PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN. Misodel 200 mikrogram vaginalinlägg 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Transkript

1 PRODUKTRESUMÉ 1. LÄKEMEDLETS NAMN Misodel 200 mikrogram vaginalinlägg 2. KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING Misodel innehåller 200 mikrogram misoprostol. Den genomsnittliga frisättningshastigheten av misoprostol in vivo är ungefär 7 mikrogram per timme under 24 timmar. Frisättning pågår så länge Misodel befinner sig i vaginan. Hjälpämne med känd effekt: 0,13 mg butylhydroxianisol per dos, se avsnitt 4.4. För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt LÄKEMEDELSFORM Vaginalinlägg Polymerinlägget är inneslutet i ett system för vaginal administrering som består av ett inert polyesternät med band. Polymerinlägget är rektangulärt med avrundade hörn, är mattgult, halvgenomskinligt, inte biologiskt nedbrytbart och är ca 30 mm långt, 10 mm brett och 0,8 mm tjockt. Misodel sväller i fuktig miljö. 4. KLINISKA UPPGIFTER 4.1 Terapeutiska indikationer Misodel är indicerat för igångsättande av förlossningsarbete hos kvinnor med ogynnsam cervix från 36:e graviditetsveckan när igångsättande är kliniskt indicerat. 4.2 Dosering och administreringssätt Dosering Misodel 200 mikrogram är en formulering med kontrollerad frisättning med en frisättningshastighet om ungefär 7 mikrogram per timme under 24 timmar. Högsta rekommenderade dosen är ett Misodel vaginalinlägg (200 mikrogram). Avlägsna Misodel: När värkarbetet har startat: - När sammandragningarna är regelbundna (3 eller flera under 10 minuter), kraftfulla och av tillräcklig kvalitet som leder till cervixförändring och/eller senast när cervixdilatationen är 4 cm Om kraftiga uteruskontraktioner uppträder: - Takysystole: i genomsnitt fler än 5 sammandragningar i ett 10-minutersintervall under tre på varandra följande 10-minutersperioder - Förlängda sammandragningar: enstaka sammandragningar som varar i 2 minuter eller mer - Hypertoniska sammandragningar: alltför frekventa sammandragningar och en hög vilotonus i livmodern Om det finns klinisk risk för moder eller barn

2 Om 24 timmar har passerat efter införandet Sätt inte tillbaka Misodel om det skulle falla ut. Efter att vaginalinlägget tagits ut rekommenderas ett uppehåll på minst 30 minuter innan efterföljande oxytocin eventuellt ges, se avsnitt 4.5. En omogen cervix (modifierat Bishop score <4) var ett inklusionskriterium i den pivotala fas IIIstudien. Pediatrisk population Säkerhet och effekt för Misodel hos gravida kvinnor under 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. Administreringssätt Misodel ska endast administreras av sjukvårdspersonal med erfarenhet av obstetrik på vårdinrättningar där det finns tillgång till kontinuerlig övervakning av foster och uterus. Cervixstatus ska utvärderas noggrant före användning av Misodel. Efter insättande måste uterusaktivitet och fostrets tillstånd regelbundet övervakas av personal som är utbildad i kardiotokografisk tolkning. Misodel ska endast användas på sjukhus där lokaler för akut kejsarsnitt är lättillgängliga. Misodel tillhandahålles individuellt förpackade i aluminiumpåsar och måste förvaras i frysen. Upptining krävs inte före användning. Det finns en rivanvisning på den ena sidan av foliepåsen. Öppna förpackningen längs anvisningen på toppen av påsen. Använd inte sax eller andra skarpa föremål som kan skada vaginalinlägget. Placera Misodel högt upp i bakre fornix av vagina (Figur a). För att säkra att Misodel stannar kvar på plats bör det vridas 90 så att det ligger på tvären i bakre fornix av vagina (Figur b). Vattenlösligt glidmedel kan användas för att underlätta insättandet om nödvändigt. Figur a Figur b Figur c Efter att vaginalinlägget satts in kan bandet klippas av med sax, men alltid med tillräckligt lång bit kvar utanför slidan för att tillåta avlägsnande. Patienten bör stanna kvar i sängen i 30 minuter efter insättandet, men kan därefter vara uppegående. Se till att Misodel inte avlägsnas av misstag under toalettbesök eller vaginalundersökningar. Uttagande Misodel avlägsnas genom att försiktigt dra i vaginalinläggets band (Figur c). Vaginalinlägget får ALDRIG avlägsnas från polyesternätet.

