Behandling av godartad. vård Av Leif Haendler biträdande överläkare, urologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Solna

Transkript

1 Nummer 7 November 2004 Innehåll Behandling av godartad prostataförstoring i öppen vård...1 Konsensus Behandling av måttligt förhöjt blodtryck...3 Farmakologisk behandling av BHP viktiga nyheter från SBUrapporten måttligt förhöjt blodtryck Ordföranden har sista ordet...6 Kalendarium Ons 1 december kl Buffé serveras från 17:15 Tema: Det nya avtalet mellan Stockholms läns landsting - Karolinska Institutet och Läkemedelsindustriföreningen - Vad säger avtalet? Lokal: Praktikertjänst, Holländargatan 10 Tors 2 december kl Alkohol - aktuellt om modern behandling Lokal: Svenska Läkaresällskapet, Klara Östra Kyrkogata 10 Ons 8 december kl När ska vi inte använda antibiotika och varför gör vi det ändå? Lokal: Svenska Läkaresällskapet, Klara Östra Kyrkogata 10 Tors 20 januari 2005 kl Kloka Listan forum 2005 Lokal: Svenska Läkaresällskapet, Klara Östra Kyrkogata 10 Information och anmälan kontakta: Norra Stockholms läkemedelskommitté, E-post: norralakemedelskommitten@sll.se Behandling av godartad prostataförstoring i öppen vård Av Leif Haendler biträdande överläkare, urologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset Solna Godartad prostataförstoring som ger upphov till symtom från de nedre urinvägarna är en vanlig orsak till att en man söker upp sin läkare. Det gäller för oss att kunna hitta rätt i symtomfloran och härleda den givne patientens symtom till hans prostata. Det hjälper om man har kännedom om vissa grundläggande samband och funktioner i urinvägarna. Urinblåsan har 3 funktioner: Fyllnad, lagring och tömning. Förändringar i var och en av dessa funktioner kan ge upphov till symtom från de nedre urinvägarna utan samtidigt förekomst av en förstorad prostata. Prostatakörtelns funktion är inte direkt relaterad till urinvägarna utan den är en viktig del av reproduktionsapparaten. Genom sin tillväxt kan den dock klämma åt urinröret och på så sätt försvåra för blåsan att tömma ut urinen. Urinröret har som huvudfunktion att fungera som ledare för urin och för sädesvätska. Skador och sjukdomstillstånd i urinröret kan leda till symtom som är svåra att skilja från blås- eller prostatarelaterade symtom. Patienten vi vill finna kan beskrivas som En man med symtom från de nedre urinvägarna, orsakat av ett avflödeshinder, sekundärt till en godartad prostataförstoring, utan sjukdom i urinblåsa, blåshals eller urinrör och som saknar tecken till neurologisk dysfunktion. Det hjälper om man för sig själv anammar begreppet symtomgivande BPH Detta begrepp kräver att 3 st diagnokriterier uppfylls: LUTS = Lower Urinary Tract Symtoms (Symtom från de nedre urinvägarna) BPH = Benign Prostata Hyperplasi (ännu hellre BPE Benign Prostatic Enlargement eftersom BPH egentligen är en histopatologisk diagnos.) BOO = Bladder Outlet Obstruction (Avflödeshinder) orsakat av den förstorade körteln. Endast när dessa 3 diagnoskriterier sammanfaller kan vi tala om symtomgivande BPH Figur 1. Sambandet mellan symtom, prostataförstoring och avflödeshinder forts. nästa sida

