Anti-neuronala antikroppar. Alex Karlsson-Parra, MD, PhD Adj. Professor Institutionen för Immunologi, Genetik och Patologi Uppsala Universitet

Transkript

1 Anti-neuronala antikroppar Alex Karlsson-Parra, MD, PhD Adj. Professor Institutionen för Immunologi, Genetik och Patologi Uppsala Universitet

2 Först lite basal immunologi.. från antigen till antikropp

3 Dendritic cell (DC) Ralph M. Steinman ( ) Nobel Price in Medicine 2011 "for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity"

4 Antigen Immature dendritic cell

5 Antigen Immature dendritic cell

6 Immature dendritic cell MHC II

7 Immature dendritic cell Inflammation/ infection MHC II

8 Mature dendritic cell (mdc) CCR7 Inflammation/ infection CD40 MHC II B7 DC activation/maturation

9 mdc CCR7 Migration to draining lymph node CD40 MHC II B7

10 mdc CD40 MHC II B7 Interaction with antigenspecific CD4+ T cells in the lymph node (T cell rich area) TCR CD28 Naive CD4+ T cell

11 mdc CD40 MHC II B7 IL-12 CD40-L 1 3 TCR CD28 2 IL-2 T helper cell (CD4) Naive CD4+ T cell Activation/Th1-deviation/proliferation

12 B cell BCR CD40 MHC II

13 B cell Plasma cell CD40 CD40-L TCR IFN-gamma T helper CD4 IgG antibodies

14 Anti-neuronala IgG antikroppar Antikroppar mot onconeuronala (intracellulära) antigen Antikroppar mot membranreceptorer på neuronala celler Korsreagerande antikroppar primärt riktade mot Grupp A streptokock-antigen Neuronala målantigen: Ri Hu Yo Ma/ta Amphiphysin etc Neuronala målantigen: NMDA-receptorn GABA-B-receptorn AMPA-receptorn Voltage gated potassium channel etc Neuronala målantigen: Dopaminreceptor-1 (DR1) Dopaminreceptor-2 (DR2) Lysogangliosid Tubulin CaMKII aktiverade receptorer Klinik: Paraneoplastisk Limbisk encefalit Klinik: Autoimmun Limbisk encefalit Klinik: Sydenham s Chorea PANDAS

15 Paraneoplastisk limbisk encefalit Klassiska formen: -subakut förlust av korttidsminnet -epileptiska anfall -psykisk störning

16 Paraneoplastisk limbisk encefalit Patienten har en bakomliggande cancer Uppvisar antikroppar mot intracellulära onconeuronala antigen, oftast anti-hu och anti-ma/ta, mer sällan anti- CV.2/CRMP-5, anti- Ri, -Yo, och ampiphysin LP visar ofta moderat pleocytos EEG och/eller MRI-avvikelser i temporallober Svarar dåligt/inte alls på immunterapi

17 Diagnostik av antikroppar mot onconeuronala antigen A. Indirekt immunofluorescens. Substrat: Rått-cerebellum Anti-Hu Anti-Amphiphysin

18 B. Line-blot Amphiphysin CV2/CRMP5 Ma/Ta Ri Yo Hu Control

19 Autoimmun limbisk encefalit antikroppar mot neuronala ytantigen (synaptiska receptorer) många av dessa patienter utan bakomliggande malignitet EEG och/eller MRI-avvikelser i temporallober liquor visar ofta lätt pleiocytos ibland polyklonala band, förhöjd proteinmängd och förhöjt IgG-index normalt glucos

20

21 Autoimmun limbisk encefalit Anti-VGKC (voltage-gated potassium channel) antikroppar Anti-AMPAR (alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazolepropionic acid receptor; GluR1/2) antikroppar Anti-GABA(B)-receptor antikroppar Anti-NMDAR (n-metyl-d-aspartat-receptor) antikroppar

22 Dalmau et al, 2010, Lancet Neurology 410 patients with limbic encephalitis suspected to be paraneoplastic or immune mediated Autoantibodies in the serum or CSF of 375 patients, including: 275 patients with antibodies to NMDAR 27 with antibodies to VGKC 19 with antibodies to glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) 15 with antibodies to AMPAR 15 with anti-gaba recpetor 11 with anti-ma2 8 with anti-hu 2 with anti-crmp5

