Mataix-Cols, D., et al. (2017). Molecular Psychiatry.

Transkript

1 "A total-population multigenerational family clustering study of autoimmune diseases in obsessive-compulsive disorder and Tourette's/chronic tic disorders." Mataix-Cols, D., et al. (2017). Molecular Psychiatry.

2 Svenska register över sjukdomar och släktrelationer ger möjligheter att studera samband sjukdom-genetik/miljö Kohorten inkluderade särskilda individer av dem hade OCD 7279 hade TD/CTD Kohorten inkluderade individer med information om båda biologiska föräldrarna par av helsyskon maternella halvsyskonpar paternella halvsyskonpar kusinpar

3 Immunologiska mekanismer kan ha betydelse vid många psykiatriska störningar Risken för 40 Autoimmuna sjukdomar (AS) utvärderades vid OCD, TD/CTD samt probandernas släktingar första-grads (syskon, mödrar, fäder), Andra-grads (halvsyskon) Tredje-grads (kusiner) och Populationsbaserade kontroller Andra psykiska sjukdomar med potentiell risk för AD Schizofreni

4 OCD vs AD (jämfört med de utan OCD) 43% ökad risk för AD (OR = 1.43, 95% CI = ) I analyser av enskilda ADs en var främst ökad risk för Sjögrens syndrom (94%) celiaki (76%) Guillain Barré syndrom (71%) Crohns sjukdom (66%) Hashimotos thyreoidit (59%) Typ 1 diabetes mellitus (56%) Scarlet fever (52%) Idiopatisk thrombocytopenic purpura (51%) ulcerative colitis (41%) multiple sclerosis (41%) psoriasis vulgaris (32%)

5 OCD vs TS/CDT (jämfört med de utan TS/CDT) 36% ökad risk för AD (OR = 1.36, 95% CI = ) I analyser av enskilda ADs en var främst ökad risk för Hashimotos thyreoidit (106%) celiaki (67%) Scarlet fever (62%) Typ 1 diabetes mellitus (37%) psoriasis vulgaris (33%)

6 Risk Risk Risk för för för 3403 mammor syskon pappor ha ha 2301 AD AD AD = = 16% = 8% 17% Risk Risk för för syskon mammor pappor ha ha AD ha AD = AD = 17% 31% = 40% Hur var det med släkten? Antalet jämförelser är så stort att slumpfelet är relativt litet Finns det dolda fel: AD bland probander och OCD/TS bland släktingar som skapar ett fiktivt statistiskt samband? Sambanden går inte via en gemensam risk AD*OCD/TS utan separat för OCD/TS->OCD/TS och AD->AD?

7 Hur var det med släkten? OCD Sensitivity analyser. Risk (ORs and 95% CIs) of any AD in probands and relatives of probands with OCD (a) Analyserna exkluderar alla AD bland probander liksom OCD eller TD/ CTD bland släktingarna Första-grads släktingar Andra-grads släktingar Tredje-grads släktingar

8 Hur var det med släkten? Tics/TS Sensitivity analyser. Risk (ORs and 95% CIs) of any AD in probands and relatives of probands med TD/CTD (b). Analyserna exkluderar alla AD bland probander liksom OCD eller TD/ CTD bland släktingarna Första-grads släktingar Andra-grads släktingar Tredje-grads släktingar

9 Vad betyder det att AD * OCD och TS = sant? På individnivå må immunologiska mekanismer ha betydelse för patogenesen av OCD/TS hos en icke obetydlig minoritet Signifikant ökad förekomst av AD hos förstagradssläktingar anger att OCD, TS och AD har delad genetisk etiologi åtminstone hos vissa patienter Delad miljöfaktor kan inte uteslutas i denna typ av design Implikationer Behövs DNA från ett stort antal OCD och TD/CTD fall med rik kartläggning av riskfaktorer av kliniskt och miljöinriktad typ Personens och familjens anamnes på AD Tidssamband mellan infektion och symptomdebut Alla fall av PAN(DA)S bör utredas av specialister dvs. på KI och BNK Stöd pågående studie på KI och BNK om PAN(DA)S

10 Association of Streptococcal Throat Infection With Mental Disorders Testing Key Aspects of the PANDAS Hypothesis in a Nationwide Study Orlovska (2017) JAMA Psychiatry 4(7): Registerstudie från Danmark Streptokock Infektion (positivt strep test) vs debut av OCD eller TS children (<18 years of age) ( girls/ boys) gjorde streptokock-test hade en positiv test åtminstone en gång hade negative test Fanns ökad incidens av OCD eller Tics/TS?

