fokus på övervikt bo lundbäck och eva rönmark

Transkript

1 Riskfaktorer för astma med fokus på övervikt sammanfattning Övervikt som riskfaktor för astma uppmärksammades så sent som för drygt ett decennium sedan. I västvärlden har ökningen av förekomsten av astma skett parallellt med en ökning av andelen överviktiga i befolkningen. Möjligen har ökningen av astma t.o.m. föregått ökningen av överviktiga. En del forskare hävdar att kausalitet mellan den ökade förekomsten av övervikt och astma inte kan påvisas, utan att det enbart handlar om parallellfenomen. Inte desto mindre kan övervikt vara en riskfaktor eller markör för uppkomst av astma. För att rätt kunna bedöma övervikt som en riskfaktor och dess relativa betydelse bland andra riskfaktorer återges i korthet utvecklingen i astmaförekomst under de senaste cirka 50 åren och vilka faktorer som man försökt förklara ökningen med. Därefter summeras den forskning som visat på övervikt som riskfaktor för astma. Diskussionen handlar idag å ena sidan om att överviktiga med astma skulle utgöra en särskild huvudfeno- och endotyp som återfinns särskilt bland icke-allergiska kvinnor, och å andra sidan att övervikt är en riskfaktor för astma som uppträder bland både män och kvinnor oavsett och oberoende av allergiskt status. bo lundbäck och eva rönmark Förekomsten av astma ökade påtagligt under andra halvan av förra seklet i den industrialiserade delen av världen, från cirka 1 2 % till en prevalens på upp till 10 % (1,2). Också i stora städer i utvecklingsländer är förekomsten av astma numera hög (3). Under de senaste en till två decennierna har, enligt flera studier, ökningen stannat av och/eller upphört både bland vuxna och bland barn, särskilt i länder med hög prevalens som Australien och Storbritannien (4,5) men också Sverige (6,7). Incidensen, nyinsjuknandet, i astma är högst bland barn (8,9), där incidensen är omkring 1/100/år (10), medan den bland vuxna är betydligt lägre. Enligt tre olika studier med jämförbar metodik var incidensen astma cirka 2/1000/år i Sverige mellan tidsperioderna , och (11 13). På motsvarande sätt är tillfrisknande från astma betydligt högre bland barn än bland vuxna, och bland vuxna blir ungefär 1 av 100 astmatiker kvitt sin astma varje år (14). Bland barn upp till cirka årsåldern är astma vanligare bland pojkar än bland flickor, varefter den blir vanligare bland kvinnor ända till övre medelåldern. I hög ålder är könsskillnaderna inte lika tydliga. Riskfaktordiskussionen genom åren Orsakerna till den stora ökningen i astmaförekomst har varit och är ett stort debattämne tillika ett viktigt forskningsområde. En del av ökningen kan förklaras av att vi idag är bättre på att hitta och diagnostisera astma, men också av att betydligt lindrigare fall både bland barn och vuxna numera får en astmadiagnos, till skillnad mot vad som var fallet för bara ett par decennier sedan (11,15). Internationellt började uppmärksamhet att skönjas omkring 1980 att en ökning i förekomsten av astma hade ägt rum och cirka decenniet senare bedömdes ökningen som uppenbar. Till en början sökte man orsaken i luften vi andas, med inriktning i huvudsak på yttre luftföroreningar. I Sverige hade vi haft en energikris som medförde att vi hade börjat bygga våra hus tätare än tidigare, och flera ville finna ett samband mellan ett dåligt inomhusklimat och ökningen i astmaförekomst. Fokus på tänkbara orsaker till ökningen i förekomsten av astma har allt sedan dess ständigt förändrats. Den förhärskande teorin under 1980-talet blev kvalsterhypotesen. Ann Woolcock i Australien hade funnit ett starkt samband mellan astma och sensibilisering mot kvalster samt kvalsterförekomst (1). Den hypotesen kom senare att utsträckas till en hypotes om inomhusallergener. Beroende på geografiska faktorer och klimat var de dominerande inomhusallergenerna olika i skilda områden i världen, om kvalster