3 Misodel är en formulering med kontrollerad frisättning som sväller i fuktig miljö, varmed frisättning sker. Under tiden i vaginan sväller Misodel till 2-3 gånger sin ursprungliga storlek och blir mjukt. Efter uttagande, se till att hela produkten (inlägg och polyesternät) har avlägsnats från vagina. 4.3 Kontraindikationer Misodel är kontraindicerat - vid överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt när värkarbetet har startat - vid misstanke om eller konstaterad fosterpåverkan före induktion (t ex misslyckat icke-stress- eller stresstest, mekonium-fläckar eller om fosterstatus inte är säkrad) - när läkemedel med oxytocineffekt eller andra medel för igångsättande av värkarbete har administrerats, se avsnitt 4.4) - vid misstanke om eller konstaterat ärr från tidigare uterus- eller cervixoperation t ex kejsarsnitt - vid uterusmissbildning (t ex uterus bicornis) - vid placenta praevia eller oförklarlig vaginalblödning efter 24 veckor av pågående graviditet - vid lägesanomalier - vid tecken eller symtom på korionamnit, såvida inte behandling har inletts - före 36:e graviditetsveckan 4.4 Varningar och försiktighet Misodel kan orsaka kraftig takysystole vilken eventuellt inte reagerar på tokolytisk behandling och inte kommer att avta innan barnet är fött. Misodel kan även orsaka kraftig uterusstimulering om det lämnas kvar sedan värkarbetet startat (se avsnitt 4.9). Därför måste vaginalinlägget omedelbart avlägsnas (se avsnitt 4.2) När värkarbetet har startat: regelbundna, stadiga, kraftfulla sammandragningar av tillräcklig kvalitet som leder till cervixförändring och/eller senast när dilatationen av cervix är 4 cm eftersom kraftiga uteruskontraktioner då kan äga rum Om uteruskontraktionerna är utdragna eller kraftiga Om det finns klinisk risk för moder eller barn Om 24 timmar har passerat efter införandet Beredskap för tokolytisk terapi rekommenderas och vid behov kan det ges omedelbart efter avlägsnande av Misodel. Hos kvinnor med pre-eklampsi bör misstanke om eller konstaterad fosterpåverkan uteslutas, se avsnitt 4.3. Gravida kvinnor med svår pre-eklampsi, visat genom hemolytisk anemi, förhöjda leverenzymer, lågt antal blodplättar (HELLP syndrome) eller sjukdom i andra ändkroppar eller CNS-påverkan förutom huvudvärk, undersöktes inte i den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITEstudien). Misodel har inte studerats hos kvinnor som haft brustna fosterhinnor i mer än 48 timmar före insättning av Misodel. Hos kvinnor med positiv Grupp B-streptokocker som kräver profylaktisk antibiotikabehandling ska noggrant övervägande ske beträffande tidpunkten för antibiotikaterapi för att uppnå adekvat skydd för det nyfödda barnet. I den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) var den kortaste tiden till förlossning 2,95 timmar. Avlägsna Misodel innan oxytocin-administrering påbörjas. Vänta minst 30 minuter efter avlägsnande av Misodel innan oxytocin initieras (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.5).

