magnus bruze, Skånes universitetssjukhus, Malmö

Transkript

1 guld Kan man bli uav sjuk? SAMMANFATTNING För 20 år sedan betraktades guldallergi som en raritet. Idag är guldallergi vår näst vanligaste kontaktallergi efter nickelallergi. Användning av guldsmycken utgör oftast inget eller ett litet problem för guldallergiska individer. Kombinationen guldallergi och förekomsten av dentalguld i munhålan kan ge orala slemhinnebesvär men förutsättningarna och omfattningen av sambandet behöver utredas ytterligare. Från guldimplantat i kroppen sker guldfrisättning som vid höga doser kan ge både dermatologiska och icke-dermatologiska manifestationer hos guldallergiska individer. Detta är ett område där ytterligare kunskap behövs för att vi exempelvis ska kunna uttala oss om huruvida daglig tillförsel av liten mängd guld till blodet har någon klinisk betydelse för guldallergiska individer. magnus bruze, Skånes universitetssjukhus, Malmö 20 år har passerat sedan testpreparation med guldnatriumtiosulfat infördes i dentalserien för kontaktallergitestning på Yrkes- och miljödermatologiska avdelningen vid Hudkliniken, Universitetssjukhuset MAS i Malmö. Dentalserien används för kontaktallergitestning vid misstanke om avvikande reaktion för dentalt material, antingen på patienter med munhålebesvär eller på tandvårdspersonal med exempelvis handeksem. Anledningen till införandet i dentalserien var att undertecknad, tillsammans med professor Bert Björkner, hade varit på den årliga kongressen American Academy of Dermatology i San Francisco i december På kongressen föreläste den amerikanske hudläkaren Joe Fowler om att han funnit en bättre markör för guldallergi än den traditionellt använda vaselinberedningen med kaliumdicyanoaurat. Den enligt honom bättre testpreparationen bestod av guldnatriumtiosulfat 0,5% i vaselin (1). Fram till och med 1980-talet fanns i litteraturen ytterst få rapporter om guldallergi, och de som fanns gällde figur 1. Positiv epikutantestrreaktion guldnatriumtiosulfat. huvudsakligen fallbeskrivningar från hud och munslemhinna. Fallbeskrivningarna med kombinationen guldallergi och besvär från munhålan var orsaken till att det monovalenta guldsaltet kaliumdicyanoaurat fanns med i dentalserien som markör för guldallergi. Från 90-talet och därefter har det publicerats många guldartiklar om kontaktallergi och allergiska kontakteksem/stomatit. Initialt betvivlade många hudkollegor att guldallergi över huvud taget existerade och om det existerade så gav allergin enbart undantagsvis upphov till hudbesvär. Inställningen har successivt förändrats efter resultat av olika undersökningar som jag i det följande kortfattat ska redogöra för. Anledning till ifrågasättande Ett huvudskäl till att guldallergi har ifrågasatts är att det finns en tendens bland hudläkare att blanda samman kontaktallergi och allergiskt kontakteksem (2). Flera hudläkare började i början av 90-talet att testa med den av Joe Fowler föreslagna testberedningen av guldnatriumtiosulfat i vaselin, 0,5%, och fick då MAGNUS BRUZE professor och sektionschef vid Yrkesoch miljödermatologiska avdelningen, Skånes universitetssjukhus i Malmö. kontaktadress: Magnus Bruze Yrkes- och miljödermatologiska avdelningen Skånes universitetssjukhus SE Malmö Magnus.Bruze@med.lu.se 48 allergi i prakxsis 1/2010 bakgrunnsillustrasjon: andres rodriguez

2 Individer med dentalguld har en ökad kontaktallergifrekvens för guld. Cirka 50% av alla vuxna svenskar bedöms ha guld i munnen. foto: många positiva epikutantestreaktioner som såg allergiska ut (fig 1). En majoritet av dessa patienter hade dock inte någon hudsjukdom som tycktes kunna relateras till den positiva guldtesten. Härigenom tolkades testresultaten som falskt positiva, det vill säga guldtesten hade givit upphov till en irritationsreaktion som utseendemässigt inte gick att skilja från traditionell kontaktallergisk reaktion. Detta var givetvis en möjlig förklaring, men en annan förklaring var att reaktionerna verkligen var uttryck för kontaktallergi. Många hudläkare glömde bort att kontaktallergi inte är synonymt med allergiskt kontakteksem, utan endast det första steget i den 3-stegsbedömning som krävs för att diagnosen allergiskt kontakteksem skall kunna ställas. Kontaktallergi är inte någon