dominerade i bl.a. Nya Zeeland (16) så var det mögelsporer i det torra och varma Tucson i Arizona (17) och hund- och kattallergen i norra Sverige (18). Hygienhypotesen och andra hypoteser Under senare delen av 1900-talet såg hygienhypotesen dagens ljus, och många försökte finna förklaringen på allt som hade med insjuknande i astma att göra i just hygienhypotesen. Hygienhypotesen lanserades i sin första version av David Strachan som fann att allergi var mindre kontaktadress: Bo Lundbäck Krefting Research Centre Göteborgs universitet Box 424 SE Göteborg bo.lundback@gu.se bo lundbäck är professor vid Krefting Research Centre, Institutionen för Medicin, Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, Göteborg och var tidigare chef för OLINstudierna, Luleå eva rönmark är docent vid Avdelningen för Yrkesoch Miljömedicin, Institutionen för Folkhälsa och Klinisk Medicin, Umeå Universitet, Umeå och verksamhetschef för OLINstudierna, Luleå 18 allergi i prakxsis 4/2010

2 Är astma bland överviktiga kvinnor som inte är allergiska en särskild astmafenotyp? Flera studier har visat att ökad body mass index (BMI) är en riskfaktor för astma bland kvinnor men inte bland män, och att sambandet var starkast för unga icke-allergiska kvinnor. foto: colourbox.com vanligt bland de yngre barnen än bland de äldre i familjer med många barn, och att förhållandet kvarstod med stigande ålder samt att barn i familjer med många barn var mindre ofta allergiska än i familjer med få barn. Orsaken skulle vara att immunförsvaret fick för lite träning i att bekämpa infektioner och i stället började vända sig mot att angripa icke patogena ämnen som pollen och protein från pälsdjur. Eftersom allergi är en viktig riskfaktor för astma antogs att hygienhypotesen också gällde för astma, fast när det gäller astma finns det inte samma tydliga evidens. Under samma tidsperiod mot slutet av 1900-talet studerades och diskuterades vacciners eventuella effekt för uppkomst av allergi och astma, och under 1990-talet uppmärksammades flera livsstilsfaktorer som tänkbara orsaker till ökningen i astmaförekomst. Bland dem återfinns övervikt och en fysiskt inaktiv livsstil (s.k. «sedentary lifestyle»). Under det senaste decenniet har också möjligheten av att könshormoner påverkar uppkomsten av astma studerats. Dessutom har en eventuell betydelse av bakteriefloran i tarmen under den första levnadstiden, särskilt under de första levnadsmånaderna uppmärksammats. Studier härvidlag har dock än så länge visat effekt endast på eksem. Urbanisering Det är uppenbart att det finns två komponenter som delvis sammanhänger och som är av stor betydelse för insjuknande i astma. Den ena är en s.k. västerländsk livsstil och den andra är urbanisering. Den sammantagna effekten av urbanisering framgår allra tydligast i utvecklingsländer som t.ex. Kina, med mycket stora skillnader i förekomst av astma och wheeze (pip i bröstet) mellan stad och land, särskilt bland barn (3). I Europa och USA kan man inte finna denna skillnad annat än vid studier av delkomponenter av problemkomplexet. T.ex. samvarierar närheten till starkt trafikerad väg starkt med förekomsten av astma (19). Bland tonåringar ser man att de som vuxit upp på lantgård har en klart lägre risk för insjuknande i astma (20), medan den effekten inte kvarstår i vuxen ålder (6). För allergisk rinit däremot gäller att man får en skyddande effekt av att ha vuxit upp på lantgård och att effekten varar igenom hela livet (21). Frågan om kausalitet Frågeställningar som gäller kausala faktorer för uppkomst av astma är svåra att studera. Det gäller inte minst sambandet mellan övervikt och astma. Det finns en stor mängd faktorer som kan påverka varandra och att fastställa vilken effekt en enskild faktor har är bara det en vetenskap för sig. Sedan spelar typen av studie en stor roll. Tvärsnittsstudier kan visa på samband men de kan ofta inte säga något om kausalitet, eftersom tvärsnittsstudier har begränsade möjligheter att fastställa vad som är orsak och vad som är verkan. Riskfaktorer som är varaktiga under en lång tid tillåter dock en diskussion om kausalitet även i en tvärsnittsstudie, t.ex. rökning och KOL. Longitudinella studier ger betydligt mer valida data särskilt om en potentiell riskfaktor kan visas föreligga s allergi i prakxsis 4/