4 Studier med Misodel har endast genomförts vid enbördsgraviditet med cefalpresentation. Inga studier har genomförts vid flerbördsgraviditet. Misodel har inte studerats hos kvinnor med fler än tre tidigare vaginala förlossningar efter 24:e graviditetsveckan. Misodel ska endast användas när igångsättande av förlossningsarbete är kliniskt indicerat. Misodel ska användas med försiktighet hos patienter med modifierad Bishop-poäng (mbs) > 4. En andra Misodel-dos rekommenderas inte eftersom effekten av en andra dos inte har undersökts. Patienter vilkas förlossning har indicerats av fysiologisk eller farmakologisk metod har en ökad risk att utveckla disseminerad intravaskulär koagulation efter förlossningen. Butylhydroxianisol används som antioxidant i den tvärbundna hydrogelpolymeren. Det förekommer endast i mycket små mängder. Butylhydroxianisol kan orsaka hudreaktioner (t ex kontaktdermatit) eller irritation i ögon och slemhinnor. 4.5 Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner Inga interaktionsstudier har utförts med Misodel. Samtidig användning av läkemedel med oxytocineffekt eller andra medel för igångsättande av värkarbete är kontraindicerade på grund av potentiellt ökade uterotona effekter (se avsnitt 4.2, 4.3 och 4.4). I de kliniska studierna gavs andra prostaglandin-innehållande läkemedel till patienter vid behov efter avlägsnande av Misodel utan uppenbara negativa effekter. Efter avlägsnande av Misodel följde en timmes väntetid innan dessa läkemedel administrerades. 4.6 Fertilitet, graviditet och amning Fertilitet Studier på fertilitet och tidig embryoutveckling hos råttor visade en möjlig negativ effekt av misoprostol på implantation, detta är emellertid inte relevant för den indicerade kliniska användningen av Misodel (se avsnitt 5.3). Graviditet Misodel har studerats hos kvinnor gravida i 36:e veckan eller senare. Misodel ska inte användas före 36:e graviditetsveckan (se avsnitt 4.3). Amning Inga studier har genomförts för att undersöka mängderna misoprostolsyra i kolostrum eller bröstmjölk efter användning av Misodel. Misoprostolsyra har upptäckts i bröstmjölk efter oral administrering av misoprostol i tablettform. Efter avlägsnande av Misodel är median-halveringstiden av misoprostol i plasma ca 40 minuter. Efter fem halveringstider,dvs ca 3 timmar, är nivåerna av misoprostolsyra i moderns plasma försumbara. Misoprostol kan gå över i kolostrum och bröstmjölk, men mängden och långvarigheten förväntas vara mycket begränsad och bör inte hindra amning. Inga effekter har observerats hos nyfödda i det kliniska utvecklingsprogrammet av Misodel. 4.7 Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner Ej relevant. 4.8 Biverkningar

5 Erfarenhet från kliniska studier. Sammanfattning av säkerhetsprofilen Biverkningsprofilen i tabell 1 baseras på fem kliniska studier genomförda med Misodel hos 874 gravida kvinnor med fullgången graviditet. De vanligaste biverkningarna är onormala uteruskontraktioner, störningar i fostrets hjärtfrekvens och fosterpåverkan till följd av onormalt värkarbete. Tabell 1 Biverkningar observerade i kliniska studier Systemorganklass Mycket vanliga ( 1/10) Centrala och perifera nervsystemet Hjärtat Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Störningar i fostrets hjärtfrekvens Vanliga (1/100 till <1/10) Neonatal andningsdepression Mindre vanliga (1/1 000 till <1/100) Hypoxisk-ischemisk encefalopati Magtarmkanalen Hud och subkutan vävnad Graviditet, puerperium och perinatalperiod Mekonium i fostervattnet Onormala uteruskontraktioner Övergående takypné hos nyfödda Hyperton uterus Fosteracidos Blödning antepartum Illamående, kräkningar Utslag Prematur placentaseparation Fosterpåverkan till följd av onormalt värkarbete Reproduktionsorgan och Genital pruritus bröstkörtel Undersökningar Låga Apgar-poäng Ökat blodtryck Skador och förgiftningar Uterusruptur och