sjukdom utan ett förvärvat reaktionssätt som är immunologiskt medierat. Närvaro av kontaktallergi är den viktigaste faktorn i 3-stegsbedömningen, men utöver befintlig kontaktallergi måste det finnas en aktuell exponering för det kontaktallergiframkallande ämnet. Dock, närvaro av kontaktallergi och aktuell exponering räcker inte för att ställa diagnosen allergiskt kontakteksem, utan det måste vara känt eller visas att denna exponering är tillräcklig för att mot bakgrund av individens reaktivitet (grad av allergi exempelvis stark, moderat, svag allergi) kunna förklara det aktuella eksemets lokalisation och förlopp. Falskt positiv reaktion eller kontaktallergisk reaktion? Då det råder tveksamhet om huruvida en positiv lapptestreaktion som ser kontaktallergisk ut verkligen är uttryck för en immunologiskt medierad reaktion eller är en irritationsreaktion (falskt positiv reaktion) krävs kompletterande undersökningar för att bekräfta eller utesluta kontaktallergisk reaktion (2). Dos-responskurvorna är olika för irritationsreaktioner och kontaktallergiska reaktioner. Vid irritationsreaktion är det endast möjligt med låggradig spädning av det testade ämnet utan att reaktionen försvinner, medan det för motsvarande reaktionsintensitet av en kontaktallergisk reaktion är möjligt att späda det testade ämnet betydligt mer utan att testreaktionen försvinner. Vid allergi kan man utlösa reaktion också med andra föreningar, guldsalter. Histopatologiska undersökningar kan inte säkert visa om det är en kontaktallergisk reaktion, men om det finns tendens till nekros i överhuden talar detta starkt för irritationsreaktion. För metaller som guld kan man också använda intrakutana tester med metallsalter. Förutom in vivo metoderna, epikutantest och intrakutantest, finns också möjligheten att använda in vitro tester som lymfocyttransformationstest och cytokinanalyser. En mångfald av sådana in vivo och in vitro undersökningar har gjorts beträffande guld och dessa visar entydigt att guld i form av guldsalter, monovalenta eller trivalenta, är kontaktallergen och markörer för guldallergi (3). Kontaktallergi för guld Sedan nästan 20 år testar vi med guldnatriumtiosulfat i vår standardserie. Det innebär att cirka patienter med misstänkt allergiskt kontakteksem blir testade hos oss årligen. Guldallergi är efter nickel-allergi vår vanligaste kontaktallergi. Det är betydligt fler kvinnor än män som är kontaktallergiska för guld. När det gäller dentalserien testar vi betydligt färre patienter årligen. För 2009 är de preliminära siffrorna för vår standardserie 17,4% guldallergi, 6,7% för männen s allergi i prakxsis 1/

3 och 23,3% för kvinnorna. Motsvarande siffror beträffande guldallergi för patienter som testats med dentalserien är 34,4% med 20% guldallergi för männen och 39,1% för kvinnorna. Hur uppstår då guldallergi? Från Japan har det rapporterats att öronhåltagning med guldbaserade utensilier har medfört att flera individer fått kliande knutor i anslutning till det piercade området (4). Dessa individer har visats vara guldallergiska och histopatologiska undersökningar har visat på lymfocytära infiltrat. I Norden har vi inte sett denna bakgrund till guldsensibilisering. I början av 90-talet frågade vi före testningen våra eksempatienter som skulle genomgå epikutantestning på grund av misstänkt allergiskt kontakteksem om olika guldexponeringar och olika upplevda besvär vid guldkontakt. Till vår stora förvåning visade det sig vid den senare lapptestningen att de patienter som angivit att de hade dentalguld hade en statistiskt signifikant överrepresentation av guldallergi (5). Dessa undersökningsfynd följde vi senare upp i ett samarbetsprojekt med Tandvårdshögskolan i Malmö. Drygt 100 av våra eksempatienter, exkluderande patienter med besvär från munhålan, fick liknande frågeformulär och dessutom togs blodprov för senare guldanalys. Deltagarna i studien fick också gå till Tandvårdshögskolan i Malmö för en klinisk och röntgenologisk undersökning med avseende på guldförekomst i munhålan. Då dessa undersökningar gjordes visste varken patient, hudläkare eller tandläkare om patienten var guldallergisk eller ej. Denna studie bekräftade de tidigare figur 2. Metallstentar för hjärtats kranskärl. fynden att individer med dentalguld