doser. Det höga priset kommer dock 20

22 hämma penetrationsgraden trots avsaknaden av konkurrenter. Analysen antar en toppenetration om 26 % av patienterna efter fem år på marknaden. Troligast är att Immunicum sluter avtal för levercancerindikationen efter genomförd fas II/III studie då ett större läkemedelsbolag får ta över. Analysen räknar på att ett avtal sluts för levercancer under H Om effektdata i fas II/III är bra finns all anledning att anta en mycket hög upfront-betalning och analysen räknar på 100 MUSD. Milstenspengar på totalt 400 MUSD antas falla ut under 2020 samt Till detta beräknas en royalty på 16 % som tillfaller bolaget. Chans att nå marknaden sätts till 25 %. Värdet för INTUVAX i levercancerindikationen hamnar på 2118 MSEK vilket motsvarar 106 kr/aktie. Gastrointestinal stromacellstumör Gastrointestinal stromacellstumör, GIST, är en ny indikation som Immunicum kommer att rekrytera 12 patienter till i en första fas I/II studie. Bedömning görs att möjligheten finns att nå ett marknadsgodkännande under 2021 och att försäljning med hjälp av ett stort läkemedelsbolag kan starta under Ungefär patienter drabbas av GIST i USA, Europa samt Japan och indikationen antas växa med 3 % årligen. Analysen uppfattar att målsättningen är att INTUVAX ska kombineras med första linjens standardbehandling, Imatinib (Glivec). Då bedöms toppenetration till 22 % av patienterna efter fem år på marknaden. I fas I/II studien får de första sex patienterna två doser med INTUVAX medan de sista sex får tre doser. Prissättningen i indikationen kommer dels bero på effektresultaten men även på om bolaget väljer att använda två eller tre dosers behandling. Initialt pris för INTUVAX-behandling sätts tillsvidare till USD för en komplett behandling. 21

23 Analysen räknar på att ett större läkemedelsbolag tar över studierna samt marknadsföring efter genomförd fas II/III studie. Uppskattningen görs om en upfront-betalning på 30 MUSD under 2021 samt att viktiga milstenspengar betalas ut om totalt 120 MUSD under 2021 samt Till detta beräknas en royalty på 16 %. Chans att nå marknaden sätts till 25 %. Värdet för INTUVAX i GIST indikation är 278 MSEK vilket motsvarar 14 kr/aktie. Kostnader Vid beräkning av kostnader för bolaget är det i dagsläget endast relevant att räkna på kostnader för nuvarande kliniska studier. Kostnaderna för 2016 och 2017 bedöms hamna på ca 50 resp. 60 miljoner kronor. Därefter är det tämligen svårt att veta hur stora kostnaderna blir. Bolaget har planer för en ev. registreringsgrundande fas II/III studien på levercancer som troligtvis kommer tynga bolaget under framförallt 2018 samt GIST indikationen förväntas också belasta bolaget under motsvarande år då en, troligtvis även här, registreringsgrundande fas II/III studie kommer genomförs. Kostnaderna tynger börsvärdet med 374 MSEK, vilket motsvarar ett negativt värde av 19 kr/aktie. 22

24 Base case Sum of the parts Riktkursen baseras på följande parametrar: Metastaserad njurcancer (mrcc) som har ett värde av 1104 MSEK Levercancer (HCC) som har ett värde av 2118 MSEK Gastrointestinal stromalcelltumör (GIST) som har ett värde av 278 MSEK Kassa uppskattas till ca 50 MSEK Kostnader för att driva nuvarande studier till utlicenseringar ger ett negativt viktat värde av 374 MSEK Sum of the parts mrcc HCC GIST Kassa Kostnader SOTP Sammanräkningen ger ett börsvärde på ca 3.2 miljarder kr vilket i sin tur ger en riktkurs på 159 kr/aktie. Bull case Scenario INTUVAX har den teoretiska potentialen att fungera i alla former av cancer där det finns en solid tumör att injicera i. Det finns därför ett stort inneboende värde i INTUVAX vilket är något som analysen inte tar hänsyn till i riktkursen men däremot i detta bull casescenario. Analysen väljer därför att lyfta blicken för bull case-scenariot till hösten Om resultaten från den pågående fas II studien hamnar i linje med fas I/II studien vad gäller Response Rate (RR) samt Duration of Response (DoR) finns troligtvis möjlighet för Immunicum att ansöka om ett så kallat tillfälligt godkännande hos de regulatoriska myndigheterna. I ett sådant läge har bolaget troligtvis redan lyckats sluta ett avtal med ett 23