11 Vad är fördelen med en registerstudie? We observed the cohort for up to 17 years without loss to follow-up investigation of age at the time of streptococcal throat infection, the timing and number of streptococcal infections, stratified by sex and personal or parental history of autoimmune disease the risk of any mental disorders, registerat både hos pediatrer och psykiatrin särskilt fokus på: OCD and tic disorders incidence rate ratios (IRRs) (estimated by Poisson regression)

12 1, ,49 1,27 1,34 1,24 Utfallet i en prydlig liten tabell. Det finns en allmänn koppling till psykiatrisk sjukdom av att ha prov tagna jämfört med de som aldrig behövt ta ett strep-test Kopplingen till OCD är starkare än till tics/ts Det finns många utan Streptokock infektioner som har OCD (N= ) eller TS (N= )

13 Om man jämför deras IRR En allmänt höjd risk (18%) för psykisk sjukdom som torde påverka även patienterna med OCD eller tics/ts En specifikt förhöjd risk (51%) för OCD (p=.03) jämfört med de som hade negativ test Risken för tics/ts är höjd (35%)

14 Dos-respons relation Risken för any mental disorder, OCD, och tics ökade lineärt (som en dos-respons relation) dvs både fler positiva och negativa streptococc test ger höjd risk (OBS! Om CI ej inkluderar 1)

15 Hur ska vi förstå de Danska registerfynden? Fynden stöder PAN(DA)S hypotesen men bevisar den inte Det som mest tar för hypotesen Dos-respons relationen Fall-syskon analysen Andra möjliga tolkningar De som besöker läkare och tar streptokock prover kan vara mer fokuserade på sjukdom-hälsa Kontroll för SES och fall-syskon analysen talar mot att detta är den viktigaste förklaringen Studier i skarpt läge så nära PAN(DA)S debuten som möjligt helst i akutfasen behövs för att vi ska förstå patogenesen

16 Vad betyder det?? Immunologiska fenomen Nativa immunsystemet: makrofager (toll-like receptors), granulocyter, endotel, cytokiner mm Snabbt, kräver inte tidigare kontakt med smittämnet, inget minne och har få receptortyper PAN(DA)S Cytokiner/proteiner Adaptiva immunsystemet: B-lymfocyter T-lymfocyter Är långsamt, långt immunologiskt minne, stor variation på receptorer vilka ständigt utvecklas Operant Inlärning

17 Falsk PAN(DA)S?? Klinisk Subklinisk OCD Balans OCD och coping Infektion med ökade cytokiner Imbalans OCD och copingförmåga Minskning av cytokiner PAN(DA)S diagnos A-b OCD-spt lättar OCD okänd för föräldrar föräldrar blir uppmärksammade på OCD Söker vård Kräver god intervju av patienten för att tidiga spt ska noteras anamnes kan lätt missa pre-morbid sub-klinisk OCD utan bra patientintervju

18 European Child and Adolescent Psychiatry (2018) 27(5):

19 Uppföljning av patienter som deltog i NIMH IVIG vs PBO RCT (Williams 2016) 35 patienter med PANDAS OCH PANS deltog i RCTn, 2 lost Uppföljning via telefon (1/2 str) ggr 2, sista kontakt efter år Ålder år (m=12.6 år) CGI efter IVIG RCT: 33 = 25 (mkt eller väldigt mkt förbättrade + 8 med lindriga symptom

20 Behandling efter RCT (fyllda) och vid FU

21 Nya diagnoser och allmän funktion under FU-perioden 20 av 33 fått ytterligare Dx Soma & Psykiatri 2/3 fungerade trots allt utmärkt eller mycket bra 1/3 måttligt bra eller bra Bara 1/20 dåligt

22 Återfall under FU perioden? I hälften av fallen kunde utlösande factor identifieras GAS inf/exp ca 30% Andra infektioner ca 20% Psykosocial 1 fall Exacerbationerna var mildare och mer kortvariga än indexepisoden behandlades a-b - ca. 60% IVIG - 25% NSAID - 30% PsTer 12% Fler i remission och bättre långtidsförlopp än klassisk OCD enl Leon

23 Slutsatser FU IVIG studie IVIG-studien i sig: IVIG=PBO (failed.? Sade Susan Swedo) Stöder tanken om att många PAN(DA)S Spontant förbättras Har cykliskt förlopp med återkommande exacerbationer och förbättringar Metodologin brister när det gäller att bedöma om exacerbationerna verkligen var infektionsrelaterade eller motsvarar de fluktuationer i svårighetsgrad man ofta ser vid OCD

24 Immunologiska prover? Hesselmark, E. and S. Bejerot (2017) Journal of Neuroimmunology 312:

25 Har immunologiska prover något värde för PAN(DA)S frågeställningen? Många patienter har tagit Cunningham-paneler (Wies-lab - >Moleculara) på misstanken PAN(DA)S H&B undersökte de som tagit C-profilen med en diagnostisk PAN(DA)S intervju retrospektivt De tog om den immunologiska C-profilen (test-retest) Autoantibodies till dopamine receptorerna D1 och D2, β-tubulin, och lysoganglioside-gm1 (lyso-gm1) Samt calcium calmodulin dependent kinase II activity (CaMKII-activity) Hitintills har inte C-panelen utvärderats av oberoende experter

26 Studiens design Fallen med misstänkt PAN(DA)S Bortfallet är större än 50% Intervjuades med ny-utvecklad PAN(DA)S intervju Undersökaren var blind vs C-panel status Utfallet av C-panelen jämfördes med det diagnostiska utfallet Normala kontroller (ej psyk eller autoimmune sjd) tog C-panel

27 Slutsatser av H&B DLR Sensitivities of individual biomarkers in the Cunningham Panel ranged from 15 to 60%, and specificities from 28 to 92%. Positive predictive values ranged from 17 to 40%, and negative predictive values from 44 to 74%. A majority of the healthy controls had pathological Cunningham Panel results The test-retest reliability proved insufficient. Conclusion: Clinical use of the Cunningham Panel in diagnosing PANS or PANDAS is not supported

28 Nomogram visar hur pretest sannolikhet förändras till posttest sannolikhet baserat på ett tests DLR för ett givet utfall DOR=DLR= sensitivitet 1 specificitet

29 Hur utföll PAN(DA)S misstankarna? 53 deltagare (40 barn eller tonåringar (åldrarna 5 19, m = 11.6 år) 13 vuxna (m=24.5 år) 20/33 flickor/pojkar Debutålder svåra psykiatriska symptom = 7.8 years 24/53 hade PANS eller PANDAS 4/53 hade enbart PANDAS 11/53 11 hade enbart PANS 9/53 hade både PANS och PANDAS 29/53 hade varken PANS eller PANDAS Slutsats: PAN(DA)S misstanken som föranledde C-panelen var svag I en majoritet av fallen

30 Prim Care Companion CNS Disord: (2018), 20(3).

31 GRADE bedömning av RCT av a-b Heterogenitet => meta-analys är ej möjlig Slutsatser 1. Tillsammans antyder/suggest 4 studier some benefit of a-b i PAN(DA)S 2. Kvaliteten av evidensen bedömdes som inte hög men trots allt komprometteras inte belägget för a-b bruk i denna population 3. Bedömningen beror på balansen mellan önskvärda och oönskade effekter av a-b

32 Antibiotika och SSRI påverkar både receptorer och inflammation Vilken mechanism är relevant vid a-b behandling av PAN(DA)S Receptorer inflammationen kombinationen?

33 Svensk SR: Sigra (2018) Our findings indicate that there is no strong evidence to recommend treatment of PANDAS, PANS, CANS, and PITAND with antibiotics, tonsillectomy, immunomodulation, CBT, SSRIs, or neuroleptics Antibiotika samma 4 studier som Burchi (2018) While awaiting valid and well-designed RCTs, treatment of PANDAS and PANS with antibiotics, IVIG, TPE, and/or corticosteroids in addition to SSRIs and CBT can be defended in clinical practice if treatment response can be expected.. (?) Om tydliga indikatorer på pågående infection/neuroinflammation är behandling oproblematisk

34 PAN(DA)S för vanliga praktiker Är sannolikt ovanligt - bör förekomma* i ca 2-5% på OCD-kliniker Diagnostiken är krävande både pga fenomenologin, haussen och då enbart kliniken, inte immunologiska test må brukas Socialstyrelsens riktlinjer ger prio FoU till antibiotika och immunologisk behandling På befogad misstanke PAN(DA)S 1. bör patienten remitteras till KI eller BNK där studier som etikprövats pågår 2. Om (1) ej är möjligt..? sök råd hos kunnig kollega på KI/BNK/OCD-mott. snarare än att agera på egen hand 3. Om patienten kommer i akutskedet (1-3 dagar) kontakta KI/BNK omedelbart eftersom de patienterna kan ge viktig information om patogenesen *Jaspers-Fayer (2017) Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 27(4):

35 TACK FÖR IDAG!