BPH. Kunskapsakuten/ Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till spaning vid forskningsfronten. Varsågod!

Transkript

1 Kunskapsakuten/ De flesta män drabbas av godartad prostataförstoring, BPH. Långt ifrån alla får problem och behöver därför ingen behandling. För de andra forskas det bland annat på ett nytt specifikt läkemedel som injiceras direkt i prostata. science photo library BPH Kunskapsakuten ger dig allt från en repetition av basfakta till spaning vid forskningsfronten. Varsågod! alla texter: Fredrik Hedlund, layout: Pär ek. Materialet får ej kopieras och distribueras. LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december / 1

2 Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront förstorad prostata drabbar sex av tio män De flesta män kommer att drabbas av en förstorad prostata under sin livstid, men det är långt ifrån säkert att det kommer att orsaka några problem. Endast en av tio 60-åringar behöver läkemedelsbehandling trots av sex av tio har förstorad prostata. Och det är tur eftersom dagens läkemedel har en relativt blygsam effekt. Ett år efter insättandet har cirka hälften avbrutit behandlingen, efter två år har två tredjedelar slutat. Sannolikt är det endast procent av patienterna som har någon riktig nytta av behandlingen, men dessa individer går inte att identifiera i förväg. I BILD. Två krymper prostatan, en dämpar urinträngning 5-alfa-reduktashämmare Finasterid (Proscar) och dutasterid (Avodart) hämmar enzymet 5-alfa-reduktas som katalyserar omvandlingen av testosteron till dihydrotestosteron. Prostatakörtelns tillväxt är testosteronberoende och dihydrotestosteron har en mycket högre affinitet till androgenreceptorn i prostata jämfört med testosteron. Vid blockering av bildningen av dihydrotestosteron fås en 20-procentig minskning av prostatans volym, pr procents rocents ökat urinflöde och 30 procents p minskning av symtomen. Effekten kommer dock långsamt långsa amt och full effekt uppnås förs st efter se x månader. Bäst först sex effekt fås vid påtagligt förstorad prostata (> 40 ml). Patienterna kan drabbas av sexuella biverkningar som impotens, minskad libido och onormal ejakulation. Biverkningarna är oftast reversibla. RÖ CH3 OH CH3 O O 5-alfa-reduktashämmare HH R IN RÖ TA R M ND FÖRSTORAD PROSTATA UR IN CH3 OH CH3 Ä Ä ND UR NORMAL PROSTATA Dihydrotestosteron URIN N TA R M URINBLÅSA Testosteron R Acetylkolin svenska grafikbyrån URIN Alfa-1receptorblockerare Alfa-1-receptorblockerare Terazosin (Sinalfa), alfuzosin (XatralOD) och doxazosin (Alfadil BPH), blockerar alfa-1-receptorerna i prostatans glatta muskulatur vilket gör att musklerna slappnas av. Det leder i sin tur till att urinflödet ökar och symtomen minskar med cirka 30 procent. Effekten upplevs redan inom något eller några dygn oavsett prostatas storlek. De vanligaste biverkningarna är nästäppa, yrsel, trötthet och blodtrycksfall vid hastig uppstigning. Biverkningarna är reversibla och ofta övergående vid fortsatt behandling. 2 Antikolinergika Muskarinreceptor Antikolinergika Tolterodin (Detrusitol), och solifenacin (Vesicare), är muskarinreceptorantagonister och kan provas vid överaktiv blåsa. Kontraktion av urinblåsans muskel (detrusor) styrs främst av kolinerg stimulering av parasympatiska receptorer (muskarinreceptorer) på den glatta muskelcellens yta. Muskarinreceptorer av typerna M2 och framför allt M3 anses ha störst betydelse för blåskontraktionen. Behandlingen har ingen effekt på de övriga symtomen. Vanliga antikolinerga biverkningar är muntorrhet, dyspepsi och minskat tårflöde. Kan även orsaka urinretention. /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december LmV.