2 Symtomgivande BPH kan under givna förutsättningar ge upphov till komplikationer som Urinretention Blåsdivertiklar Blåsstenar Hydronefros Kronisk njursvikt Således föreligger det en behandlingsindikation för denna patientgrupp. Riskfaktorer för ökad komplikationsrisk är: 70 års ålder Stor prostata > 40 ml PSA > 1,5 Stor endovesikal lob (sk lobus tertius) Uttalade symtom Max flöde < 12 ml/sek. Uppfyller man mer än ett av dessa kriterier ökar naturligtvis risken ytterligare. Utredning Utredningen innefattar anamnes, riktat status, laboratorieanalyser och frågeformulär. Anamnes Bör innefatta tidigare sjukdomar och operationer generellt och riktat mot urogenitalia. Vid snabb symtomutveckling och övervägande irritativa (lagringssymtom) symtom bör man misstänka malignitet. Status Utöver allmänstatus bör man naturligtvis utföra rektalpalpation för att grovt uppskatta prostatas storlek och bedöma konsistensen. Vid hårda knölar misstänks malignitet. Eventuellt kan man behöva utföra ett riktat neurologstatus. Lab-prover PSA (under vissa givna kriterier) och S- kreatinin, U-prov och ev odling bör kontrolleras. PSA tas om förväntad överlevnad > 10år eller om diagnos av PCa förändrar behandlingen av patientens LUTS. Använd gärna åldersstratifierat PSA Läkemediet < 50 år < 60 år < 70 år >70 år Tabell 1. Ålderstratifierat PSA. < 2,5 < 3,5 < 4,5 <6,5 Resturinmätning Ett enkelt test för att kontrollera om patienten tömmer blåsan eller ej. Bör alltid utföras vid uttalade symtom och/ eller förhöjt s-kreatinin. Frågeformulär Under utredningen har man god hjälp av symtomformuläret IPSS samt miktions- och tids-miktionslistor. IPSS är ett standardiserat och validerat formulär som används internationellt, och det ger en uppfattning om typ av symtom och hur patienten värderar dessa (figur 2). Det består av 7 frågor med 1-5 poäng per fråga. Som mest kan man alltså få 35 poäng. Totalt 35 poäng 0-8 p = Lindriga besvär 9-19 p = Måttliga besvär p = Svåra besvär Dessa frågor kompletteras av en livskvalitetsfråga som ger en uppfattning om hur besvärad patienten är av sina symtom. Figur 2. IPSS. Symtomformulär specifikt vid utredning av patienter med LUTS och BHP. Miktionslistan ger en uppfattning om hur ofta patienten tömmer blåsan, vilka mängder som tömmes och tidsfördelningen under dygnet. Tids-miktionslistan ger en uppfattning om kraften i urinstrålen, hur lång tid det tar för första dl (figur 3). Figur 3 Tolkning av värden för urinflöden Följes dessa enkla principer vid utredningen av patienten är det inte svårt att ringa in patienten med symtomgivande BPH som kräver behandling. När bör man skicka remiss till Urolog? Vid misstanke om prostatacancer - Förhöjt PSA och/eller avvikande palpationsfynd. Vid makroskopisk hämaturi d v s då det syns att urinen är rödfärgad. Allt annat är per definition mikroskopisk hämaturi. Kronisk urinretention (stor mängd resturin med njurpåverkan). Avvikande symtom/objektiva fynd i e LUTS utan BPH. Behandling Farmakologisk behandling av symtomgivande BPH är idag tämligen enkel. Det finns idag 2 grupper av preparat med olika verkningsmekanismer. Alfa-receptorblockerare påverkar den glatta muskulaturen i blåsans botten och prostatas stödjevävnad. Detta ger en avslappning av prostatakörteln och en ökad tänjbarhet av den del av urinröret som passerar prostata (den centrala zonen). Man talar här om den s k dynamiska komponenten av symtomen. Denna medicinering påverkar dock inte naturalförloppet eller symtomprogress utan skjuter detta något på framtiden. Alfa-receptorblockare ger snabb symtomlindring. Exempel på biverkningar är postural hypotension, nästäppa och yrsel. 5-alfa-reduktashämmare är en grupp mediciner som hämmar ombildningen av testosteron till dihydrotestosteron i forts. nästa sida

