Effekt och säkerhet av misoprostol för induktion av förlossning Misoprostol i två dosregimer: 25 μg kontra 50 μg

Transkript

1 Examensarbete Effekt och säkerhet av misoprostol för induktion av förlossning Misoprostol i två dosregimer: 25 μg kontra 50 μg Författare: Simone Ta Handledare: Anna Asplund Persson Termin: HT18 Ämne: Farmaci Nivå: Grundnivå Kurskod: 2FA01E

2 Abstract ACOG (American College of Obestetrician and Gynecoligists) believes that the safety and efficacy of misoprostol is sufficiently proven to be used in induction of labor. Treatment with misoprostol (Cytotec ) is usually used outside its indication area. Internationally, the use of misoprostol is preferred before other prostaglandin analogues because it has a large number of benefits. The purpose of this literature study was to investigate the efficacy and safety of misoprostol in the dose regimens 25 μg and 50 μg in pre-induction of labor. Searching for scientific articles for the literature study was implemented on the PubMed database and in search function used the terms misoprostol and labor, induced. The studies do not show sufficiently large differences that an optimal treatment dose of misoprostol in labor induction should be established. Larger clinical studies are required to determine optimal treatment dose of misoprostol where the route of administration and dose interval should also be investigated. Sammanfattning ACOG (American College of Obestetrician and Gynecoligists) anser att säkerhet och effekt av misoprostol är tillräckligt bevisat för att kunna användas vid induktion av förlossning. Behandling med misoprostol (Cytotec ) används oftast utanför sitt indikationsområde. Internationellt föredras användning av misoprostol före andra prostaglandinderivater för att den har ett stort antal fördelar. Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka effekt och säkerhet av misoprostol vid dosregimerna 25 μg samt 50 μg vid pre-induktion av förlossning. Sökning av vetenskapliga artiklar för litteraturstudien genomfördes på databasen PubMed och i sökfunktionen användes termerna misoprostol och labor, induced. Studierna visar inte tillräckligt stora skillnader för att en optimal behandlingsdos med misoprostol vid förlossningsinduktion ska kunna fastställas. Större kliniska studier krävs för att kunna fastställa optimal behandlingsdos av misoprostol där administreringssätt samt dosintervall även bör undersökas. Nyckelord Förlossningsinduktion, intravaginal, oral, sublingual, misoprostol, prostaglandin E2 (PGE 2 ), prostaglandiner, livmodermognad, cervixmognad, pre-induktion, Bishop poäng. i

3 Tack Jag vill tacka min handledare Anna Asplund Persson, vid Linnéuniversitet, för väldigt professionell vägledning och hjälp under examensarbetets gång. Jag vill också tacka min sambo och dotter för stöd och uppmuntran till att slutföra studien. ii

4 Innehåll 1 Inledning. 4 2 Bakgrund Induktion av förlossning Indikation för förlossningsinduktion Överburenhet Andra orsaker till förlossningsinduktion Induktionsmetoder Mekaniska metoder Famakologisk behandling Dinoproston Oxytocin Misoprostol Syfte Metod Resultat Studie Studie Studie Studie Studie Sammanfattning av studierna Diskussion Slutsats Referenser iii

5 1 Inledning Andelen förlossningar i Sverige med förlossningsinduktion har ökat under de senaste åren, från knappt 7,1 % 1991 till drygt 16,6 % 2016 (1, 2). I Sverige var det gravida kvinnor som förlöstes år 2016 (3). Det finns flera olika anledningar till att sätta igång en förlossning såsom överburenhet, sjukdom hos modern eller p.g.a. fosterindikation (4-6). Incidens av överburen graviditet d.v.s. barn som föddes efter graviditetsvecka 42+0 motsvarade 7,2 % under år 2016 i Sverige (3, 4). En förlossning kan induceras på flera olika sätt både mekaniskt eller farmkologiskt. Vilken induktionsmetod som rekommenderas beror på mognadsgraden av cervix samt tillståndet hos modern och/eller fostret (1, 4). Misoprostol används som profylax mot NSAID (non-steroid anti-inflammatory drug)-inducerade magsår (7). Misoprostol (Cytotec ) används oftast utanför sitt indikationsområde som så kallad off-label för induktion av förlossning (1, 7). American College of Obestetrician and Gynecoligists (ACOG) anser att säkerhet och effekt av misoprostol är tillräckligt bevisat för att kunna användas vid induktion av förlossning (1, 7). Dock saknas evidens för optimal dos, administreringsväg och dosintervall när misoprostol används vid induktion av förlossning (9, 10). 2 Bakgrund Eikosanoider är derivat av arakidonsyra som är prekursor i biosyntesen av prostaglandiner (PGE 2, PGD 2 och PGF 2 ), prostacyklin (PGI 2 ) samt tromboxan A 2 (TXA 2 ). Under graviditetens slutfas sker förändringar i cervix under påverkan av östrogen, progesteron, prostaglandiner, proteolytiska enzymer samt cytokiner (1, 11). Uterus består främst av glatt muskulatur och dess mynning är tillsluten av kompakt och oflexibel kollagenfiber som till stor del utgör cervix. Progesteron har som uppgift att förhindra kraftig sammandragning under graviditeten. Östrogen stimulerar tillväxt av muskelmassa i livmodern och under graviditetens slutfas ökar östrogennivåerna kraftigt. Under påverkan av ökad östrogenhalt produceras konnexiner i den glatta muskulaturen. Konnexin är ett protein som bildar gap-junctions mellan myometriecellerna som möjliggör rytmiska kontraktioner av myometriet (11). Cervix består till största delen av bindväv (ca 85 %) och under en mognadsprocess blir bindväven mjukare och mer elastisk på grund av kollagenfibrer som bryts ner och denna nedbrytning medieras av olika enzymer. Syntes av dessa enzymer medieras av olika messengers som inkluderar östrogen och prostaglandin. Proteolytiska enzymer ger upphov till omlagring och nedbrytning av kollagenet medan bindvävspåverkande enzymer, metalloproteinaser, förändrar sammansättning av proteoglykanet (1, 11). Peptidhormonet relaxin utsöndras i äggstockarna och livmodern och bidrar till uppmjukning av ledförbindelserna i bäckenet. Prostaglandiner (PGE 2 och PGF 2α ) fungerar även som kraftfulla stimulatorer för livmodersammandragning under graviditetens slutfas. Östrogen har en annan viktig funktion nämligen att inducera syntes av oxytocinkänsliga receptorer i 4

6 myometriecellerna (11). Oxytocin är en potent stimulator för uteruskontraktion via dessa specifika receptorer och framkallar förlossningsvärkar under aktiv förlossningsfas (1, 11). Fostervattenavgång inträffar när fosterhinnorna brister och detta sker vid förlossningsstart eller innan. Dilatation av cervix (till maximum diameter av ca 10 cm) sker till följd av ökad intensitet samt frekvens av livmoderkontraktionerna (11). 2.1 Induktion av förlossning Bedömning av cervixmognad genomförs för att ta ställning till vilken induktionsmetod som är lämpligast vid förlossning. Metoder som utnyttjas för bedömning av cervixstatus inkluderar uppskattning av Bishop poäng (en skala mellan 0-10), mätning av cervixlängd med hjälp av ultraljud och samt att mäta förhållandet mellan biomarkörerna östradiol/östriol (1, 4). Uträkning av Bishop poäng görs genom bedömning av 5 olika parametrar. Varje parameter värderas med 0-2 p. Poängen summeras och på så sätt bedöms cervixstatus. Dessa parametrar består av: öppningsgrad av cervix (<0,5 cm till >1,5 cm), cervixlängd d.v.s. hur utplånad är cervix (3 cm till <2cm), cervixkonsisten (fast, medium, mjuk), cervikal position (sakral-, medium- eller centralriktad) samt fosterposition d.v.s. hur fostrets huvudposition förhåller sig till moderns bäckenöppning (ovan/i bäckeningången, ovan spinae eller vid/nedom spinae) (12). Bishop poäng <6 beskriver cervix som omogen, stängd, fast och outplånad (13). Vid induktion av förlossning hos föderskor med omogen cervix ökar risken för kejsarsnitt eftersom fosterskador kan uppstå när förlossningen startas på ett onaturligt sätt (1, 10). Mogen cervix har Bishop poäng 6 och kan spontant gå in i värkarbete på egen hand. Sannolikheten för en lyckad induktion ökar därför hos föderskor med en utplånad cervix (1, 4). Indikation för att sätta igång förlossning rekommenderas när fördelar överträffar risker som är relaterade till induktionen. Detta är på grund av komplikationer såsom överstimulering av uterus, fosterskador, värksvaghet/misslyckad induktion samt risk för kejsarsnitt som kan förekomma vid induktion av förlossning (4). 2.2 Indikation för förlossningsinduktion Överburenhet Överburenhet är en vanlig orsak till förlossningsinduktion eftersom den är associerad med ökad risk för maternell dödlighet samt perinatal dödlighet och sjuklighet (4, 14). Överburenhet innebär graviditet mer än 42 veckor eller beräknat förlossningsdatum + 14 dagar. Perinatal dödlighet definieras som dödfödsel samt tidigt neonatalt dödsfall, vars förekomst är lägre vid 40 fulla graviditetsveckor och ökar efter graviditetsvecka Den underliggande orsaken till perinatal dödlighet kan bero på placentainsufficiens, mekoniumaspiration eller intrauterin infektion. Perinatal sjuklighet inkluderar bl.a. mekoniumavgång, fetal makrosomi samt postmaturitetsyndrom, vars 5

7 frekvens ökar efter graviditetsvecka Frekvensen av perinatala komplikationer kan därför minskas med förlossningsinduktion vid överburen gravdiditet (4). Postmaturitet är relaterat till fostret och dess tillstånd som befinner sig in utero längre än 42 fulla graviditetsveckor. Posmaturitetssyndrom inkluderar karaktäristiska egenskaper såsom onormal hudfjällning, undernäring, oligohydramnios (se förklaring nedan) samt ökad risk för mekoniumavgång. Vid överburenhet kännetecknas postmaturitetssyndrom som ett resultat från intrauterin tillväxthämning som är en sekundär komplikation av placentainsufficiens (när moderkakan sviktar och tillför inte tillräckligt med näring och syre till fostret)(4). I fullgången graviditet bör förlossning sättas igång vid upphörd fostertillväxt vilken diagnosticeras genom ultraljudsundersökning (5). Mängden fostervatten fyller en viktig funktion för fosterutveckling och tillväxt och kan bedömas med hjälp av ultraljud. Vid överburen graviditet minskar normalt sett mängden fostervatten. AFI (Amniotic fluid index) är en metod som används för att bedöma mängden fostervatten och som visar om volymen är normal eller om det föreligger oligohydramnios eller polyhydramnios. Oligohydramnios innebär att mängden fostervatten är för liten och erhåller AFI 5 cm. Polyhydraminos med AFI 25 cm innebär däremot ökad mängd fostervatten (15). Överburenhet kan i vissa fall kompliceras av oligohydramnios som en följd av placentainsufficiens eller förändrad blodförsörjning i njurarna hos fostret. Minskad produktion av fostervatten kan i sin tur leda till hypoxi (syrebrist i vävnader), mekoniumavgång eller mekoniumaspiration (5, 15). Vid överburenhet rekommenderas därför induktion av förlossning för kvinnor som har ett AFI <5 cm (5). Mekoniumaspiration (MAS) är ett tillstånd som orsakas av exponering av mekonium in utero och som påverkar fostrets andningsrörelser. Mekoniumaspiration kännetecknas av andningskompensation med ökad andningsfrekvens, blåaktig missfärgning av hud och slemhinnor samt försämring av lungfunktionen (4). Överburna foster har ökad risk för fetal makrosomi som innebär uppskattad fostervikt 4,5 kg. Fetal makrosomi är associerad med långdragen förlossning, komplicerad förlossning (dystoci) samt bäckenförträngning (eng. cephalo-pelvic disproportion) som innebär att fostrets huvud är för stort i förhållande till moderns bäckenöppning. Föreligger makrosomi rekommenderas induktion av förlossning efter graviditetsvecka 38+0 (4, 5). Neonatal acidemi innebär lågt ph-värde i navelartärblod och innefattar låg Apgar-poäng vid fem minuter efter födseln. Apgar-poängsystemet används för att göra en bedömning av hjärtfrekvens, andning, muskeltonus, hudfärg samt reflexer hos det nyfödda barnet. Denna typ av bedömning kan göras 1 minut, 5 minuter eller 10 minuter efter födseln. Under 7 poäng vid mätningar 5 minuter efter födseln karakteriserar låga Apgar-poäng (16). Det finns studier som typer på ökad risk för neonatal sjuklighet när ph-värde i navelartärblod är mindre än 7.0 (4, 17). Det finns en ökad risk för neonatal acidemi efter graviditetsvecka Frekvensen för acidemi ökar även vid förekomst av 6

8 mekoniumpassage, placentaavlossning (förtidig avlossning av moderkaka) samt kejsarsnitt (4, 17). Maternell komplikation är förknippad med överburenhet som inkluderar dystoci samt svåra perineala bristningar p.g.a. fetal makrosomi. Detta leder i sin tur till ökad risk för operativ vaginal förlossning samt kejsarsnitt. Kejsarsnitt är i sin tur relaterat till ökad frekvens för livmoderslemhinneinflammation, blodproppssjukdomar, samt postpartumblödning (kraftig blodförlust efter förlossning)(4) Andra orsaker till förlossningsinduktion Andra orsaker som leder till induktion av förlossning kan vara sjukdom hos modern såsom graviditetshypertoni, graviditetsdiabetes eller preeklampsi. Förlossningsinduktion föreslås även vid vattenavgång vid fullgången graviditet utan värkar dvs. efter 37 fulla graviditetsveckor (prelabour rupture of membranes), eller vattenavgång innan fullgången graviditet utan värkar (preterm prelabour rupture of membranes). Induktion av förlossning rekommenderas för typ I diabetiker vid graviditetsvecka 40+0 p.g.a. en ökad risk för intrauterin fosterdöd. Däremot kan graviditeten fortgå till graviditetsvecka 41+0 när graviditetsdiabetesen enbart är kostbehandlad. Det finns en ökad risk för hjärtoch kärlsjukdomar för gravida kvinnor med diagnoserna graviditetshypertoni eller preeklampsi. Vid för tidig fostervattenavgång utan värkar rekommenderas induktion av förlossning så snart som möjligt efter 24 timmar för att behålla en gynnsam lungfunktion hos fostret. Före graviditetsvecka 34+0 vid för tidig fostervattenavgång kan tokolys, alltså läkemedelsbehandling för att förhindra livmoderkontraktioner, utnyttjas. Därefter bör induktion av förlossning övervägas efter graviditetsvecka 34+0 (5). Vid fullgången graviditet utan värkar bör förlossningen sättas igång inom 24 timmar med hjälp av t.ex. amniotomi vid mogen cervixstatus för att naturligt framkalla en aktiv förlossning (1, 5). 2.3 Induktionsmetoder Det är ca 80 % av alla gravida kvinnor som har omogen livmoderhals med Bishop poäng <6 vid 42 fulla graviditetsveckor (4). För att uppnå cervikalmognad kan preinduktion av förlossning utföras både genom mekaniska eller farmakologiska metoder och detta är viktigt för kvinnor vars livmoderhals inte är utplånad. Till de mekaniska tillvägagångssätten räknas hinnsvepning, amniotomi, ballongkateterisering samt osmotiska dilatorer (1, 18). Genom att framkalla mekanisk dilatation av livmoderhalsen stimuleras prostagladinproduktion ifrån fosterhinnorna och det leder till utmognad av cervix. Farmakologiska induktionsmetoder som utnyttjas i dagsläget är framförallt prostaglandinderivat för utmognad av cervix samt oxytocin som förstärker stimulering av kontraktioner i uterus (1). 7

9 2.3.1 Mekaniska metoder Hinnsvepning utförs genom vaginal undersökning via införing av pekfingret i livmoderhalsen, innanför den inre livmodermunnen. Genom cirkelrörelser separeras sedan fosterhinnorna från den nedre delen av livmodern och på så sätt frigörs den yttre fosterhinnan (korion) från endometriet (deciduan). Med denna metod stimuleras lokal prostaglandinfrisättning som vidare leder till en kaskadeffekt för ytterligare produktion av PGE 2 -α. Hinnsvepning är en enkel metod för pre-induktion för att stimulera till förlossningsstart eller inledningsvis för andra induktionsmetoder. Dock är hinnsvepning en obehaglig och smärtsam upplevelse (1). Att inducera förlossning med hjälp av amniotomi utförs enbart när livmoderhalsen är utplånad. Metoden går ut på att ta hål på fosterhinnorna med hjälp av ett instrument eller en skalpelektrod. Detta stimulerar endogen produktion av prostaglandiner samt att förlossningsvärkar blir mer effektiva när fostervatten frigörs (1). Ballongkateterisering rekommenderas vid omogen cervixstatus med Bishop poäng <6, enbart vid frånvaro av fostervattenavgång (1). En dubbelballongkateter orsakar dilatation i den yttre och inre livmodermunnen genom att skapa tryck mot cervix medan en enkelballongkateter, t.ex. en Foleykateter, enbart påverkar den inre livmodermunnen. Detta bidrar till ökad produktion av prostaglandin och i flesta fall initieras även lokal oxytocinfrisättning (1, 18) Farmkologisk behandling Om livmoderhalsen bedöms omogen kan prostaglandinderivat användas vid pre-induktion för att cervixvävnaden ska utmogna (4). De prostaglandiner som är aktuella för pre-induktion av förlossning är misoprostol (PGE 1 ) samt dinoproston (PGE 2 ). Prostaglandinderivat fyller en viktig funktion i förlossningsstarten vid förlossningsinduktion p.g.a. dess effekt på cervixutmognad, livmoderkontraktion samt ruptur av fosterhinnor (1, 4). På så sätt ger behandling med prostaglandinderivat minskad frekvens för misslyckade induktioner, minskad fetal samt maternell sjuklighet och minskad risk för kejsarsnitt (4). Det finns studier som visar att oxytocin har bättre effekt på myometriet jämfört med prostaglandinerna eftersom oxytocin ökar både frekvensen och kraften på kontraktionerna som leder till förstärkning av förlossningsvärkar (1) Dinoproston Dinoproston är en syntetisk PGE 2 analog som använd för induktion av förlossning när cervix är omogen (6). Dinoproston är ett prostaglandinderivat som är godkänt av United States food and drug administration för pre-induktion av cervikal utmognad (9). Dinoproston har i många år varit förstahandspreparat för behandling vid 8

10 förlossningsinduktion (1). Nackdelen med preparatet inkluderar att det är för dyrt, ostabilt i rumstemperatur och kräver kylning (9, 19). I en tidigare studie visar det sig att dinoproston ger lägre risk för kejsarsnitt jämfört med misoprostol när preparatet används vid förlossningsinduktion. Det finns en högre risk för neonatal sjuklighet samt mekoniumavgång vid misoprostol-användning när fosterstatusen inte är säkerställd som vid icke-säkerställd FHR (fosterhjärtfrekvens). Detta kan i sin tur utvecklas till fosterskador som slutligen leder till kejsarsnitt under förlossningsinduktionen. Dinoproston kan därför med fördel väljas för induktion av förlossning vid ickesäkerställd FHR (6) Oxytocin Oxytocin används främst vid svaga förlossningsvärkar som sekundär prevention men i vissa fall även för induktion av förlossning. Vid förlossning med vattenavgång utan värkar används oxytocin som förstahandsval för att framkalla samordnade uteruskontraktioner. Oxytocin påverkar specifika receptorer i myometriecellerna som bidrar till att starta eller förstärka uteruskontraktioner. Därför fyller dessa oxytocinkänsliga receptorer en viktig funktion för uterusaktivitet under förlossningen. Vid spontana förlossningar ses en högre täthet av oxytocinkänsliga receptorer i myometriet jämfört med långdragna förlossningar. Lägre täthet av oxytocinkänsliga receptorer ses däremot i myometriet vid dystoci. Under förlossningen kan komplikationer som uterin hyperstimulering eller kraftig uterustonus uppträda när oxytocin verkar för kraftigt. Hyperstimulering kan i sin tur påverka FHR eller förorsaka asfyxi hos fostret. Fosterskador kan vidare leda till ökad risk för instrumentella ingrepp såsom sugklocka, tång under förlossningen eller akut kejsarsnitt (1). 2.4 Misoprostol Misoprostol, 15-deoxi-16-hydroxi-16-metyl prostaglandin E1, är en syntetisk 19prostaglandin-E1 analog som ursprungligen på 1970-talet utformades för behandling av peptiskt sår (1, 14). Misoprostol är ett läkemedel som verkar antisekretorisk samt slemhinneskyddande för peptiskt sår i magsäcken. Misoprostol används som profylax mot NSAID (non-steroid anti-inflammatory drug)-inducerade magsår. Den rekommenderade dosen för misoprostol (Cytotec ) vid behandling av peptiskt sår är 600 μg dagligen under 6 veckor. Behandling med misoprostol (Cytotec ) används oftast utanför sitt indikationsområde. Inom obstetrik och gynekologi används Cytotec för induktion av förlossning. Internationellt föredras användning av misoprostol före andra prostaglandinderivat för att den har ett stort antal fördelar. Fördelar med misoprostol är att den är stabil i rumstemperatur och är billigre än dinoproston (14). Det finns studier som visar att flera förlossningsinduktioner lyckas bättre med intravaginalt misoprostol jämfört med dinoproston. Enligt flera randomiserade studier från en reviewartikel är misoprostol att föredra före dinoproston eftersom den har bättre eller likvärdigt effekt som dinoproston för induktion av förlossning (6). Dock är illamående, kräkningar, diarré, feber, risk för livmoderbristning samt uterin hyperstimulering biverkningar associerade till misoprostolanvändning (14). 9

11 The American College of Obestetrician and Gynecoligists (ACOG) anser att säkerhet och effekten av misoprostol är tillräckligt bevisat för att kunna användas vid induktion av förlossning (7). Däremot saknas evidens för optimal dos, administreringsväg samt dosintervall för misoprostol vid pre-induktion. Misoprostol kan administreras på flera olika sätt såsom peroralt, sublingualt samt intravaginalt (9, 10). Vid induktion av förlossning är den rekommenderade dosen peroralt misoprostol 25 μg (2). Det är lättare att få korrekt dos när misoprostol administreras peroralt eftersom misoprostol i tablettform (t.ex. när 200 μg tablett används) kan lösas upp i vatten (1, 2). När misoprostol används vaginalt finns en ökad risk för bakteriell infektion som lättare drabbar kvinnor med fostervattenavgång (9). Därför är det fördelaktigt att använda misoprostol peroralt vid fostervattenavgång eftersom antalet vaginalundersökningar minskas (1). Hyperstimulering av uterus ökar när misoprostol administreras vaginalt och det kan bero på den direkta effekten som administreringssättet har på livmoderhalsen (10, 19). När misoprostol administreras vaginalt undviks förstapassagemetabolism och det leder till högre effektivitet men kan också bidra till allt för kraftiga kontraktioner i livmodern (19). En fördel med sublingual administrering av misoprostol är att då undviks förstapassagemetabolism. Samtidigt minskar risken för uterin hyperstimulering trots den höga biotillgängligheten av sublingualt misoprostol (10). 3 Syfte Syftet med denna litteraturstudie var att undersöka effekt samt säkerhet av misoprostol vid dosregimerna 25 μg samt 50 μg för att påskynda cervixmognad samt verka uteruskontraherande vid induktion av förlossning. 4 Metod Sökning av vetenskapliga artiklar för litteraturstudien gjordes på databasen PubMed. I sökfunktionen användes termerna misoprostol och labor, induced som gav sökresultat i form av 597 träffar. Genom att välja artikeltyp clinical trial och free full text begränsades sökresultatet till 43 träffar. Inklusionskriterier var 25 μg och 50 μg misoprostol, induktion av förlossning, ett administreringssätt eller två olika, engelskt språk samt randomiserad kontrollerad studie (RCT). Artiklar som exkluderade var 1- dosregim eller annan dosering av misoprostol. Efter sökningsprocessen blev fem stycken artiklar utvalda som var relevanta för examensarbetets syfte. 10

12 5 Resultat Studie 1: Comparison of 25 and 50 microgram of misoprostol for induction of labour in nulliparous women with postdate pregnancy in Port Harcourt (14). Syfte Syftet med studien var att jämföra behandling med intravaginalt misoprostol i två dosregimer om 25 μg eller 50 μg med avseende på effektivitet samt säkerhet vid förlossningsinduktion. Studiedesign Studien var en enkelblind randomiserad studie som genomfördes vid University of Port Harcourt Teaching Hospital (UPTH) under tidsperioden september 2011 till maj I studien ingick 88 förstföderskor som var i graviditetsvecka 41-42, alltså med överburen graviditet. De randomiserades slumpmässigt till två olika grupper som fick 25 μg eller 50 μg intravaginal administrering av misoprostol för att inducera förlossning. Inklusionskriterier var överburen graviditet, Bishop poäng 6 samt att bedömd fostervikt under 4,6 kg. Exklusionskriterier var Bishop poäng 6, ickesäkerställd fosterålder, för tidig fostervattenavgång, oligohydramnios samt makrosomi. Förstföderskor med obstetriska komplikationer som tidigare livmoderoperation, kontraindikationer för vaginal förlossning, graviditetsdiabetes eller graviditetshypertoni exkluderades även från studien. Den tilldelade dosen fördes in under aseptisktförhållande i posterior fornix vaginae. Deltagarna fick högst 4 doser av misoprostol med 6 timmars intervall. Bedömning av fosterhjärtfrekvens (FHR) samt livmoderkontraktioner bestämde den efterföljande dosen av misoprostol. Misoprostolbehandlingen upphörde så fort värkarbetet kom in i den aktiva fasen. Hos patienter med 4 cm cervikal dilatation utan kontraindikation för hinnsprängning utfördes amniotomi under värkarbetets aktiva fas. Vid avstannad dilatation (oförändrad cervikal dilatation 2h) kunde värkarbetet förstärkas med oxytocin-infusion. Detta kunde först introduceras när 6 timmar hade passerat efter den sista dosen av misoprostol. Av 88 förstföderskor var det fyra från lågdosgruppen (25 μg misoprostol) samt en deltagare från högdosgruppen (50 μg misoprostol) som uteslöts från undersökningen. Antalet deltagare i lågdosgruppen var 40 och 43 i högdosgruppen. Resultat Den genomsnittliga initiala Bishop-poängen var 2,95 ± 1,08 i lågdosgruppen samt 2,55 ± 0,82 i högdosgruppen (p= 0,05)(Tabell I). Totala antal doser av misoprostol som användes för induktion av förlossning var 2,12 ± 0,94 i lågdosgruppen samt 1,77 ± 0,97 i högdosgruppen (p=0,09)(tabell I). Antal föderskor med vaginal förlossning var 32 i respektive grupp (80,0 % i lågdosgruppen respektive 74,4 % i högdosgruppen)(tabell I). Den genomsnittliga tiden från den första behandlingsdosen av misoprostol till 11

13 vaginal förlossning var 18,38 ± 7,47 h i lågdosgruppen respektive 16,95 ± 10,92 h i högdosgruppen (p= 0,54)(Tabell I). Den andel föderskor som förlöstes inom 24 timmar var 57,7 % i lågdosgruppen respektive 60,5 % i högdosgruppen (p=0,783)(tabell I). Antal fall av misslyckade förlossningsinduktioner var 8 i lågdosgruppen respektive 11 i högdosgruppen. Antal föderskor som fick genomgå akut kejsarsnitt p.g.a. risk för fosterskador var 2 i högdosgruppen respektive 3 i lågdosgruppen (p=0,934)(tabell I). Antal deltagare som behövde oxytocinförstärkning var 22 i lågdosgruppen respektive 18 i högdosgruppen (p=0,328)(tabell I). Livmoderbristning inträffade inte i någon av grupperna. Antal fall av mekoniumaspirationssyndrom, hyperstimulationssyndrom samt asfyxi var 2 i högdosgruppen respektive 1 i lågdosgruppen (Tabell II). Det var 4 nyfödda i högdosgruppen samt 1 nyfött barn i lågdosgruppen som uppvisade låga Apgar-poäng (p=0,54)(tabell II). Antal fall av takysystole var 3 i högdosgruppen respektive 1 i lågdosgruppen (p=0,608)(tabell II). Det var ett perinatalt dödsfall i högdosgruppen p.g.a. neonatal encefalopati som berodde på neurologisk dysfunktion (Tabell II). Tabell I. Resultatet från studie 1 avseende kliniska utfallsvariabler för lågdos- respektive högdosgruppen. Variabel Lågdos (n=40) Högdos (n=43) P-värde Initiala Bishop-poäng 2,95 ± 1,08 2,55 ± 0,82 0,05* Vaginal förlossning (n) 32 (80,0) 32 (74,7) - Vaginal förlossning inom 24 h (n) 23 (57,7) 26 (60,5) 0,783 Tid från induktionsstart till förlossning 18,38 ± 7,47 16,95 ± 10,92 0,54 (h±sd) Antal misoprostoldoser (n±sd) 2,12 ± 0,94 1,77 ± 0,97 0,09 Kejsarsnitt p.g.a. FHR-avvikelse (n) 2 (7,0) 3 (5,0) 0,934 Oxytocinförstärkning (n) 22 (55,0) 18 (41,9) 0,328 FHR= fosterhjärtfrekvens, (n)= antal kvinnor, (h)=timmar, (SD)=standardavvikelse, p<0,05= * Tabell II. Resultatet från studie 1 vid misoprostolbehandling med avseende på antal fall av neonatala samt maternella komplikationer i lågdos- respektive högdosgruppen. Komplikationer Lågdos (n=40) Högdos (n=43) P-värde Takysystole 1 (2,5) 3 (7,5) 0,608 Hyperstimuleringssyndrom 1 (2,5) 2 (4,7) 0,949 Mekoniumaspirationssyndrom 1 (2,5) 2 (4,7) 0,527 Låg Apgar-poäng 1 (2,5) 4 (9,3) 0,54 Asfyxi 1 (2,5) 2 (4,6) 0,09 Neonatal död 0 (0,0) 1 (2,3) 0,934 (n)=antal fall Studie 2: Sublingual compared with vaginal misoprostol for labour induction at term: a randomised controlled trial (19). Syfte 12

14 Syftet med studien var att jämföra behandling med 25 μg vaginalt misoprostol och 50 μg sublingualt misoprostol med avseende på effektivitet samt säkerhet vid induktion av förlossning. Studiedesign Studien var en dubbelblind randomiserad kontrollerad studie som genomfördes vid Kaunas University Hospital i Litauen under tidsperioden augusti 2004 till oktober Det var totalt 140 föderskor som deltog i studien. Inklusionskriterier var singleton graviditet (d.v.s. enkelbörd) i cefalisk presentation (huvudbjudning), outplånad cervix (Bishop poäng 6), säkerställd FHR samt frånvaro av aktivt värkarbete. För att kunna delta i studien skulle deltagarna uppfylla obstetrisk eller medicinsk indikation för induktion av förlossning. Inklusionskriterier var graviditetsvecka mer än 41, tidig fostervattenavgång, graviditetsdiabetes utan insulinbehandling, graviditetshypertoni eller mild preeklampsi. Exklusionskriterier var känd överkänslighet för prostaglandinbehandling, tidigare livmoderoperation eller kejsarsnitt, intrauterin tillväxthämning, chorioamnionit (fosterhinneinflammation, bakteriell infektion som uppträder före eller under förlossningsarbetet), hypertermi ( 38 C), oligohydramnios, polyhydramnios, misstänkt eller konstaterad fostermissbildning, makrosomi samt paritet (antal barn en kvinna fött) av 5. Deltagarna fick behandling med antingen 25 μg vaginalt misoprostol med sublingual administrering av placebo eller 50 μg sublingualt misoprostol med vaginal administrering av placebo. Deltagarna fick högst 6 doser av misoprostol med 4 timmars intervall. Misoprostolbehandling upphörde så fort värkarbetet kom in i den aktiva fasen (definieras som minst tre regelbundna uteruskontraktioner på 10 min) av förlossningen. Vid mogen cervix (Bishop poäng 8) utfördes amniotomi. Komplementering med oxytocin-infusion skedde om kontraktionfrekvensen var mindre än tre sammandragningar på 10 min eller vid oregelbundna sammandragningar. Oxytocin-infusion kunde först introduceras när 4 timmar hade passerat efter den sista dosen av misoprostol. Oxytocinbehandling fortsatte ges tills tillräcklig uteruskontraktion hade uppnåtts. För att kunna upptäcka om fostret påverkades på något sätt av misoprostolbehandlingen användes. De komplikationer som kan upptäckas på detta sätt är om fostret t.ex. drabbas av hypertoni, hyperstimulationssyndrom eller takysystole. Den primära utfallsvariabeln var att undersöka hur många föderskor som födde vaginalt inom tidsperioden 24 timmar efter den första behandlingsdosen med misoprostol. Efter rekrytering uteslöts två deltagare i sublingualgruppen (50 μg sublingualt misoprostol) och det var 68 föderskor som tilldelades till sublingualgruppen och 70 till vaginalgruppen (25 μg vaginalt misoprostol). Det var totalt antal 43 förstföderskor i vaginalgruppen samt 49 sublingualgruppen (61 % respektive 70 %). Resultat Den genomsnittliga tiden från induktionsstart d.v.s. från den första behandlingsdosen av misoprostol till vaginal förlossning var 15,0 ± 3,7 h i sublingualgruppen respektive 16,7 ± 4,1 h i vaginalgruppen (Tabell III). Den genomsnittliga tiden från induktionsstart till 13

15 förlossning var signifikant längre i vaginalgruppen (p= 0,03)(Tabell III). Totala antal doser av misoprostol som användes för induktion av förlossning var signifikant högre i vaginalgruppen jämfört med sublingualgruppen (1,8 ± 0,6 respektive 1,5 ± 0,5; p=0,001)(tabell III). Det antal föderskor som förlöstes inom 24 timmar var 58 i sublingualgruppen respektive 53 i vaginalgruppen (relativ risk (RR) 1,1; 95 % CI 0,9-1,3)(Tabell III). Antal föderskor som behövde oxytocinförstärkning var 34 i respektive grupp (Tabell III). Andel föderskor som fick genomgå akut kejsarsnitt p.g.a. risk för fosterskador var liknande mellan grupperna (11,0 % i vaginalgruppen respektive 10 % i sublingualgruppen). Förekomst av takysystole var 14,0 % i sublingualgruppen respektive 4,3 % i vaginalgruppen (RR 3,3; 95 % CI 0,9-11,6)(Tabell IV). Det var 5 fall av hyperstimulationssyndrom i varje grupp (IV). Antal nyfödda som fördes till neonatal intensiv-vårdsavdelning (NICU) var 2 i varje grupp (Tabell IV). Det var 2 nyfödda som uppvisade låg Apgar-poäng i varje grupp. Antal nyfödda som hade ph < 7,16 i arteriellt blod från navelsträngen var 3 i varje grupp (Tabell IV). Antal fall av mekoniumpassage var 19 i varje grupp (Tabell IV). Tabell III. Resultatet från studie 2 avseende kliniska utfallsvariabler för sublingual- respektive vaginalgruppen. Variabel Sublingualgruppen (n=70) Vaginalgruppen (n=70) RR (95 % CI) eller P-värde Bishop-poäng 4,1 ± 1,0 4,1 ± 1,0 Spontan vaginal förlossning (n) 53 (76) 54 (77) 1,0 (0,8-1,2) Vaginal förlossning inom 24 h (n) 58 (83) 53 (76) 1,1 (0,9-1,3) Tid från induktionsstart till vaginal 15,0 ± 3,7 16,7 ± 4,1 0,03* förlossning (h±sd) Antal misoprostoldoser (n±sd) 1,5 ± 0,5 1,8 ± 0,6 0,001* Kejsarsnitt p.g.a. FHR-avvikelse (n) 7 (10) 8 (11) Oxytocinförstärkning (n) 34 (49) 34 (49) 0,9 (0,6-1,2) FHR= fosterhjärtfrekvens, RR= relativ risk, (n)= antal kvinnor, (h)=timmar, (SD)=standardavvikelse, p<0,05= * Tabell IV. Resultatet från studie 2 vid misoprostolbehandling med avseende på antal fall av neonatala samt maternella komplikationer i sublingual- respektive vaginalgruppen. Komplikationer Sublingualgruppen (n=70) Vaginalgruppen (n=70) RR (95 % CI) eller P-värde Takysystole 10 (14) 3 (4,3) 3,3 (0,9-11,6) Hyperstimuleringssyndrom 5 (7,1) 5 (7,1) 1,0 (0,3-3,3) Mekoniumpassage 19 (27) 19 (27) 1,0 (0,6-1,7) Låg Apgar-poäng 2 (2,9) 2 (2,9) 1,0 (0,1-6,9) ph < 7,16 i arteriellt blod från 3 (4,3) 3 (4,3) 1,0 (0,2-4,8) navelsträngen NICU-antagning 2 (2,9) 2 (2,9) 1,0 (0,1-6,9) NICU= neonatal intensiv-vårdsavdelning, RR= relativ risk, (n)=antal fall Studie 3: Comparative evaluation of 50 μg oral misoprostol and 25 μg intravaginal misoprostol for induction of labour at term: a randomized trial (9). 14

16 Syfte Syftet med studien var att jämföra behandling med 25 μg intravaginalt misoprostol och 50 μg oralt misoprostol med avseende på effektivitet samt säkerhet vid induktion av förlossning. Studiedesign Studien var en icke-blindad randomiserad prospektiv studie (icke-placebokontrollerad) som genomfördes vid Central Referral hospital, Gangtok i Indien under tidsperioden 1 augusti 2010 till 31 juli Det var totalt 228 deltagare som uppfyllde obstetrisk eller medicinsk indikation för förlossningsinduktion. Inklusionskriterier var singleton graviditet under graviditetsvecka 37 till 42, omogen cervix (initiala Bishop-poäng 6), säkerställd FHR, avsaknad av uteruskontraktioner samt vertex presentation (en vanlig form av cefalisk presentation). Exklusionskriterier var mogen cervix (Bishop-poäng 6), uteruskontraktioner, beräknad fostervikt 4000 g, malpresentation (icke huvudbjudning), misstänkt bäckenförträngning, paritet av 5, tidigare livmoderoperation eller kejsarsnitt, flerbarnsbörd, fosterskador, odiagnoserad vaginal blödning, misstänkt chorioamnionitis samt kontraindikation för vaginal förlossning eller prostaglandinanvändning. Deltagare i vaginalgruppen fick 25 μg misoprostol infört i posterior fornix vaginae medan föderskor i oralgruppen fick 50 μg misoprostol i tablettform. Deltagarna fick högst 5 doser av misoprostol med 4 timmars intervall. Fosterkardiotokografi (CTG) utnyttjades i studien för att övervaka fostret under förlossningen genom att registrera värkarbetets utveckling. FHR mättes var 30:e min. Amniotomi utfördes när värkarbetet startade eller när Bishop-poängen var 7. Förstärkning med oxytocin gavs som tillägg vid otillräckliga uteruskontraktioner. Misslyckad induktion karakteriserades som omogen cervix efter maxdos (5 doser) av misoprostol. För de deltagare där förlossningsinduktionen misslyckades och som vägrade ytterligare förlossningsinduktion föreslogs annan induktionsmetod som t.ex. PGE 2 vaginalgel eller kejsarsnitt. De primära utfallsvariablerna var antal kvinnor som förlöstes inom 24 timmar samt tiden från den första behandlingsdosen till vaginal förlossning. De sekundära utfallsvariablarna var den genomsnittliga misoprostoldosen som användes, förekomst av maternella samt perinatala komplikationer. Av 228 deltagare var det 3 deltagare i oralgruppen (50 μg oralt misoprostol) samt 5 kvinnor i vaginalgruppen (25 μg intravaginalt misoprostol) som uteslöts från studien efter randomiseringen. Det var totalt 220 deltagare som tilldelades till de två olika misoprostolgrupperna för induktion av förlossning. Resultat Den genomsnittliga tiden från den första behandlingsdosen av misoprostol till vaginal förlossning var 21,22 ± 2,4 h i oralgruppen samt 20,15 ± 3,1 h i vaginalgruppen (p= 0,58)(Tabell V). Antalet föderskor som förlöstes inom 24 timmar var 54 i oralgruppen respektive 58 i vaginalgruppen (p=0,69)(tabell V). Antal misslyckade 15

17 förlossningsinduktioner var 19 i oralgruppen samt 22 i vaginalgruppen (p=0,73)(tabell V). Den genomsnittliga Bishop-poängen var 3,98 ± 1,55 i oralgruppen respektive 4,04 ± 1,35 i vaginalgruppen (p= 0,76)(Tabell V). Förekomst av takysystole var 5,45 % i vaginalgruppen samt 1,81 % i oralgruppen (p=0,28)(tabell VI). Uterin hyperstimulering uppträdde hos 2 föderskor i vaginalgruppen som blev tokolysbehandlade och genomgick slutligen akut kejsarsnitt (Tabell VI). Totala antalet föderskor som genomgick kejsarsnitt p.g.a. icke-säkerställd FHR var 14 i oralgruppen respektive 13 i vaginalgruppen (p=0,84)(tabell V). Antal föderskor som behövde oxytocinförstärkning var 30 i oralgruppen respektive 26 i vaginalgruppen (p=0,64)(tabell V). Postpartumblödning p.g.a. livmoderbristning samt vaginalbristning inträffade hos en deltagare (0,9 %) i vardera gruppen. Antal nyfödda barn som fördes till NICU var 9 i vaginalgruppen samt 5 i oralgruppen (p=0,41)(tabell VI). Antal nyfödda som hade ph < 7,16 i arteriellt blod från navelsträngen var 3 i varje grupp (Tabell VI). Antal fall av mekoniumfärgat fostervatten var 20 i oralgruppen respektive 26 i vaginalgruppen (p=0,41)(tabell VI). Det var 8 nyfött i oralgruppen respektive 15 i vaginalgruppen som uppvisade låg Apgar-poäng (p=0,19)(tabell VI). Tabell V. Resultatet från studie 3 avseende kliniska utfallsvariabler för oral- respektive vaginal-gruppen. Variabel Oralgruppen Vaginalgruppen P-värde (n=110) (n=110) Bishop-poäng 3,89 ± 1,55 4,04 ± 1,35 0,76 Spontan vaginal förlossning (n) 64 (58,18) 64 (58,18) Vaginal förlossning inom 24 h (n) 54 (49,1) 58 (52,72) 0,69 Tid från induktionsstart till vaginal 21,22 ± 2,4 20,15 ± 3,1 0,58 förlossning (h±sd) Antal misoprostoldoser (n±sd) 2,33 ± 1,18 2,42 ± 1,28 0,59 Kejsarsnitt p.g.a. FHR-avvikelse (n) 14 (12,73) 13 (11,82) 0,84 Oxytocinförstärkning (n) 30 (27,27) 26 (23,64) 0,64 Misslyckad induktion 19 (17,27) 22 (20,0) 0,73 FHR= fosterhjärtfrekvens, (n)= antal kvinnor, (h)=timmar, (SD)=standardavvikelse, p<0,05= * Tabell VI. Resultatet från studie 3 vid misoprostolbehandling med avseende på antal fall av neonatala samt maternella komplikationer i oral- respektive vaginalgruppen. Komplikationer Oralgruppen Vaginalgruppen P-värde (n=110) (n=110) Takysystole 2 (1,81) 6 (5,45) 0,28 Hyperstimuleringssyndrom 0 2 (1,81) 0,48 Mekoniumfärgat fostervatten 20 (18,18) 26 (23,64) 0,41 Låg Apgar-poäng 8 (7,27) 15 (13,64) 0,19 ph < 7,16 i arteriellt blod från 3 (4,3) 3 (4,3) navelsträngen NICU-antagning 5 (4,55) 9 (8,18) 0,41 NICU= neonatal intensiv-vårdsavdelning, (n)=antal fall Studie 4: Randomization of two dosing regimens of vaginal misoprostol for cervical ripening and labor induction in a low resource setting (13). 16

18 Syfte Syftet med studien var att jämföra effektivitet av vaginalt administrerat misoprostol i två dosregimer, 25 μg samt 50 μg vaginal misoprostol, för livmodermognad samt förlossningsinduktion. Studiedesign Studien var en icke-blindad randomiserad studie som genomfördes vid University College Hospital i Ibadan under tidsperioden 1 januari 2006 till 31 maj Det var totalt 128 föderskor som deltog i studien. De randomiserades till lågdosgruppen (25 μg vaginalt misoprostol) samt högdosgruppen (50 μg vaginalt misoprostol). Inklusionskriterier var singleton graviditet, graviditetslängd 37 veckor, Bishop-poäng 5, cefalisk presentation, intakt fostermembran samt säkerställd FHR. Exklusionskriterier var malpresentation, icke-säkerställd FHR, fostervikt 4000g, diagnostiserad bäckenförträngning, flerbarnsbörd, placenta praevia (ett tillstånd där moderkakan helt eller delvis täcker öppningen i livmodern), kontraindikation för misoprostol-administrering samt tidigare livmoderoperation. Efter rekryteringen tilldelades 65 föderskor som fick 25 μg intravaginalt misoprostol samt 63 föderskor som fick 50 μg intravaginalt misoprostol som administrerades i posterior fornix vaginae. Deltagarna fick högst 4 doser i 6-timmars intervall. När Bishop-poäng 6 var uppnått gavs oxytocin-infusion som tillägg vid otillräckliga uteruskontraktioner efter amniotomi. Förstärkning av oxytocin sattes in 4 timmar efter den sista misoprostoldosen. Standarddosen för oxytocin-infusion med 4 miu/min i 30 minutersintervall administrerades tills tillräcklig uteruskontraktion observerades. Tillräcklig uteruskontraktion definieras som minimum 3 kontraktioner med varaktighet i sekunder på 10 min. Efterföljande dos av misoprostol slutade ges vid förlossningens aktiva fas. Övervakning av FHR genomfördes kontinuerligt under studiens gång. Den primära utfallsvariabeln var att undersöka hur många föderskor som födde vaginalt inom tidsperioden 24 timmar efter den första behandlingsdosen med misoprostol. De sekundära utfallsvariablerna var förekomst av prenatal samt maternell komplikation vid förlossningsinduktion som t.ex. icke-säkerställd FHR, livmoderbristning, takysystole samt uterin hyperstimulering. Det var ingen som uteslöts eller avslutade sitt deltagande efter randomiseringen. Resultat Det antal föderskor som förlöstes inom 24 timmar i högdosgruppen var 55 samt 54 i lågdosgruppen (Tabell VII). Den genomsnittliga tiden från induktionsstart till vaginal förlossning var 14,7 ± 9,7 h i lågdosgruppen respektive 12,6 ± 6,1 h i högdosgruppen (p= 0,152)(Tabell VII). Totala antal doser av misoprostol som användes för induktion av förlossning var 1,8 ± 1,1 i lågdosgruppen samt 1,7 ± 0,7 i högdosgruppen (p=0,689)(tabell VII). Maxdos (4 doser) av misoprostolbehandling krävdes inte i någon av grupperna. Antal deltagare som var i behov av oxytocin-infusion som vidare 17

19 utvecklade till tillräckligt värkerbete var signifikant högre i lågdosgruppen jämfört med högdosgruppen (p= 0,007)(Tabell VII). Antal fall av kejsarsnitt p.g.a. ogynnsam utveckling av förlossning eller icke-säkerställd FHR var 5 i högdosgruppen respektive 2 i lågdosgruppen (p=0,081)(tabell VII). Antal vaginalförlossningar var 60 i lågdosgruppen respektive 56 i högdosgruppen (p=0,580)(tabell VII). Förekomst av komplikationer i samband med förlossningsinduktion som takysystole, icke-säkerställd FHR samt mekoniumfärgat fostervatten var signifikant högre i högdosgruppen jämfört med lågdosgruppen (Tabell VIII). Andel misslyckade förlossningsinduktioner var 4,6 % i lågdosgruppen respektive 3,2 % i högdosgruppen (p=0,682). Tabell VII. Resultatet från studie 4 avseende kliniska utfallsvariabler för lågdos- respektive högdosgruppen. Variabel Lågdosgruppen Högdosgruppen P-värde (n=65) (n=63) Bishop-poäng 3,8 ± 1,1 3,4 ± 1,0 0,871 Vaginal förlossning (n) 60 (92,3) 56 (88,9) 0,580 Vaginal förlossning inom 24 h (n) 54 (90) 55 (94) Tid från induktionsstart till vaginal 14,7 ± 9,7 12,6 ± 6,1 0,152 förlossning (h±sd) Antal misoprostoldoser (n±sd) 1,8 ± 1,1 1,7 ± 0,7 0,689 Kejsarsnitt p.g.a. FHR-avvikselse (n) 2 (3) 5 (7,9) 0,081 Oxytocinförstärkning (n) 26 (40) 10 (15,9) 0,007* FHR= fosterhjärtfrekvens, (n)= antal kvinnor, (h)=timmar, (SD)=standardavvikelse, p<0,05= * Tabell VIII. Resultatet från studie 4 vid misoprostolbehandling med avseende på antal fall av neonatala samt maternella komplikationer i lågdos- respektive högdosgruppen. Komplikationer Lågdosgruppen Högdosgruppen P-värde (n=65) (n=63) Inga 55 (84,6) 40 (63,5) Takysystole 0 (0) 2 (3,2) 0,036 Mekoniumfärgat fostervatten 0 (0) 6 (9,5) 0,035 FHR-avvikelse 4 (6,2) 10 (15,9) 0,038 FHR= fosterhjärtfrekvens, (n)=antal fall Studie 5: Comparison of 25 μg sublingual and 50 μg intravaginal misoprostol for cervical ripening and labor; a randomized controlled equivalence trial (10). Syfte Syftet med studien var att jämföra 25 μg sublingual och 50 μg intravaginal administrering av misoprostol, dess effektivitet och säkerhet för cervixmognad samt förlossningsinduktion. Studiedesign 18

20 Studien var en dubbelblind randomiserad kontrollerad ekvivalensstudie som genomfördes vid Al-Zehra hospital i Rasht, Iran under tidsperioden juli 2010 till september Förstföderskor som uppfyllde obstetrisk eller medicinsk indikation för förlossningsinduktion som t.ex. överburenhet, oligohydramnios, graviditetsdiabetes oberoende av insulinbehandling och uterin tillväxthämning fick delta i studien. Inklusionskriterier var graviditetsvecka 36-42, singleton graviditet, vertex presentation, omogen cervix (Bishop poäng <4), frånvaro av uteruskontraktioner, fostervikt >4000g, säkerställd FHR samt intakt fostermembran. Exklusionskriterier var tidigare kejsarsnitt eller livmoderoperation, överkänslighet för prostaglandinbehandling, bäckenförträngning, havandeskapsförgiftning, akut förlossning p.g.a. svår livmoderblödning, icke-säkerställd FHR eller kontraindikation för vaginal förlossning. Studien var godkänd av etisk kommittén vid Guilan University of Medical Sciences. Deltagarna fick behandling med antingen 25 μg sublingualt misoprostol med vaginal administrering av placebo eller 50 μg vaginalt misoprostol med sublingual administrering av placebo. Efter rekrytering tilldelades 63 föderskor till 25 μg sublingualt misoprostol (sublingualgruppen) samt 63 föderskor fick 50μg intravaginalt misoprostol (vaginalgruppen) som administrerades i posterior fornix vaginae. Deltagarna fick högst 4 doser med 4-timmars intervall. Övervakning av FHR skedde var 20:e minut med CTG. Efterföljande dos av misoprostol slutade ges samt amniotomi utfördes vid tillräcklig uteruskontraktion eller vid förlossningens aktiva fas som karakteriseras av 4 cm cervikal dilatation. Förstärkning med oxytocin komplementerades vid avstannad dilatation (oförändrad cervikal dilatation 2h). Förstärkning med oxytocin sattes in 4 timmar efter den sista misoprostoldosen. Standarddosen för oxytocin-infusion var 4 miu/min i 20 minutersintervall som administrerades tills tillräcklig uteruskontraktion observerades. De primära utfallsvariablerna var tiden från den första behandlingsdosen till vaginal förlossning samt antal kvinnor som förlöstes inom 24 timmar. De sekundära utfallsvariablerna var antal misoprostoldoser samt förekomst av prenatal samt maternell komplikation vid förlossningsinduktion som icke-säkerställd FHR, takysystole samt uterin hyperstimulering. Av 126 deltagare var det 2 deltagare i sublingualgruppen samt 3 deltagare i vaginalgruppen som uteslöts från studien efter randomiseringen. En av dessa deltagare utvecklade spontan förlossning och 4 av dem var i behov av akut intervention. Resultat Den genomsnittliga Bishop-poängen var 2,3 ± 0,6 i sublingualgruppen respektive 2,1 ± 0,7 i vaginalgruppen (p= 0,088)(Tabell IX). Antal lyckade förlossningsinduktioner var 58 i sublingualgruppen respektive 52 i vaginalgruppen (p=0,180)(tabell IX). Den genomsnittliga tiden från induktionsstart till vaginal förlossning var 13,2 ± 3,46 h i sublingualgruppen respektive 13,1 ± 3,46 h i vaginalgruppen (p= 0,863)(Tabell IX). Den genomsnittliga dosen av misoprostol som behövdes för induktion av förlossning var signifikant lägre i sublingualgruppen jämfört med vaginalgruppen (38,5 ± 14 μg respektive 84,9 ± 33 μg, p=0,0001)(tabell IX). Antal deltagare som var i behov av 19

21 oxytocinförstärkning var 13 i sublingualgruppen respektive 6 i vaginalgruppen (p= 0,137)(Tabell IX). Andel deltagare som genomgick kejsarsnitt var 28,6 % i vaginalgruppen samt 15,6 % i sublingualgruppen (p=0,133). Totala antal föderskor som genomgick kejsarsnitt p.g.a. icke-säkerställd FHR var 5 i vaginalgruppen samt 2 i sublingualgruppen (p=0,440)(tabell IX). Förekomst av mekoniumfärgat fostervatten var 12,7 % i vaginalgruppen respektive 6,3 % i sublingualgruppen (p= 0,363)(Tabell X). Antal nyfödda barn som fördes till NICU var 1 i sublingualgruppen samt 2 i vaginalgruppen (p=1)(tabell X). Det var 1 nyfött barn i vaginalgruppen som uppvisade låg Apgar-poäng (p=1)(tabell X). Antal fall av hyperstimuleringssyndrom var 5 i sublingualgruppen samt 2 i vaginalgruppen (p=0,440)(tabell X). Antal fall av takysystole var 2 i vaginalgruppen (p=0,496)(tabell X). Tabell IX. Resultatet från studie 5 avseende kliniska utfallsvariabler för sublingual- respektive vaginalgruppen. Variabel Sublingualgruppen Vaginalgruppen P-värde (n=63) (n=63) Initial Bishop-poäng 2,3 ± 0,6 2,1 ± 0,7 0,088 Lyckad förlossningsinduktion (n) 58 (92,6) 52 (82,5) 0,180 Vaginal förlossning inom 24 h (n) Tid från induktionsstart till vaginal 13,2 ± 3,46 13,1 ± 3,46 0,863 förlossning (h±sd) Mängden misoprostoldos (μg±sd) 38,5 ± 14 84,9 ± 33 0,0001* Kejsarsnitt p.g.a. FHR-avvikelse (n) 2 (3,2) 5 (7,9) 0,440 Oxytocinförstärkning (n) 13 (20,6) 6 (9,5) 0,137 Misslyckad induktion 4 (6,3) 5 (7,9) 1 FHR= fosterhjärtfrekvens, (n)= antal kvinnor, (h)=timmar, (SD)=standardavvikelse, p<0,05= * Tabell X. Resultatet från studie 5 vid misoprostolbehandling med avseende på antal fall av neonatala samt maternella komplikationer i sublingual- respektive vaginal-gruppen. Komplikationer Sublingualgruppen Vaginalgruppen P-värde (n=63) (n=63) Takysystole 0 2 (3,2) 0,496 Hyperstimuleringssyndrom 5 (7,9) 2 (3,2) 0,440 Mekoniumfärgat fostervatten 4 (6,3) 8 (12,7) 0,363 Låg Apgar-poäng 0 1 (1,6) 1 NICU-antagning 1 (1,6) 2 (3,2) 1 NICU= neonatal intensiv-vårdsavdelning, (n)=antal fall Sammanfattning av studierna En sammanfattning av syfte, administreringssätt och resultat för studierna 1-5 i Tabell XI. Tabell XI. Kortfattad sammanfattning av studiernas syfte, administreringssätt och resultat. Studie Syfte Administreringssätt Resultat Att jämföra behandling med De kliniska 20