3 bph Fakta. Orsak bakom förstorad prostata Med stigande ålder bildas små godartade adenom av körtelvävnad och glatt muskulatur i prostatakörteln. Dessa adenom kan växa till sig utan att det är frågan om cancer och resultera i en så kallad godartad prostataförstoring, eller benign prostatahyperplasi, BPH. En förstorad prostata kan leda till förträngningar av urinröret som hindrar flödet. De typiska symtomen är svårigheter att börja kissa, svag stråle, ofullständig blåstömning, efterdropp och frekventa urinträngningar, dag som natt. Problemen kallas med ett gemensamt engelskt namn för»lower urinary tract symptoms«, förkortat LUTS. Även om det kallas godartad eller benign, kan en obehandlad symtomgivande prostataförstoring orsaka en allvarlig urinretention som kan skada njurarna och i värsta fall vara livshotande. Tillväxten av prostata sker bland annat genom en ökning av glatt muskulatur och tillväxten av körtelcellerna är testosteronberoende. Båda dessa faktorer utnyttjas vid läkemedelsbehandling, se läkemedelsguiden i grafiken. Differentialdiagnoser Symtomen vid sjukdomar i urinblåsan är mycket lika. Ett antal viktiga diagnoser bör därför uteslutas innan behandling påbörjas: Prostatacancer, utesluts med mätning av prostataspecifikt antigen, så kallat PSA-värde. Urinvägsinfektion, utesluts genom normal urinsticka. 60% av 60-åringarna drabbas av prostataförstoring, men endast 10% av fallen behöver behandling. Storlek sällan kopplat till besvär Tillväxt av prostatakörteln startar hos vissa män redan i 30-årsåldern och i 60-årsåldern har sex av tio män en prostataförstoring. Men endast en av tio behöver behandling. Det är en mycket dålig korrelation mellan storleken på prostata och förekomsten av besvär. Det finns män med en ordentligt förstorad prostata som är helt symtomfria medan andra med endast en måttligt förstorad körtel kan ha stora besvär. Därför överges alltmer benämningen prostatahyperplasi prostataförstoring till förmån för prostataobstruktion prostataförträngning som bättre beskriver det tillstånd som behöver behandlas. Alternativ till läkemedelsbehandling Naturläkemedel Enligt en färsk SBUundersökning finns det visst vetenskapligt stöd för att behandling med naturläkemedel, eller växtbaserade läkemedel, har effekt vid benign prostatahyperplasi. Det handlar då om medel som innehåller beta-sitosterol, som utvinns ur bland annat vegetabiliska oljor och sädesslag, urtica, som utvinns ur brännässlor och serenoa repens, från amerikansk dvärgpalm. Enligt de studier som SBU analyserat skulle de växtbaserade läkemedlen har en likvärdig, eller till och med lite bättre, effekt som de vanliga läkemedlen. Kirurgi Den vanligaste typen av operation är så kallad transuretral resektion av prostata, TURP, där operationen sker genom urinröret. Ingreppet är mycket effektivt med förbättrat flöde och minskade besvär, men mellan 40 och 85 procent av patienterna får dock besvär med ejakulationen efteråt. Risken för impotens är dock liten. Mindre invasiva metoder Istället för kirurgi används ibland metoder som innebär ett mindre eller inget ingrepp alls, som transuretral mikrovågsterapi, TUMT, transuretral nålablation, TUNA eller interstitiell laserbehandling. Principen med alla dessa tekniker är att värma upp vävnaden i prostata för att orsaka värmekoagulation eller nekros av glatt muskulatur, vilket minskar tonus i prostatakörteln. Effekten är generellt något mindre än vid kirurgiska ingrepp. Blåscancer, osannolikt om urinsticka inte visar blod i urinen. Om blod kan ses i urinen (makroskopisk hematuri) ska patienten remitteras till urolog. Neurogen blåsrubbning, sjukdomar som stroke, Parkinson, MS och andra neurologiska sjukdomar ger ofta upphov till trängningsbesvär. Utesluts genom undersökning. LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december / 3