3 innan sjukdomsfallet inträffat. Men också vid longitudinella studier finns problem när det gäller att fastställa kausalitet. T.ex. kan övervikt vara ett parallellfenomen när det gäller uppkomsten av astma och inte en kausal faktor. Identifiering av riskfaktorer för astma bland vuxna har framför allt baserats just på tvärsnittsstudier och fall-kontrollstudier där insjuknandet kan ha inträffat långt tillbaka i tiden, och resultaten är därför behäftade just med den osäkerhet avseende kausalitet som beskrivits ovan. Studier av incidens av astma har ofta fokuserats på arbetsmiljö och exponeringar i yrke (22, 23). I prospektiva studier har riskfaktorer utöver yrkesrelaterade samt effekter av rökning (11, 24) studerats endast i begränsad omfattning. Så är också fallet när det gäller studier av sambandet mellan övervikt och astma. Övervikt och astma Samband påvisas Under slutet av 1990-talet larmade WHO om den stora ökningen av överviktiga personer i västvärlden som skett parallellt med en ökning av förekomsten av bl.a. astma. De första studierna som var inriktade på sambandet mellan övervikt och astma publicerades med få undantag så sent som bara för drygt 10 år sedan (25, 26). Som alltid när en ny hypotes ser dagens ljus dröjer det inte länge innan olika forskargrupper letar i sina data om också de kan besvara hypotesen. Följaktligen publiceras ett flertal artiklar inom ämnesområdet övervikt och astma inom kort tid, baserade främst på tvärsnittsdata med divergerande och delvis motstridiga resultat. Några av de publicerade studierna verkar dock ha designats just för att besvara den aktuella frågeställningen. Sammantaget framträder ett samband mellan övervikt och astma både bland barn och ungdomar (27) och vuxna (25, 28). I European Community Respiratory Health Survey har man i tvärsnittsdata kunnat visa på att övervikt samvarierar både bland män och bland kvinnor (figur 1) (29). Här rapporteras resultat främst från prospektiva studier som ju ger mer valida data än tvärsnittsstudier. Prospektiva studier Två prospektiva amerikanska studier har visat att övervikt eller ökad body mass index (BMI) var riskfaktorer för astma bland kvinnor men inte bland män (26, 30). En kanadensisk longitudinell resulterade i att övervikt bland unga kvinnor, men inte män, utgjorde en riskfaktor för insjuknande i astma (31). Denna könsskillnad påvisades i ytterligare en prospektiv studie där övervikt bland flickor före och i tidiga tonår föregick debut av astma och bronchiell hyperreaktivitet (32). I kontrast till den studien fann en annan stor prospektiv studie i södra Kalifornien att övervikt var signifikant associerat med nydebuterande astma endast bland pojkar men uppnådde inte signifikans bland flickor (33). Vidare fann man att detta samband gällde bara icke-allergiska barn (33). En hypotes är att övervikt som riskfaktor för astma skulle uppträda genom icke-allergiska mekanismer och dessutom att sambandet endast gäller bland personer som inte är allergiska. Det förstnämnda förefaller troligt, medan fynden som skulle tyda på att övervikt inte kan vara en riskfaktor för astma bland allergiker är svårare att Resultat från ECRHS, vuxna, tvärsnittstudie BMI relaterat til pip och attack av andnöd män: BMI > 30 OR 1.85 ( ) kvinnor: BMI > 30 OR 2.0 ( ) inget samband mellom hösnuva eller specifika eller totala IgE figur 1. Resultat från European Community Respiratory Health Survey, tvärsnittstudie av vuxna visade att övervikt samvarierar både bland