25 stort läkemedelsbolag för indikationen metastaserad njurcancer. Bra signifikant data redan i detta skede kommer rendera i högre upfront samt milstensersättningar än vad som skissats på i base case scenariot. Nedanstående diagram tydliggör hur stor potentialen är för bolaget då enbart njurcancerindikationen har potential till ett värde av över 3 miljarder kr. Bra interim data från fas II studien på metastaserad njurcancer bör även öppna dörrarna för att få sponsring med checkpoint-hämmare från de stora läkemedelsbolagen. Immunicum har även flera gånger uttalat att de vill kombinera sitt INTUVAX med en checkpoint-hämmare och det känns fullt rimligt att, i detta läge, förvänta sig att ett stort läkemedelsbolag tillhandahåller en sådan produkt. Checkpoint-hämmarna är mycket dyra så sponsring av dem är mer än önskvärt för att Immunicum på ett kostnadseffektivt sätt ska kunna genomföra en klinisk kombinationsstudie. Valet av indikation blir då troligtvis en stor där checkpoint-hämmare finns som första linjens behandling. Troliga indikationer kan t.ex. vara melanom eller lungcancer (NSCLC) som båda är mycket immunogena. Vid denna tidpunkt kommer även levercancerstudien ha avancerat fram till den registreringsgrundande fas II/III studien och interim data kommer att finnas från GIST studien. Troligtvis har även bolagets CD70-plattform samt SUBCUVAX närmat sig klinik. Ovanstående bull case scenario motiverar ett börsvärde på över 8 miljarder kr vilket motsvarar en riktkurs på över 400 kr/aktie. Bear case Scenario Om Immunicum totalt misslyckas med huvudprojektet INTUVAX faller det mesta av bolagsvärdet då bolaget får byta fokus och koncentrera sig på deras övriga prekliniska projekt. I ett sådant läge är ett rimligt börsvärde ca 100 miljoner kr vilket motsvarar 5 kr/aktie. 24

26 Rating motivering Kurspotential Immunicum forskar inom immunterapi som är det hetaste området när det gäller cancerbehandlingar. Deras unika koncept med INTUVAX har den teoretiska potentialen att fungera inom alla cancerindikationer där det finns en solid tumör att injicera i. Dessutom fungerar troligtvis INTUVAX mycket bra i kombination med såväl TKI-hämmare som checkpoint-hämmare. Många stora läkemedelsbolag har idag någon form av checkpoint-hämmare antingen på marknaden eller i klinisk utveckling. För att dessa ska fungera optimalt behöver de kombineras med en produkt som kan aktivera immunförsvarets T-celler. De stora läkemedelsbolagen letar efter sådana produkter och om INTUVAX visar på bra signifikant effekt i den pågående fas II-studien på metastaserad njurcancer så bör produkten vara mycket attraktiv hos de stora läkemedelsbolagen. Trygg placering Hundratals cancervacciner/immunaktiverare har genom åren misslyckats i kliniska studier och hittills är det i princip bara Dendreons Provenge som fått godkänt. Riskerna att placera i ett sådant här bolag får, trots fantastisk data i fas I/II-studien på metastaserad njurcancer, anses som mycket höga. Ledning VD har gjort ett mycket bra jobb med att driva INTUVAX från idé till klinik och blev 2012 utsedd till årets supertalang i Veckans Affärer. Bolaget börjar dock lida av växtvärk och det finns en sårbarhet i oumbärligheten hos VD och forskningschef. Analysen anser att om bolaget planerar för ökad klinisk aktivitet är rekrytering av fler seniora personer med relevant erfarenhet nödvändig. Ägarskap Flera av bolagets grundare och även VD äger mycket aktier vilket skapar bra incitament till bolaget. Stora professionella biotech investerare lyser dock med sin frånvaro vilket drar ner betyget. 25

27 Ansvarsfriskrivning Att investera i aktier och speciellt biotechbolag är alltid förenat med en hög risk. Därför bör man aldrig investera mer än man är beredd att förlora. Värt att återigen poängtera är att även om effektdata ser enormt bra ut i fas I/II studien på metastaserad njurcancer så är en placering i Immunicum förenat med en hög risk vilket även tydliggörs på förstasidan i rating-modellen. Bull och Bear case scenarierna återspeglar de stora kontrasterna mellan total succé och fiasko. En placering är därför endast lämplig för den riskvillige. Denna analys ska främst ses som inspiration till att göra egna analyser av bolag och därmed frånsägs allt ansvar för hur aktiekursen utvecklas eller för eventuella felaktigheter som kan förekomma i analysen. Äger själv aktier i bolaget. 26