har en ökad kontaktallergifrekvens för guld och dessutom fanns det ett dos-responssamband ju mer dentalguld desto mer sannolikt kontaktallergi för guld (6). Liknande resultat har också erhållits i en amerikansk studie (7). Nyligen kunde vi också visa ett samband mellan kontaktallergi för guld och inopererade stentar av rostfritt stål med ytbeläggning av rent guld som också starkt antyder att guldstentar kan inducera kontaktallergi för guld (8). Exponering för guld Vi kan exponeras för guld i metallisk form eller då guld förekommer som förening/ salt, antingen monovalent eller trivalent. De flesta människor exponeras dagligen för guld. Guldmetallexponeringen domineras av olika guldsmycken men även dentalguldsexponeringen är omfattande. Cirka 50% av alla vuxna svenskar bedöms ha guld i munnen. Som nämnts kan också metalliskt guld användas som implantat inom medicinen, bland annat i stentar för inoperation i blodkärl (fig 2) men också som lod för inoperation i ögonlock vid exempelvis facialispares. Exponering för guldföreningar/salter är däremot mer ovanlig, men förekommer i viss industri och som läkemedel för behandling av svår reumatoid artrit. På 90-talet när förekomsten av kontaktallergi för guld blev mer allmänt accepterad inom tandvården och dermatologin så ifrågasattes i stället exponeringen. Självfallet ifrågasattes inte förekomsten av dentalguld och användning av guldsmycken. För att metallföremål skall kunna ge upphov till hud- eller slemhinnebesvär så måste det ske en frisättning av metalljoner från metallföremålet oavsett om det gäller nickel, guld eller någon annan metall. Guld har betraktats som en helt inert metall, varför det ansågs som omöjligt att guldjoner skulle kunna frisättas från dentalguld och guldsmycken vid påverkan av saliv och svett. Flera undersökningar har nu visat att guld kan frisättas från dentalguld och återfinnas i blodet (9, 10). Vår grupp har visat att guldhalten i blod är direkt relaterad till mängden dentalguld (9). Vi har också visat att guldhalten i blodet är signifikant högre hos de hjärtpatienter som opererats och fått guldstent i jämförelse med dem som fått stent av enbart rostfritt stål (11). Uppenbarligen kan guld frisättas då metallen har ständig kontakt med saliv eller blod. Det fanns dock länge hudläkare som starkt betvivlade att en liknande situation skulle kunna gälla hudexponeringen för smyckesguld (12). Som stöd för denna uppfattning genomfördes bland annat en studie där olika guldlegeringar utsattes för extraktionsförsök med den typ av syntetiskt svett som används för undersökning av nickelfrisättning från nickelhaltiga föremål enligt gällande EU-direktiv. Med denna metodik erhölls ingen guldfrisättning. Från litteraturen är det dock känt att guld kan frisättas från guldlegeringar under vissa kemiska/fysikaliska förutsättningar. Högt ph, förekomst av oxidationsmedel eller förekomst av svavelhaltiga aminosyror i extraktionsmediet medförde att guld kunde frisättas (13). Genom att använda extraktionsmedium som innehöll den i huden normalt förekommande svavelhaltiga aminosyran cystein kunde vi påvisa guldfrisättning från samma metallegeringar där det inte skedde någon frisättning med vanligt syntetiskt svett (14). Klinisk relevans hudexponering för guld Om man är kontaktallergisk för guld och exponerad för guld så innebär detta inte nödvändigtvis att kontaktallergin och exponeringen förklarar hudbesvären. Som tidigare nämnts är det många av våra kontaktallergiska patienter där vi inte kan finna något samband mellan kontaktallergin för guld och hudbesvären. Vi har dock flera patienter som uppger att de inte tål sina guldringar, guldarmband, örhängen eller andra guldsmycken (fig 3). Då de varit utan guldsmyckena blir de fria från sina eksem medan eksem återkommer vid förnyad kontakt med guldsmyckena. Betydelsen av smyckesguld är undersökt i en prospektiv studie där 60 kvinnor som var kontaktallergiska för guld ingick (15). Vi fick hjälp med tillverkningen av 2 typer av identiska guldörhängen. Båda smyckena var gjorda av titan, det ena smycket var belagt med rent guld och det andra med titannitrid som ger smycket en färg och utseende som i princip inte går att skilja från det guldbelagda smycket. De guldallergiska kvinnorna med öronhål randomiserades att använda det guldbelagda örhänget eller det som var belagt med titannitrid. Patienterna följdes veckovis under 2 50 allergi i prakxsis 1/2010