män och kvinnor. kilde: jarvis et al. clin exp ellergy 2002 förklara. Bland mekanismerna har nämnts samband mellan astmapatogenes och insulinintolerans. Att övervikt agerar som riskfaktor endast bland icke-allergiker har visats, utöver studien bland barn i Kalifornien, i retrospektiva analyser av data från den amerikanska National Health and Nutrition Examination Study III (NHANES III) (27). Vidare kommer man till samma resultat i en brittisk studie bland barn i åldrarna 4 11 år (34). Särskild feno- och endotyp? Under senare år har föreslagits att astma bland överviktiga kvinnor som företrädesvis inte är allergiska skulle utgöra en särskild astmafenotyp. Som skäl framförs en del av de tidigare refererade studierna samt en brittisk studie där man tillämpat så kallad klusteranalys på kända astmatiker (35). Urvalet utgjordes av cirka 300 astmatiker från tre olika patientgrupper bestående av patienter med lindrig astma inom primärvård samt svårare astmafall kända på sjukhus. Med klusteranalys avses avancerade statistiska figur 2 Riskfaktorer för astmaanfall för kön, med multipel logistisk regressionsanalys. Risk i oddskvoter (OR). (Rönmark et al. ERJ 2005) figur 3 Riskfaktorer för astmaanfall av allergi, med multipel logistisk regressionsanalys. Risk i oddskvoter (OR). ( Rönmark et al. ERJ 2005) Kvinnor Män Oberoende variabler OR (95%CI) OR (95%CI) Rinit 4.6 ( ) 5.4 ( ) Familjehistorik med astma 1.6 ( ) 4.2 ( ) Rökvanor - aldrig ex-rökare 1.7 ( ) 1.6 ( ) - rökare 0.8 ( ) 1.2 ( ) BMI < ( ) 2.2 ( ) ( ) 2.6 ( ) ( ) 3.1 ( ) Positiv SPT Negativ SPT Oberoende variabler OR (95%CI) OR (95%CI) Familjehistorik med astma 2.9 ( ) 1.9 ( ) Rinit 4.1 ( ) 6.4 ( ) Rökvanor - aldrig ex-rökare 1.8 ( ) 1.5 ( ) - rökare 1.4 ( ) 0.7 ( ) BMI < ( ) 1.0 ( ) ( ) 1.8 ( ) ( ) 2.1 ( ) Andra variabler i modellen var ålder och eksem Andra variabler i modellen var kön, ålder och eksem 20 allergi i prakxsis 4/2010

4 beräkningar i vilka fall med liknande egenskaper förs samman i grupper som i sin tur särskiljs från fall som har andra karakteristika. Ett bland flera s.k. klusters som då framträdde var överviktiga, företrädesvis kvinnor, med tämligen mycket symtom men utan särskilt uttalade inflammatoriska parametrar. Är övervikt i sig själv en generell riskfaktor för utveckling av astma? En större prospektiv befolkningsstudie bland vuxna i Norrbotten i Sverige har i motsats till flera andra studier funnit ett klart samband mellan övervikt och astma, både bland män och kvinnor, såväl sensibiliserade som icke-sensibiliserade. Foto: sxc.hu Riskfaktor oberoende av kön och allergi Inom ramen för forskningsverksamheten benämnd Obstruktiv Lungsjukdom i Norrbotten (OLIN-studierna) genomfördes en prospektiv fall-kontroll studie under åren (36). Alla delar av sjukvården i Luleå, Boden och Piteå, framförallt primärvården, engagerades till att rapportera samtliga nya astmafall, inklusive misstänkta, i åldrarna år, till OLIN-studierna som utredde patienterna ingående med bl.a. metacholintestning. För säkerställd nydebuterande astmadiagnos krävdes anamnes förenlig med astma, fysiologisk verifiering av variabel bronkobstruktion och debut av första symtomet under 12-månadersperioden före remitteringstillfället. För varje fall slumpades en kontrollperson från befolkningsregistret matchad för kön, ålder och kommun. Totalt remitterades 473 personer varav 315 befanns ha nydebuterad astma och 309 accepterade medverkan i fall-kontrollstudien. Av dem som inte uppfyllde kriterierna hade flertalet astma, men sjukdomen hade debuterat för mer än ett år sedan eller de hade haft astma tidigare i livet och nu hade de åter fått en symtomgivande sjukdom. De remitterade personerna motsvarade en incidens i det undersökta åldersintervallet på 1,8/ 1000/år och de inkluderade på 1,3/ 1000/år. Eftersom en omfattande befolkningsstudie i området funnit incidensen astma vara drygt 2/1000/ år (11) innebar det att cirka 60% av alla nydebuterade astmafall i området blivit inkluderade i studien, vilket innebar att representativiteten var synnerligen god. I kontrast till flera tidigare studier fann studien att övervikt samvarierade starkt och höggradigt statistiskt signifikant med insjuknande i astma både bland män och kvinnor och både bland sensibiliserade och icke-sensibiliserade. Sammantaget för BMI var oddskvoten (OR) 2,0 och för BMI >30 var oddskvoten än högre och den var för män OR 3,1 och för kvinnor OR 3,0 (figur 2). Motsvarande oddskvoter bland dem med positiv pricktest var OR hela 5,2 och OR bland dem med negativ pricktest var 2,1 (figur 3). Referens var normalviktiga med BMI Viktigaste riskfaktorn var förekomst av allergisk rinit (OR 4,8) som också dominerade över allergisk sensibilisering som riskfaktor och var följt av just hög BMI, sedan astma i familjen (OR 2,0) och ex-rökning (OR 1,6). Dessa resultat tyder på att effekten av övervikt är av mer generell karaktär och att den inte är kopplad till vare sig kön eller allergisk status. Givetvis kan könshormoner därutöver ha effekter på uppkomst av astma, medan frågan om insulinresistens kan vara kopplad just till övervikten i sig. Denna studies statistiska styrka, prospektiva design och verifiering av astmadiagnosen med påvisande av hyperreaktivitet borgar för en hög intern validitet. Den externa validiteten kan givetvis alltid diskuteras. När det gäller mindre studier kan resultat av sådana ifrågasättas och små studier med få fall kan ger ofta spretiga resultat som kan peka i olika riktningar. s allergi i prakxsis 4/

5 Referenser 1. Woolcock A J, Peat JK. Evidence for the increase in asthma worldwide. Ciba Found Symp 1997; 206: Lundbäck B. Epidemiology of rhinitis and asthma. Clin exp Allergy 1998; 28: Ma Y, Zhao J, Han ZR, Chen Y, Leung TF, Wong GW. Very low prevalence of asthma and allergies in schoolchildren from rural Beijing, China. Pediatr Pulmonol 2009;44: Asher MI, Montefort S, Björkstén B, Lai CKW, Strachan DP, Weiland SK, et al. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006; 368: Anderson H, Gupta R, Strachan D, Limb E. 50 years of asthma: UK trends from 1955 to Thorax 2007; 62(1): Lötvall J, Ekerljung L, Rönmark EP, Wennergren G, Lindén A, Rönmark E, Torén K, Lundbäck B. Asthma in West Sweden Study: Prevalence trends over the last 18 years argue no recent increase in asthma. Respir Research 2009; 10 (1): Bjerg A, Sandström T, Lundbäck B, Eva Rönmark E. Time trends in asthma and wheeze in Swedish children : prevalence and risk factors by sex. Allergy 2010; 65: Strachan DP, Butland BK, Anderson HR. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. BMJ 1996; 312: Rönmark E, Perzanowski MS, Platts-Mills T, Lundbäck B. Incidence rates and risk factors for asthma among school children: a 2-year follow-up report from the obstructive lung disease in Northern Sweden (OLIN) studies. Respir Med 2002; 96: Perzanowski M, Rönmark E, Platts-Mills TAE, Lundbäck B. Effect of cat and dog ownership on sensitisation and development of asthma among preteenage children. Am Rev Respir Crit Care Med 2002; 166(5): Lundbäck B, Rönmark E, Jönsson E, Larsson K, Sandström T. Incidence of physician-diagnosed asthma in adults a real incidence or a result ofincreased awareness? Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med 2001; 95: Torén K, Gislason T, Omenaas E, Jögi R, Forsberg B, Nyström L et al. A prospective study of asthma incidence and its predictors: The RHINE Study. Eur Respir J 2004; 24(6): Ekerljung L, Rönmark E, Larsson K, Sundblad BM, Bjerg A, Ahlstedt S, Dahlén SE, Lundbäck B. No further increase of incidence of asthma: incidence, remission and relapse of adult asthma in Sweden. Respir Med (12): Rönmark E, Jönsson E, Lundbäck B. Remission of asthma in middle-aged and elderly report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Study. Thorax 1999; 54: Andersson M, Bjerg A, Forsberg B, Lundbäck B, Rönmark E. The clinical expression of asthma in schoolchildren has changed between 1996 and Pediatr All Immunol 2010; 21(5): Erwin EA, Rönmark E, Wickens K, Perzanowski M, Barry D, Pollart SM, Lundbäck B, Crane J, Platts-Mills TAE. Contribution of dust mite and cat specific IgE to total IgE: Relevance to asthma prevalence. J Allergy Clin Immunol, 2007; 119(2): Halonen M, Stern DA, Wright AL, Taussig LM, Martinez FD. Alternaria as a major allergen for asthma in children raised in a desert environment. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155(4): Rönmark E, Bjerg A, Perzanowski M, Platts-Mills TAE, Major increase in allergic sensitization in school children from 1996 to 2006 in Northern Sweden. J Allergy Clin Immunol 2009; 124(2): Bråbäck L, Forsberg B. Does traffic exhaust contribute to the development of asthma and allergic sensitization in children: Findings from recent cohort studies. Environ Health 2009; 16: Wennergren G, Ekerljung L, Alm B, Eriksson J, Lötvall J, Lundbäck B. Asthma in late adolescence farm childhood is protective and the prevalence increase has levelled off. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21(5): Eriksson J, Ekerljung L, Lötvall J, Pullerits T, Wennergren G, Rönmark E, Torén K, Lundbäck B. Growing up on a farm leads to lifelong protection against allergic rhinitis. Allergy 2010; 65: Kogevinas M, Anto JM, Soriano JB, Tobias A, Burney B. Occupational asthma in Europe and other industrialised areas: a population-based study. Lancet 1999; 353: Karjalainen A, Kurppa K, Martikainen R, Karjalainen J, Klaukka T. Exploration of asthma risk by occupation extended analysis of an incidence study of the Finnish population. Scand J Work Environ Health 2002; 28: Flodin U, Jönsson P, Ziegler J, Axelson O. An epidemiologic study of bronchial asthma and smoking. Epidemiol 1995; 6: Shaheen SO, Sterna JA, Montgomery SM, Azima H. Birthweight, body mass index and asthma in young adults. Thorax 1999; 54: Camargo CA Jr, Weiss ST, Zhang S, et al. Prospective study of body mass index, weight change, and risk of adult-onset asthma in women. Arch Intern Med 1999; 159: von Mutius E, Schwartz J, Neas LM, Dockery D, Weiss ST. Relation of body mass index to asthma and atopy in children: the National Health and Nutrition Examination Study III. Thorax 2001; 56: Schachter LM, Salome CM, Peat JK, Woolcock A J. Obesity is a risk factor for asthma and wheeze but not for airway hyperresponsiveness. Thorax 2001; 56: Jarvis D, Chinn S, Potts J, Burney P. Association of body mass index with respiratory symptoms and atopy: Results from the European Community Respiratory Health Survey. Clin Exp Allergy 2002; 32(6): Beckett WS, Jacobs DR Jr, Yu x, et al. Asthma is associated with weight gain in females but not males, independent of physical activity. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: Chen Y, Dales R, Tang M, Krewski D. Obesity may increase the incidence of asthma in women but not in men: longitudinal observations from the Canadian National Population Health Surveys. Am J Epidemiol 2002; 155: Castro-Rodriguez JA, Holberg CJ, Morgan WJ, et al. Increased incidence of asthmalike symptoms in girls who became overweight or obese during the school years. Am J RespirCrit Care Med 2001; 163: Gilliland FD, Berhane K, Islam T, et al. Obesity and the risk of newly diagnosed asthma in school-age children. Am J Epidemiol 2003; 158: Figueroa-Munoz J, Chinn S, Rona R. Association between obesity and asthma in 4 11 year old children in the UK. Thorax 2001; 56: Haldar P, Pavord ID, Shaw DE et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: Rönmark E, Andersson C, Nyström L, Forsberg B, Järvholm B, Lundbäck B.Obesity increases the risk for incident asthma among adults. Eur Respir J 2005; 25(2): l 22 allergi i prakxsis 4/2010