4 Kunskapsakuten /Från basfakta till forskningsfront LMV ställde sex frågor till Ralph Peeker, professor i urologi vid Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg.»Endast en liten andel av de med problem söker vård«vilken är den största utmaningen när det gäller att behandla benign prostatahyperplasi? - Det svåraste är att välja rätt patient. Vi har bra metoder för att behandla, men vi måste välja rätt patient till rätt metod. Gör vi det så är behandlingen både etablerad och mycket effektiv. Men väljer vi fel patient eller fel metod så blir det dåligt, det kan till och med bli sämre än vad det var innan. - Även om patienten har besvär och har en förstorad prostata så behöver symtomen inte bero på den förstorade prostatakörteln. Han kan ha besvär av något annat som yttrar sig i stort sett likadant. Och det kan låta lätt att ta reda på det, men det är det inte. SBU konstaterade nyligen att det finns en ganska stor variation i hur mycket behandling som erbjuds i olika landsting, både när det gäller läkemedel och kirurgi. Vad beror det på? - Det har väldigt mycket med lokala traditioner att göra som kan vara svåra att få bort. Men jag leder nu en grupp för att ta fram nya nationella riktlinjer, samtidigt som jag hoppas att SBU-rapporten ska få genomslag i stora delar av Urologsverige. SBU-rapporten visar också att ett antal naturläkemedel har likvärdig, eller till och med bättre, effekt jämfört med vanliga läkemedel. Är naturläkemedel något du rekommenderar dina patienter? - Nej, det kan jag aldrig göra. Men om en patient som själv tar något av de aktuella naturläkemedlen frågar mig om han kan fortsätta så säger jag att det går bra. Men jag tycker nog inte att man ska säga att naturläkemedel är lika bra som läkemedel utan lika dåliga. Det är dock lite svårt att jämföra effekterna eftersom studierna för naturläkemedlen ofta är små medan studierna för de godkända läkemedlen är stora och välgjorda och visar tydligt en effekt som dock är synnerligen måttlig. För vissa patienter är den förbättringen tillräcklig, men har patienten svåra besvär så räcker det inte. Får alla som behöver läkemedelsbehandling eller finns det en underbehandling? Vad beror den i så fall på? - Den forskning som finns tyder på att det är en underbehandling på grund av att det bara är en liten fraktion av de män som har vattenkastningsproblem som verkligen söker vård för Rätt metod till rätt patient är svårare än det låter, enligt Ralph Peeker. det. Många tror nog att det är en naturlig del av åldrandet som man får leva med, eller att det ändå inte finns något man kan göra åt det. Kan benign prostatahyperplasi utvecklas till prostatacancer eller någon annan allvarlig sjukdom? - Benign, eller godartad, betyder i detta sammanhang bara att det inte är fråga om cancer och det kan heller inte utvecklas till prostatacancer. Men obehandlad kan sjukdomen leda fram till ett livshotande urinstopp, vilket ger en påverkan på njurarna så patienten får njursvikt och dör av urinförgiftning, eller svåra infektioner med blodförgiftning och chock. Nu- mera lyckas vi nästan alltid bota dessa män, men förr i tiden dog män av detta. Hur kan det vara så dålig koppling mellan storlek på prostatakörteln och förekomsten av symtom? - Prostatakörteln har väldigt olika vävnadssammansättning hos olika personer. Det kan vara stor skillnad mellan bindvävsstroma och epitelceller och en hel del andra celltyper. Vissa har en bara lite förstorad körtel som ändå kan vara väldigt sammandragen och orsaka en förträngning som kan kräva operation, medan andra kan ha en halvkiloskörtel utan att den ger besvär. Men det är lite av ett mysterium. I pipeline: Sex framtida sätt att behandla BPH NX1207 Oklar mekanism, men stimulerar apoptos. Ges som en enstaka injektion direkt i prostatakörteln. Bättre effekt än dagens läkemedel utan deras biverkningar. Effekten har hittills hållit i över sju år. I fas III. Gonadotropinmodulerare Cetrorelix, elagolix, ozarelix, teverelix och degarelix. Minskar hypofysens frisättning av luteiniserande hormon som minskar mängden testosteron vilket minskar prostatakörteln. I fas II-III. PRX302 PSA-aktiverat protoxin Injiceras direkt i prostatakörteln och aktiveras av prostataspecifikt antigen på plats. Toxinet dödar celler i prostata vilket leder till en minskad körtel. I fas II. 4 /Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december LmV.

5 bph Ny substans kan förändra prostatabehandlingen TEST. Fyra frågor om BPH: 1 2 Två av läkemedlen påverkar prostatas storlek, men på helt olika sätt. Hur då? Även om BPH är en godartad sjukdom kan det leda till allvarliga problem. Vilka? En ny substans i fas III verkar ha potential att kunna ersätta en del av de kirurgiska behandlingarna samt en stor del av dagens läkemedelsbehandling om den håller vad den lovar. I sin genomgång av behandlingen av godartad prostataförstoring med avflödeshinder från september i år lyfter Statens beredning för medicinsk utvärdering, SBU, fram den stora skillnaden i effektivitet mellan läkemedel och behandling med kirurgi eller mindre invasiva metoder. Läkemedlen har endast en bråkdel av effekten jämfört med de båda andra metoderna, men biverkningsrisken gör att de kirurgiska metoderna ändå bara används i de svårare fallen. Ändå menar Olof Akre, docent och läkare vid urologkliniken, Karolinska universitetssjukhuset och vetenskaplig sekreterare i Svensk urologisk förening, att utrymmet för nya läkemedel inte är så stort. Vi har i dag två principiellt olika läkemedelstyper som ofta utan besvärande biverkningar skjuter behovet av kirurgisk behandling på framtiden och som sannolikt har varit en viktig orsak till minskningen av antalet operationer de senaste 20 åren, säger han. För att ett nytt läkemedel ska kunna ta en plats måste det kunna uppvisa en både snabb och bättre effekt och dessutom ha färre och mildare biverkningar än dagens mediciner, menar Olof Akre. Och ett möjligt sådant preparat finns i pipeline. Det handlar om substansen som ännu bara kallas NX1207. NX1207 injiceras direkt i prostata utan behov av bedövning och stimulerar den programmerade celldöden, apoptosen, vilket krymper prostata. Långtidsdata av ett mindre antal patienter som har följts i ännu så länge sju och ett halvt år visar att en enda injektion fortfarande håller förträngningen borta. Dessutom har behandlingen varit i princip fri från biverkningar hittills. NX1207 ser spännande ut. Det som är tilltalande, vid sidan av effekt och biverkningsprofilen, är att det är en lokal behandling vilket minskar risken för systemiska biverkningar. I och med att behandlingen verkar lättadministrerad och kan ges direkt på mottagningen har den potential att slå, säger Olof Akre. Om det håller i fas III så finns chansen att behandlingen kan stå sig väl i konkurrensen med både den kirurgiska och den medicinska behandlingen. Men först måste den godkännas. Det finns ju gott om exempel på väldigt lovande substanser som har kommit så här långt och ändå 3 4 Varför är det så dålig koppling mellan storlek på prostatakörteln och förekomsten av symtom? Kan BPH utvecklas vidare till cancer? Svar på alla frågor finns i Kunskapsakuten! Du hittar dem även på slutat på soptippen, säger han. Men om NX1207 inte håller hela vägen så finns det mer i pipeline. I fas II ligger PRX302, ett protoxin som aktiveras av prostataspecifikt antigen. Det injiceras också direkt i prostatakörteln och det aktiverade toxinet tar sedan död på cellerna runt omkring sig. Effekten ser klart bättre ut än för de nu använda läkemedlen och biverkningarna anges som milda till måttliga, vad nu det innebär. Det kan också ges direkt på mottagningen vilket gör att det är enkelt att hantera, säger Olof Akre. Övriga substanser i pipeline menar Olof Akre sannolikt är mindre intressanta. Till dem hör gonadotropinmodulerarna som är så kallade luteiniserande hormon-frisättande hormonantagonister som alltså minskar mängden luteiniserande hormon från hypofysen, vilket i sin tur minskar produktionen av testosteron. Men risken för biverkningsproblem med en sådan substans är sannolikt stor. Om man börjar reglera könshormonbalansen i hypofysen finns risk för ganska elaka biverkningar som humörpåverkan, bröstförstoring och smärta i bröstkörtlarna, säger Olof Akre. En liknande invändning har han mot progestagenerna. Vi ska komma ihåg att godartad prostataförstoring är just en godartad sjukdom och då blir kraven på biverkningsprofilen hårda. Om prostatabesvären blir för stora så finns dessutom alltid den kirurgiska behandlingen att ta till. Historien har lärt oss att man bör vara försiktig med att behandla godartade sjukdomar genom att reglera hormoner, säger han. Fosfodiesteras-hämmare Tadalafil, vardenafil, sildenafil och udenafil relaxerar den glatta muskulaturen i prostata. Studierna har hittills visat högst varierande resultat. I fas II-III. Progestagener Allyloestrenol och klormadinonacetat. Anti-androgener som minskar testosteronproduktionen och får prostata att minska. Allyloestrenol är godkänt mot BPH i Japan. Oklar fas i Europa. Botulinum toxin A Den exakta mekanismen är okänd, men botox relaxerar den glatta muskulaturen i överaktiva blåsor och lindrar på så sätt symtomen. Alternativ till antikolinergika och används redan off label. I fas III. LmV. Kunskapsakuten nedladdad från lakemedelsvarlden.se. Publicerad i Läkemedelsvärlden december / 5