23 NMDAR-associerad limbisk encefalit Prodromalsymptom: HV, illamående, kräkningar, lätt feber, ÖLI-symptom Den kliniska bilden karaktäriseras efterhand av uttalad psykisk störning, amnesi, epileptiska anfall, hallucinationer (ffa hörsel), dyskinesier (ffa orofaciala) och fluktuerande medvetandegrad. Drygt tre fjärdedelar kommer först under psykiatrisk vård vilket belyser den uttalat psykiska symtombilden. En majoritet uppvisar tecken till autonom instabilitet och central hypoventialtion. Svarar oftast bra på immunterapi (first line: metylprednisolon + IVIG eller plasmaferes; second line: rituximab och/eller cykofosfamid)

24 NMDAR-associerad limbisk encefalit hos barn Vredesutbrott och/eller talsvårigheter dystoni/dyskinesier abnorma rörelser i ansikte, bål, extremiteter hypoventilation som kan leda till respiratorvård autonom instabilitet (inkontinens, hypertension, tackycardi, hypertermi)

25 Screening av anti-neuronala antikroppar vid misstanke om autoimmun limbisk encefalit Indirekt immunofluorescens (IIF); hippocampus-substrat samt transfekterade HEK293-celler för detektion av antikroppar mot neuronala ytantigen (VGKC (LGI- 1,CASPR-2), NMDAR, AMPAR, och GABABR)

26 PANDAS PANDAS-associerade anti-neuronala antikroppar enligt Cunninghams panel : Anti- dopaminreceptor 1 (anti-dr1) Anti-domapnirecpetor 2 (anti-dr2) Anti-lysogangliosid Anti-tubulin Antikroppar som via inbindning till en okänd neuronal membanreceptor inducerar aktivering av CaMKII Mycket talar för att dessa antikroppar primär är riktade mot cellväggsantigenet N-acetyl-beta-D-glucosamine (GlcNAc) på grupp A streptokocken men som korsreagerar med ovanstående antigen Många frågetecken kring Cunninghams panel pga motstridiga resultat i litteraturen ( Cunningham vs Singer )

27 Anti-DR1: Dale et al, 2012; Inget samband med PANDAS Anti-DR2: Morris-Berry et al, 2013: Inget samband med PANDAS Anti-tubulin: Dale et al, 2012; Morris-Berry et al, 2013; Inget samband med PANDAS. Anti-lysogangliosid: Singer et al, 2008; Inget samband med PANDAS CaMKII aktiverande antikroppar: Cunningham och medarbetare 2013: En subgrupp av PANDAS patienter med small choreiform movements/piano-playing choreiform movements uppvisar förhöjd CaMKII aktivering (och förhöjda nivåer av anti-dr2) Singer&Cunningham (!!) 2015: PANDAS utan small chorieform movements/piano-playing choreiform movements uppvisar inga förhöjda nivåer av anti-dr2 eller anti-tubilin men förhöjd CaMKII aktivering.

28 PANDAS vs immunterapi (IVIG eller plasmaferes)

29 IVIG eller plasmaferes har en uttalad positiv klinisk effekt vid PANDAS! Perlmutter et al, Lancet, 1999 Change in obsessive-compulsive disorder and tic severity at 1 month (all three groups) and 1 year (plasma exchange, IVIG)Scores are sum of Yale-Brown scores and Tourette syndrome unified rating scale scores. Horizontal bars are means. Perlmutter et al, Lancet 1999

30 IVIG har ingen signifikant positiv klinisk effekt vid PANDAS Williams et al, 2016 J Am Acad Child Adolesc Psychiatry

31 What are the implications of the PANDAS/IVIG study? Mink, 2016, J Am Acad Child Adolesc Psychiatry It is difficult to justify routine treatment with IVIG for children with OCD and the PANDAS phenotype. IVIG is not without risk, and a well-designed controlled trial (Williams et al, 2016) has now shown no benefit compared to placebo. Symptomatic treatment for OCD should continue to be first line. Additional study of immune mechanisms and immunomodulation is warranted, but carefully designed controlled trials are essential. Given the placebo response rate, open-label studies and retrospective case series are not sufficient to guide therapy. Until we have quantitative natural history data from a wellcharacterized sample, the entity of PANDAS and its treatment are likely to remain controversial.

32 Tack för uppmärksamheten!