3 prostata. Detta hämmar tillväxten av körteln och ger en minskning av prostata med ca %. Minskningen av prostata består framför allt av en reduktion av den del som innehåller körtelvävnad (den perifera zonen). 5-alfareduktashämmarna påverkar sjukdomens naturalförlopp, d v s den statiska komponenten av sjukdomen. 5-alfa-reduktas hämmare ger en något långsammare symtomlindring. Exempel på biverkningar är sänkt libido, erektil dysfunktion och bi- eller unilateral gynekomasti. PRESSRELEASE När skall man då ge vad och till vem? Kortfattat kan man säga att ju större prostata desto mer betjänt är patienten av 5-alfa-reduktashämmare. Detta pga. av att en större körtel har mer körtel- än stödjevävnad och vice versa. PSA har i studier visat sig vara en utmärkt indikator på körtelstorlek. PSA > 1,4 indikerar en körtel > 40 ml. Man har här kunnat konstatera en större nytta av 5-alfareduktashämmare än alfareceptorblockerare. Därav värdet att kontrollera PSA hos dessa patienter. Man har i andra studier kunnat påvisa att preparaten har en synergistisk effekt hos vissa patienter. Har man uttalade symtom och en stor körtel kan man med fördel kombinera preparaten under de första 6 månaderna. Man kan då uppnå snabb symtomlindring via alfa-receptorblockad och under tiden hinner 5-alfareduktashämmaren krympa körteln. Efter 6 månader kan alfa-receptorblockeraren sättas ut, med bibehållen symtomlindring. På en liten körtel eller hos en patient med lindriga till måttliga symtom räcker det oftast med enbart alfareceptorblockerare. Man kan enklast sammanfatta behandlingen i nedanstående utrednings/behandlings algoritm (figur 5 på sidan 5). Behandling av måttligt förhöjt blodtryck Konsensusuttalande av LOK Ordförandena i landets läkemedelskommittéer (LOK) och kommittéernas samlade expertis inom blodtrycksbehandling har idag den 18 oktober 2004 haft möte med anledning av SBU:s rapport Måttligt förhöjt blodtryck. En systematisk litteraturöversikt, oktober 2004, och har enats om följande riktlinjer: 1. Hypertoni definieras som blodtryck >140/90 mm Hg uppmätt vid flera tillfällen. Individens samlade risk för hjärt-kärlsjukdom (främst rökning, diabetes, blodtryck, blodfetter, ålder och ärftlighet) skall avgöra om blodtrycksbehandling ska erbjudas. 2. Livsstilsåtgärder i form av rökstopp, ökad fysisk aktivitet, viktminskning, koständringar, stresshantering och minskning av högt alkoholintag är basen för all behandling av högt blodtryck. 3. För att sänka blodtrycket tillräckligt, som regel till 140/90, krävs ofta en kombination av flera läkemedel. Behandlingseffekten av aktuella läkemedel är likvärdig men skillnaderna i pris avsevärda. Genom att undvika dyra men ej effektivare preparat, exempelvis angiotensinreceptorblockerare (ARB), kan blodtryckskontrollen förbättras utan att kostnaderna ökar. Se tabell 1 samt Läkemedelskostnad för 90 dagars behandling (Hämtade från SBU-rapporten 2004 Måttligt förhöjt blodtryck). 4. Vi rekommenderar därför följande preparat som basbehandling vid måttligt förhöjt blodtryck: Tiazid (hydroklortiazid, bendroflumetiazid) Tabell 1. Ungefärliga kostnader för olika blodtrycksläkemedel i maj ACE-hämmare (enalapril) Betablockerare (atenolol) Läkemedel Kostnad per dygn Kalciumantagonister (felodipin) (kr) För LOK Ola Ohlsson Professor Ordföranden LOK Tiazididuretika 0,50-1,50 Beta-blockerare 1,00-4,00 ACE-hämmare 0,75-7,00 Kalciumantagonister 1,25-7,50 Angiotensin-receptorblockerare (ARB) 6,00-10,00 SBU-rapport 2004 Måttligt förhöjt blodtryck se sidan 38 forts. nästa sida