behandlingskomplikationer Termen störningar i fostrets hjärtfrekvens omfattar olika typer av oroväckande hjärtfrekvensmönster hos fostret. I den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) gjordes uppföljning av nyfödda den första månaden efter födseln med avseende på sjukhusinläggning eller besök på akutmottagning. Inga biverkningar rapporterades efter utskrivning från sjukhus. Rapportering av misstänkta biverkningar Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning via Läkemedelsverket, Box 26, Uppsala, webbplats: Överdosering Erfarenhet saknas med användning av mer än en administrering av Misodel. Depotfomuleringen och möjligheten att avlägsna Misodel och därigenom avsluta misoprostolfrisättning begränsar risken för överdosering. Misodel kan ge symtom på prostaglandinöverdosering (kraftig uterusstimulering) om

6 det lämnas kvar efter att värkarbetet startat. Om detta inträffar ska Misodel avlägsnas och åtgärder vidtas enligt gängse föreskrifter. 5. FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiska egenskaper Farmakoterapeutisk grupp: Övriga medel för gynekologiskt bruk, oxytocinanaloger, prostaglandiner ATC-kod: G02AD06 Verkningsmekanism och farmakodynamiska effekter Misoprostol är en syntetisk prostaglandin E 1 -analog (PGE 1 ), en naturligt förekommande oxytocisk förening. Prostaglandiner i F- och E-serien ökar kollagenaktiviteten i cervixfibroblaster i kaninuterus in vitro och orsakar cervikalmognad och uteruskontraktioner in vivo. Dessa farmakodynamiska effekter anses vara relevant verkningsmekanism för den kliniska effekten av misoprostol. PGE-analoger har också ett antal andra effekter t ex avslappning av bronkiala och trakeala muskler, ökning av ventrikelslem och minskning av syra och pepsin i magsäcken, ökning av renalt blodflöde, ökad koncentration av adrenokortikotropa hormoner och prolaktin. Dessa farmakodynamiska effekter anses vara utan klinisk relevans under korttidsbehandling. Klinisk effekt och säkerhet Den pivotala fas III-studien (Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien) var en dubbelblind, randomiserad, multicenterstudie utförd i USA hos 1358 gravida kvinnor. Studien jämförde effekt och säkerhet med Misodel med vaginalinlägget Propess (dinoproston10 mg). Nullipara och para med en ogynnsam cervix (modifierad Bishop-poäng 4) randomiserades till Misodel eller Propess i upp till 24 timmars behandling. Co-primär effekt-endpoint i studien var tid till vaginal förlossning och co-primär säkerhets-endpoint var antal kejsarsnitt. Tabell 2 visar viktiga primära och sekundära endpoints i denna studie. Tabell 2 Viktiga endpoint-resultat i Miso-Obs-303; EXPEDITE-studien Misodel 200 µg (N=678) Propess 10mg (N=680) Mediantid till vaginal förlossning (timmar) * 21,5h ** 32,8h ** p-värde p < 0,001 Nullipara försökspersoner 29,2 h (n=441) 43,1 h (n=451) p < 0,001 Para försökspersoner Antal kejsarsnitt (n %) 13,4 h (n=237) 176 (26,0%) 20,1 h (n=229) 184 (27,1%) p < 0,001 p = 0,646 Nullipara försökspersoner 152 (34,5%) 168 (37,3%) p = 0,386 Para försökspersoner 24 (10,1%) 16 (7,0%) p = 0,226 Mediantid till förlossning (vaginal och kejsarsnitt) (timmar) * 18,3h 27,3h p < 0,001 Mediantid till start av aktivt förlossningsarbete (timmar) * 12,1h 18,6h p < 0,001 Totalt antal försökspersoner som fick oxytocin före förlossningen [n (%)] 324 (48,1%) (N=674) 497 (74,1%) (N=671) p < 0,001