4 månader och den grupp som hade fått guldsmyckena fick signifikant mer hudbesvär än gruppen som endast fick titansmycken. Besvären var dock mycket lindriga och kom sent i förloppet till skillnad från om motsvarande försök hade gjorts med nickelhaltiga smycken. I sådant försök hade sannolikt alla nickelallergiska personer fått besvär endast efter några dagars användning. Vid facialispares med förlamat övre ögonlock innebär en av åtgärderna för att underlätta slutningen av ögat och förhindra uttorkning att metallod inopereras i ögonlocket. Guld är exempel på metall som används vid sådan operation. I litteraturen rapporteras olika biverkningar i ögonlockshuden, inkluderande rodnad, svullnad, klåda och till och med varbildning som varit steril då guldlod använts. Ingen effekt har erhållits av antibiotika utan utläkning har skett först då guldlodet tagits bort. Då plastikkirurgiska kollegor i Malmö på 90-talet hörde talas om vår guldallergiforskning remitterades patienter med denna typ av biverkan till oss. Vi har sammanlagt sett 5 patienter där patienten genom kombinationen kontaktallergi för guld och exponering via guldlod fått ögonlocksbesvär och där besvären försvunnit vid byte av metall (16). figur 3. Allergiskt kontakteksem för guldörhängen. figur 4. Lichenoida förändringar i närheten av dentalguld. foto från tandläkare camilla åhlgren, tandvårdshögskolan, malmö Klinisk relevans exponering för guld i munhålan Det finns många fallbeskrivningar om besvär från munhålan som relateras till förekomsten av dentalguld och kontaktallergi för guld. Lichenoida förändringar dominerar (fig 4). Vid en nyligen försvarad avhandling på Tandvårdshögskolan i Malmö av tandläkare Camilla Ahlgren kunde hon inte påvisa någon statistiskt signifikant överrepresentation av guldallergi hos 83 patienter med lichenoida munhåleförändringar (17). Dock var kontaktallergifrekvensen för guld 25% högre hos de lichenoida patienterna jämfört med köns- och åldersmatchade eksempatienter som genomgick kontaktallergitestning på grund av misstänkt allergiskt kontakteksem. Klinisk relevans systemisk exponering I Susanne Ekqvists doktorsavhandling som försvarades i november 2008 påvisade hon inte enbart förhöjd guldkontaktallergifrekvens hos kranskärlsopererade patienter som fått förgyllda guldstentar, utan också att kombinationen förgylld stent samt kontaktallergi för guld var en oberoende egen riskfaktor (OR 2,3; CI 1,0 5,1) för restenos i det opererade kärlet (8, 18). Guldstentar används numera nästan inte alls på grund av den högre restenosfrekvensen jämfört med icke guldbelagda stentar. Det hade rapporterats att restenosen vid användning av guldstent oftast täcker hela stentområdet och även områdena utanför stenten, till skillnad från en mer begränsad, fokal restenos vid användning av andra material (19). Denna skillnad i restenosutseende har tidigare inte kunnat förklaras och ingen tycks ha tänkt på möjligheten av kontaktallergisk reaktion mot guld i stentmaterialet som orsak till restenosen innan undersökningarna inom Ekqvists avhandling gjordes. Detta är i och för sig inte så märkligt eftersom vi själva för några år sedan inte hade kunskap om att det fanns den typ av immunokompetenta celler i blodkärlen som både skulle kunna ge sensibilisering och bidra till en lokal reaktion i kärlet. Vi har också gjort några studier i Malmö med systemiska provokationer av guldnatriumtiomalat, läkemedel som används vid behandling av akut svår reumatoid artrit (20, 21). Medlet som ges veckovis vid reumatoid artrit har vi använt för en enda intramuskulär injektion med en betydligt lägre dos än den som ges varje vecka vid behandling av reumatoid artrit. Hos patienter utan kontaktallergi för guld händer ingenting, medan guldallergiska patienter får uppblossning av tidigare testområden med positiva guldtester, uppblossning av utläkta eksem på kroppen som orsakats av guld, exempelvis smycken, men även en mer spridd toxikodermiliknande bild med rodnad och svullnad i huden. Blodmässigt noteras ett kraftigt cytokinsvar, men även temperaturstegring och en del influensaliknande symtom. Huruvida betydligt lägre doser av daglig guldtillförsel till blodet har någon klinisk betydelse är för närvarande okänt. Vad göra vid guldallergi? De flesta patienter med guldallergi kan bära guldsmycken utan problem. Får man eksem av ett visst guldsmycke blir man inte av med sitt eksem utan att sluta använda detta smycke. Många patienter med munhålebesvär har kontaktallergi för guld. Ibland finns inflammatorisk reaktion i direkt anslutning till dentalguldet och då brukar patienten bli besvärsfri vid borttagning av dentalguldet. I de flesta fall är det svårt för s allergi i prakxsis 1/

5 testande hudläkare att avgöra om patienten har något guld i munhålan eller om det finns något samband mellan existerande dentalguld och munhålebesvären. För att undvika framtida problem från munhålan rekommenderar vi våra guldallergiska patienter att avstå från ytterligare tandguld, och ber tandläkaren använda något annat likvärdigt ersättningsmaterial. Referenser 1. Fowler JF Jr. Selection of patch test materials for gold allergy. Contact Dermatitis 1987; 17: Bruze M, Condé-Salazar L, Goossens A, Kanerva L, White IR. Thoughts on sensitizers in a standard patch test series. The European Society of Contact Dermatitis. Contact Dermatitis 1999; 41: Bruze M, Andersen KE. Gold a controversial sensitizer. European Environmental and Contact Dermatitis Research Group. Contact Dermatitis 1999; 40: Nakada T, Iijima M, Nakayama H, Maibach HI. Role of ear piercing in metal allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis 1997; 36: Bruze M, Edman B, Björkner B, Möller H. Clinical relevance of contact allergy to gold sodium thiosulfate. J Am Acad Dermatol 1994; 31: Ahlgren C, Ahnlide I, Björkner B, Bruze M, Liedholm R, Möller H, Nilner K. Contact allergy to gold is correlated to dental gold. Acta Derm Venereol 2002; 82: Schaffran RM, Storrs FJ, Schalock P. Prevalence of gold sensitivity in asymptomatic individuals with gold dental restorations. Am J Contact Dermat 1999; 10: Ekqvist S, Svedman C, Möller H, Kehler M, Pripp CM, Björk J, Gruvberger B, Holmström E, Gustavsson CG, Bruze M. High frequency of contact allergy to gold in patients with endovascular coronary stents. Br J Dermatol 2007: 157: Ahnlide I, Ahlgren C, Björkner B, Bruze M, Lundh T, Möller H, Nilner K, Schütz A. Gold concentration in blood in relation to the number of gold restorations and contact allergy to gold. Acta Odontol Scand 2002; 60: Ahlgren C, Molin M, Lundh T, Nilner K. Levels of gold in plasma after dental gold inlay insertion. Acta Odontol Scand 2007; 65: Ekqvist S, Svedman C, Lundh T, Möller H, Björk J, Bruze M. A correlation found between gold concentration in blood and patch test reactions in patients with coronary stents. Contact Dermatitis 2008; 59: Lidén C, Nordenadler M, Skare L. Metal release from gold-containing jewelry materials: no gold release detected. Contact Dermatitis 1998; 39: Flint GN. A metallurgical approach to metal contact dermatitis. Contact Dermatitis 1998; 39: Gruvberger B, Ahnlide I, Bruze M, Möller H. Gold release from metallic gold. Contact Dermatitis 2002; 46 suppl: Ahnlide I, Björkner B, Bruze M, Möller H. Exposure to metallic gold in patients with contact allergy to gold sodium thiosulfate. Contact Dermatitis 2000; 43: Björkner B, Bruze M, Möller H, Salemark L. Allergic contact dermatitis as a complication of lid loading with gold implants. Dermatitis 2008; 19: Ahlgren C. Dental gold and contact allergy. Swedish Dental Journal 2009, suppl Svedman C, Ekqvist S, Möller H, Björk J, Pripp CM, Gruvberger B, Holmström E, Gustavsson CG, Bruze M. A correlation found between contact allergy to stent material and restenosis of the coronary arteries. Contact Dermatitis 2009; 60: Danzi GB, Capuano C, Sesana M, Di Blasi A, Predolini S, Antoniucci D. Patterns of in-stent restenosis after placement of NIR gold-coated stents in unselected patients. Catheter Cardiovasc Interv 2002; 55: Möller H, Ohlsson K, Linder C, Björkner B, Bruze M. Cytokines and acute phase reactants during flare-up of contact allergy to gold. Am J Contact Dermat 1998; 9: Möller H, Ohlsson K, Linder C, Björkner B, Bruze M. The flare-up reactions after systemic provocation in contact allergy to nickel and gold. Contact Dermatitis 1999: 40: l