4 Farmakologisk behandling av BHP Pierre Lafolie, docent, överläkare, avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset Solna BHP är egentligen en histopatologisk diagnos, men är en väl känd förkortning för förstorad prostata. Efter utredning och uteslutande av operativ korrektion återstår farmakologisk behandling. Denna syftar till att minska dynamisk obstruktion, minska storleken på prostata och förbättra lagringen i blåsan. Tre grupper av farmaka används, alfa-1- adrenoceptorantagonister, 5-alfa-reduktashämmare och fortfarande i viss utsträckning antikolinergika. Det finns fyra naturläkemedel godkända för användning vid denna indikation. Alfa-1-adrenoceptorantagonister Noradrenalin medierar kontraktila effekter sannolikt via subtypen alfa-1l. Effekten av läkemedlen är inte så specifika utan slår över alla undergrupper (dvs 1A, 1B, 1D). Biverkningarna utgörs av ortostatisk hypotension, yrsel, asteni, nästäppa och retrograd ejakulation. Det saknas långtidsstudier. Effekten anges ligga på en förbättring av symtom runt 15% jämfört mot placebo. Vid ett flöde på 9 ml/sek ökar flödet ca 1-2 ml/sek. I denna grupp finns flera preparat: Xatral (alfuzosin), Alfadil (doxazosin) och Hytrinex/ Sinalfa (terazosin). Inga jämförande studier som ger underlag för bedömning av skillnader i gruppen har gjorts mellan preparaten. Kloka listan rekommenderar Terazosin NM Pharma. 5-alfa-reduktashämmare Androgener är centrala för utveckling av BHP. 5-alfareduktas hämmar omvandlingen till det intracellulärt aktiva dihydrosteron (från testosteron). Kastration (kemiskt med GnRhanaloger eller operativt) är ett alternativ som ofta undviks på grund av biverkningarna (impotens, vallningar). 5-alfa-reduktashämmare ger delvis liknande biverkningar med minskad potens, nedsatt libido, ömhet i brösten, klåda eller utslag. Effekten är varierande beroende på patientens utgångsläge. Vid 10 ml/ sek ökar flödet med 0,2-1,4 ml per sek och symtomen förbättras med mellan 1-10%. Proscar (finasterid) är väl etablerad. Den har på senare tid fått konkurrens av Avodart (dutasterid). Det saknas långtidsstudier för båda, och inga jämförelser finns mellan produkterna. Behandling Urologer brukar vanligen vid nyinställning numera starta med en kombinationsbehandling med alfa-1- adrenoceptorantagonister och 5-alfareduktashämmare under några månader för att få snabb effekt på symtomen, och därefter gå över till underhållsbehandling med endera preparatet. Avgörande för terapival är prostatas storlek (mätt med ultraljud eller som PSA). Oavsett preparatval är det oftast klokt att ge läkemedlen till natten för att minska risken för biverkningar. Kloka listan rekommenderar terazosin 5 mg oavsett prostatastorlek. Vid förstorad prostata med eller utan förhöjt PSA föreslås tillägg av finasterid 5 mg. En behandlingsrekommendation som alltså är på väg att omprövas enligt senare rön. Om terazosin 5 mg ej ger önskad effekt kan dosökning till 10 mg prövas, enligt Kloka listan. Antikolinergika har ingen egentlig plats i behandling av BPH, utan används framförallt vid trängningsinkontinens. Prisbild Alfuzosin, finasterid och dutasterid ligger omkring 4000 kronor per år. Doxazosin i högre dos (10 mg) ligger också på denna nivå, liksom behandling med terazosin 10 mg med handelsnamn (Sinalfa, Hytrinex). Behandling med det rekommenderade generiska läkemedlet Terazosin NM Pharma 5 mg kostar 1700 kronor per år, straxt under 3000 kronor i dubbla dosen. Cancerrisken ökad eller minskad? I en studie från Karolinska Institutet sågs hos genmanipulerade möss en ökning av prostatacancer efter behandling med finasterid. I konventionella djurstudier som används för bedömning av carcinogenicitet har detta ej iakttagits. Läkemedelsverkets slutsats är att fyndet beror på det studerade djurslaget ( ). I en större preventionsstudie gavs finasterid under 7 år till män utan prostatabesvär. Risken för prostatacancer var lägre hos de som fick finasterid (18% mot kontrollgruppens 24%). Allvarligare tumörer var dock vanligare hos dem som fått finasterid (6,4% mot 5,1). Detta fynd kan förklaras av att tumörerna i denna grupp utvecklat resistens mot anti-androgen behandling på grund expositionen för finasterid. Kloka Listan rekommenderar vid godartad prostataförstoring terazosin - Terazosin NM Pharma Tillägg av finasterid Proscar (om prostata > 40 ml) DDD ackumulerat sep-o4 Sth. Kommun Xatral OD Proscar Xatral Sinalfa Terazosin NM Pharma Avodart Hytrinex Bild 1: De i SLL rekommenderade preparaten Proscar och Terazosin NM Pharma har tillsammans mätt som DU90% (de preparat som svarar för 90% av volymen) i måttet definierad dygnsdos, en omfattning av 38%. Det innebär att det finns utrymme för ökning. Bilden anger siffror i Stockholm. MKr jan - sep 2004 Sth Kommun 6,0 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 Proscar Xatral OD Xatral Sinalfa Avodart Terazosin NM Pharma Hytrinex Bild 2: Preparaten Xatral och Xatral OD har 51% av marknaden, mätt som SLLs kostnad i måttet DC90% (kostnaderna för de preparat som står för 90% av totalkostnaden i gruppen). De rekommenderade behandlingsalternativen Proscar och Terazosin NM Pharma har tillsammans 42%.

5 10 viktiga nyheter från SBU-rapporten måttligt förhöjt blodtryck Högt blodtryck är underbehandlat! 2. Det är risken högt blodtryck som skall behandlas - värdering av den totala risken för hjärt-kärlsjukdom - med även åtgärder mot andra relevanta riskfaktorer. 3. Tiazider,ACE, Beta-blockerare, Calcium-antagonister och ARB, är likvärdiga avseende blodtryckssänkande effekt(10/5 mm Hg) och reduktion kardiovaskulära händelser. 4. I samtliga internationella riktlinjer för hypertoni som publicerats de senaste åren rekommenderas tiaziddiuretikum i låg dos som förstahandsmedel eller ett av flera förstahandsmedel. 5. Flera preparat behövs ofta för att sänka blodtrycket tillräckligt- nå måltryck!- mät blodtrycket sittande! 6. En effektiv behandling kan fås för 1-2 kr/dygn! 7. Ingen skillnad i biverkningar mellan olika medel- välbefinnandet ökar med blodtrycksänkande behandling mindre demens. 8. Ett lägre nyinsjuknande i diabetes mellitus typ II ses med ACE-hämmare/ARB i jämförelse med behandling baserad på kombination av tiazid och beta-blockerare eller kalciumantagonist. 9. Efter stroke minskar antihypertensiv behandling risken för hjärtinfarkt och ny stroke, behandlingseffekten är obero ende av samtidig förekomst av hypertoni. 10. Kvinnor har lägre absolut risk för hjärt-kärlsjukdom än män. Blodtrycksänkande behandling medför dock samma relativa riskminskning för hjärtkärlsjukdom. Efter rapporten publicerades kom föregående vecka en artikel i Lancet :Carberg B, Lindholm LH Lancet; 364: , som ifrågasatte atenolol som klokt val. Den byggde inte på några nya studier och som framgår av punkt 3 ovan hade rapporten en annan tolkning. Nu pågår på olika håll diskussioner om atenolol och beta-blockerare vid hypertoni. Det finns inga studier vid hypertoni på andra beta-blockerare som stöder de skulle ha bättre dokumentation än atenolol. Expertgrupp Hjärta-Kärl kommenterar Atenolol frågan i samband med att Kloka Listan släpps efter 18/11. I väntan på konsensus utlåtande följ Läkemedelsverkets rekommendationer : Sätt inte ut pågående Atenololmedicinering. Stockholm 8/11-04 Inger Gretzer Qvick Informationsläkare Norra Stockholms läkemedelskommitté medlem i Läksaks Expertgrupp Hjärta Kärl

6 Läkemediet LUTS patient Ansvarig utgivare Daniel Schmidt IPSS 7 IPSS>7 Redaktör Besé Björkebaum Åsa Overgaard Layout Åsa Overgaard Inga eller lite besvär Måttliga eller uttalade besvär Redaktionsråd Lena Bergstrand, Ingrid Jägre, Pierre Lafolie, Aleksander Mathé, Åke Pehrsson, Daniel Schmidt, Besé Björkebaum, Åsa Overgaard Liten prostata <30g PSA<1,5 Förstorad prostata >30 g PSA>1,5 Liten prostata <30 g PSA <1,5 Förstorad prostata >30 g PSA>1,5 Telefon Ingen behandling 5-alfa reduktas hämmare Alfa-blockare 5-alfa red hämmare eller kombination Telefax e-post norralakemedelskommitten@sll.se Figur 5. Behandlingsalgoritm för symtomgivande BHP enligt AUA-guidelines. AUA = American Urological Association. Ordföranden har sista ordet Så har den då kommit, SBU-rapporten om Behandling av måttligt förhöjt blodtryck. Med anledning av utgåvan av rapporten samlades åter landets läkemedelskommittéordföranden med sina respektive hypertoniexperter, för ett s k konsensusmöte - denna gång inte på Arlanda, som brukligt, utan på ett konferenscenter i närheten. Under mötet enades man om ett konsensusuttalande som återfinns på annan plats i detta nummer av Läkemediet. Uttalandet kommenteras också av NSLKs egen hypertoniexpert Inger Gretzer-Qvick, överläkare, Medicinkliniken, S:t Göran. Låt mig dock bara konstatera följande. För säker, beprövad och kostnadseffektiv behandling av högt blodtryck rekommenderas i dokumentet: tiazider, enalapril, atenolol och felodipin. Dessa preparat har varit med ett tag och deras biverkningsbilder är gynnsamma och väl kända, vilket givetvis är viktigt med tanke på att det gäller kronisk läkemedelsbehandling. Och eftersom de är effektiva och billiga, kan med hjälp av dem, underbehandling av högt blodtryck, både på individnivå (=ej uppnådda målblodtryck) och på målpopulationsnivå (=behandlingsbehövande men ännu ej behandlade) avhjälpas, utan ökade kostnader för samhället. Efter detta möte vidtog Läkemedelskommittéordförande Konferensen (LOK). Den viktigaste diskussionen här gällde att stimulera till ett ökat engagemang för utfasning av pågående läkemedelsbehandling. Denna fråga är en mycket stor och viktig utmaning för att kunna göra något åt morbiditet och mortalitet till följd av polyfarmaci, särskilt hos de äldre. Marknadsförarna av läkemedel bör avkrävas information om avveckling av läkemedelsbehandling en minst lika viktig och nödvändig information som den om indikationen för och insättning av läkemedelsbehandling. De läsare, som ej kunde närvara vid vårt uppskattade seminarium om Benign prostatahyperplasi den 6 oktober har i detta nummer haft möjlighet att läsa aktörernas egna referat av sina framställningar. Eftersom hypertonibehandling nu är Postadress Norra Stockholms läkemedelskommitté Box 6909, Stockholm Internpostadress Norra Stockholms läkemedelskommitté, Beställaravd Stockholm, Olivcronas väg 7, bv Sabbatsberg aktuellt, väljer jag att avsluta med följande synpunkt, med anknytning till behandling av benign prostatahyperplasi hos män som även har hypertoni. Den alfa-adrenerga blockeraren doxazosin (Alfadil) är i FASS registrerad på båda indikationerna, varför det kan te sig frestande att behandla båda tillstånden med ett och samma läkemedel. Dock visade ALLHAT-Studien att hypertonibehandling med detta läkemedel medförde avsevärt fler kardiovaskulära händelser och dubbelt så stor risk för hjärtsvikt jämfört med behandling med diuretika. Daniel Schmidt, docent, överläkare, S:t Görans sjukhus, Ordförande i Norra Stockholms läkemedelskommitté