7 * Försökspersoner som genomgick kejsarsnitt, uteslöts före förlossningen eller drog tillbaka sitt medgivande under den första sjukhustiden bedömdes ha använt längst tidsintervall från administrering av studieläkemedel till kejsarsnitt eller uteslutande före värkarbete eller förlossning (Kaplan Meier-estimat). ** Sammanfattning av mediantid till vaginal förlossning (endast försökspersoner som födde vaginalt): Misodel 200 µg: 16,6 h; Propess 10 mg: 25,1 h Sammanfattning av mediantid till förlossning (vaginal eller kejsarsnitt): Misodel 200 µg: 18,2 h; Propess 10 mg: 27,2 h Sammanfattning av mediantid till start av aktivt förlossningsarbete: Misodel 200 µg: 12,0 h; Propess 10 mg: 18,0 h Pediatrisk population Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för Misodel för en eller flera grupper av den pediatriska populationen för igångsättande av förlossningsarbete, för godkänd indikation (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2). 5.2 Farmakokinetiska egenskaper Misoprostol, en ester, metaboliseras snabbt till sin aktiva metabolit misoprostolsyra. Endast misoprostolsyra kan uppmätas i plasma. Syran metaboliseras vidare till inaktiv dinor- och tetranormisoprostolsyra före utsöndring i urinen. Hos icke-gravida kvinnor har Misodel vaginalinlägg en kontrollerad medelfrisättningshastighet in vivo om ungefär 7 mikrogram per timme under 24 timmar. I en studie med 24 gravida kvinnor med fullgången graviditet var median Cmax 45,8 pg/ml och median Tmax 4 timmar. Median terminal halveringstid (efter avlägsnande av inlägget) var ca 40 minuter. Misoprostolsyrans proteinbindning är mindre än 90% och koncentrationsoberoende vid terapevtiska doser. 5.3 Prekliniska säkerhetsuppgifter Gängse studier avseende säkerhetsfarmakologi, allmäntoxicitet, gentoxicitet och, karcinogenicitet visade inte några särskilda risker för människa. Inga teratogena effekter av misoprostol observerades hos råttor vid doser upp till 10 mg/kg/dygn. Hos kaniner observerades en ökning av foster med extra revben vid en dos om 1 mg/kg/dygn, troligen förknippat med toxicitet hos modern vid denna dosnivå. Vid nästan dödliga doser till musfoster observerades olika fostermissbildningar. Det finns tecken på en möjlig biverkning av misoprostol på implantation och NOAEL var 0,4 mg/kg/dygn på fertilitet och tidig embryoutveckling i studier på råtta. Ovanstående fynd hos mus och råtta har ingen betydelse för Misodel eftersom det är kontraindicerat för användning före 36:e graviditetsveckan. I peri- och postnatala toxicitetsstudier på råtta identifierades en dosnivå om 1,0 mg/kg/dygn oralt, utan effekt på reproduktionsparametrar. Vid jämförelse av exponering i kinetiska studier hos råtta och människa har en säkerhetsfaktor 20 fastställts för Misodel 200 mikrogram/dos gett som ett miniatyrinlägg. Ingen lokal irritation har visats i vagina eller cervix efter administrering av Misodel till dräktiga råttor. Inga risker avseende systemtoxicitet har visats hos människa med hydrogelpolymeren, polyesterinlägget eller hjälpämnen, baserat på konventionella in vitro och in vivo-studier eller publicerade toxicitetsdata. Slutligen, består hydrogelpolymeren och polyesterinlägget av inerta komponenter med god lokal tolerabilitet. 6. FARMACEUTISKA UPPGIFTER 6.1 Förteckning över hjälpämnen

8 Tvärbunden hydrogelpolymer (innehåller macrogol, 1,2,6-hexantriol och dicyklohexylmetan-4,4 - diisocyanat) Butylhydroxianisol Polyesternät (stickad polyestertråd) 6.2 Inkompatibiliteter Ej relevant. 6.3 Hållbarhet 3 år. 6.4 Särskilda förvaringsanvisningar Förvaras i djupfryst tillstånd (-10 till -25 C). Upptining krävs inte före användning. 6.5 Förpackningstyp och innehåll 1x200 mikrogram vaginalinlägg 5x200 mikrogram vaginalinlägg 5x200 mikrogram vaginalinlägg (multipack) Varje vaginalinlägg är individuellt förpackat i en laminerad aluminiumpåse innehållande torkmedel och förpackat i en kartong. Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras. 6.6 Särskilda anvisningar för destruktion <och övrig hantering> Misodel ska tas ut från frysen och tas ut från den laminerade aluminiumpåsen precis före insättning. Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar. Hela inlägget ska kasseras efter uttagandet. 7. INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING Ferring Läkemedel AB Box Malmö Tel NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN