Farmakologisk behandling vid astma Bakgrundsdokumentation

Transkript

1 Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript. Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet. Epidemiologi Bo Lundbäck Inledning Förekomsten av astma i Sverige har ökat under ett halvt sekel från 1 2 % under och 1960-talen till dagens cirka 10 %. Till viss del kan ökningen förklaras av en ökad observans både bland allmänhet och patienter samt inom sjukvården, men konsensus råder om att en stor reell ökning av astmaprevalensen ägt rum. När det gäller den kliniska epidemiologin om astma är den viktigaste frågan om prevalensen av astma fortsätter att öka eller om ökningen har upphört i Sverige. Frågeställningen skall diskuteras i det följande, särskilt som något motstridiga uppfattningar råder. Också incidens och remission av astma skall diskuteras. När det gäller riskfaktorer fokuseras framställningen på nya resultat och kontroverser som är aktuella i den vetenskapliga diskussionen av idag, medan viktiga sedan länge välkända riskfaktorer återges mer summariskt. Naturalförlopp, morbiditet, mortalitet, astmans farmakoepidemiologi och astmans samhällsekonomiska kostnader berörs mycket kortfattat. Astma i epidemiologin En historisk återblick om astmaepidemiologins utveckling samt utvecklingen av astmadefinitionen återfinns bland annat i läroboken Astma bland vuxna i kapitlet Epidemiologi astma bland vuxna (1). Definitionen av astma har utvecklats genom åren bland annat genom att betydelsen av inflammation numera betonas, men grundläggande karakteristika som omfattar både hyperreaktivitet och variabel bronkobstruktion kvarstår i definitionen. Den klassiska definitionen från sent 1950-tal är fortfarande väl lämpad för klinisk praxis. Den sammanfattades 1986 av Sven Larsson och Nalle Lindholm (2): Astma är ett symtomgivande tillstånd kännetecknat av luftvägsobstruktion som varierar i betydande grad under relativt kort tid. Variationen kan gå tillbaka spontant eller till följd av behandling. Någon specifik diagnos för astma för epidemiologiska studier finns inte. En epidemiologisk astmadiagnos strävar alltid efter att avspegla den kliniskt fysiologiska astmadiagnosen och bör i studier valideras mot densamma. Det vanligaste instrumentet för att mäta förekomsten av astma är en postal enkät med frågor om läkardiagnostiserad astma (Har du av läkare blivit diagnostiserad med astma?), astma någonsin, användande av astmamediciner och om symtom som är vanliga vid astma. Användbarheten av frågan om läkardiagnostiserad astma i epidemiologin har utförligt diskuterats av bland andra Jonathan Samet (3) och Kjell Torén (4). Kliniska valideringsstudier under 1980-talet och 1990-talet har bekräftat frågans användbarhet i Sverige och visat på en hög specificitet, en rimligt hög sensitivitet och ett positivt prediktionsvärde på samma nivå som sensitiviteten (5,6). Detta innebär att man kommer rätt när det gäller prevalensen, men att osäkerhet råder på individnivå. De valideringsmetoder som använts är i regel en strukturerad klinisk intervju, reversibilitetstest, PEF-kurvor, och provokationstester (4 6), bland vilka metacholintest har högre sensitivitet än flera andra tester (7). Vid värdering och jämförelser av resultat från epidemiologiska studier är det flera faktorer som bör beaktas. Bland dem finns avgränsningsproblem mellan astma och andra tillstånd. Inte bara vid enkätstudier finns avgränsningsproblem mellan astma och KOL, särskilt bland övre medelsålders och äldre. Avgränsningsproblem finns också mellan astma och så kallad sensorisk hyperreaktivitet (8), där man oftast inte har pip i bröstet vid besvär. Jämförelse av prevalensdata från olika tidsperioder försvåras av att en glidning i diagnostik ägt rum åtminstone efter mitten av talet (9), och astmadiagnosen ställs frikostigare än tidigare för personer med pip i bröstet eller återkommande andnöd, vilket framgår av studier av incidens (10). Medan prevalensen läkardiagnostiserad astma i Norrbotten ökade från 5 till 9 % mellan 1986 och 1996 utgjorde den reella ökningen enligt valideringsstudier cirka två procentenheter på grund av viss underdiagnostik 1986 sett med dagsaktuellt synsätt på diagnostik (9). För internationell jämförelse finns två stora studier om astma med mängder av publikationer om främst prevalens, riskfaktorer och om tillstånd associerade 28 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

2 med astma som typ-1-allergi och hyperreaktivitet. Studierna är European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) (11,12), i Sverige benämnd Europa-studien Luftvägar och Hälsa, och International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) (13). Europastudiens uppföljningsstudie i Norden och Estland benämns Respiratory Health in Northern Europe (RHINE). Resultat från ECRHS från 1990 och åren därefter visade att prevalensen astma varierade betydligt mellan olika länder i Europa men också inom länderna. Lägst var prevalensen i det forna Östtyskland, 1,2 %, och i delar av Spanien, 1,5 3 %. Högst prevalens, %, rapporterades från Australien och Nya Zeeland (14). I Europa hade Storbritannien högst prevalens, medan den i Sverige var genomsnittlig för ECRHS eller 6 % (12). Också prevalensen bland barn i Sverige ligger nära genomsnittet enligt ISAAC. Nedan fokuseras på prevalensen astma i Sverige. Framför allt återges studier bland vuxna, eftersom publicerade resultat tillåter jämförelser av prevalens och incidens på ett bättre sätt än vad studier bland barn gör, och använda definitioner och metoder har varit mer enhetliga. Studier bland barn har varit fokuserade framför allt på riskfaktorer och på allergisk sjukdom överhuvudtaget. Födelsekohortstudien BAMSE i Stockholm är den studie som renderat mest data härvidlag (14). Även andra födelseoch barnkohortstudier är också pågående. Förutom BAMSE har bland andra OLIN-studiernas barnkohorter (15,16) och ISAAC-studien (17) gett aktuella data om prevalensen astma bland barn i Sverige. Data från värnpliktsregistret bearbetade av Bråbäck och medarbetare visar att ökningen i astmaprevalens började ta fart, sannolikt under 1960-talet (18). Prevalensen astma bland skolbarn i Stockholm rapporterades vara 1,4 % 1954 (19). År 1965 uppmättes astmaprevalensen till 2,0 % bland vuxna i Göteborg (20). Året därpå, 1966, rapporterades från Uppsala den dittills högsta astmaprevalensen, 2,6 % (21). I brukssamhället Hörnefors i södra Västerbotten var astmaprevalensen 3,1 % år 1975 och 3,6 % år 1982 (22). Värnpliktsdata av Åberg visade på en statistiskt signifikant ökning av astma från 1,4 % 1971 till 2,4 % 1981 bland dem som mönstrade (23). Ökningen var störst i Norrbotten och det inre av Norrland, där 5 % rapporterades ha astma Under de senaste dryga 20 åren har flera stora tvärsnittsstudier om astmaprevalens genomförts i Sverige. I några fall har också uppföljningsstudier gjorts för beräkning av incidens, se nedan. Obstruktiv Lungsjukdom i Norrbotten (OLIN-studierna) pågår sedan 1985 (24). I OLIN-studierna medverkar eller har medverkat totalt personer, allt från barn till gamla. Den första kohorten från 1985 har följts upp både med enkäter och kliniska undersökningar flera gånger, senast 2003, och de senaste kohorterna bland både barn och vuxna har rekryterats under I Jämtland och Gästrikland genomfördes 1989 en prevalensstudie bland medverkande med nära nog identisk metod som använts inom OLINstudierna (25). En liknande studie genomfördes 1990 i Södra Älvsborgs län (26). En studie av prevalens genomfördes 1992 i Skåne, Stockholm och Norrbotten (27,28) och med samma metoder något år senare i Värmland (29). ECRHS startade 1989 och åren därefter i 48 centra världen över, varav Uppsala, Göteborg och Umeå i Sverige med totalt unga vuxna år gamla (11,12). En inledande enkätstudie följdes upp av kliniska undersökningar i mindre urval. ECRHS, OLIN-studierna, och övriga som genomfördes mellan 1985 och 1992 gav en tämligen enhetlig bild av astmaprevalensen i Sverige trots vissa olikheter i metoder mellan å ena sidan de ursprungligen svenska studierna och ECRHS å den andra. Prevalensen bland vuxna uppmättes till 5 8 % och var något högre i Norrbotten och Jämtland jämfört med övriga delar av Sverige (24 28,30). Ett epidemiologiskt forskningssamarbete om obstruktiva lungsjukdomar och allergi inleddes 1996 mellan Finland, Estland och Sverige benämnt FinEsSstudierna. I Sverige utgjorde Stockholm, Örebro och Norrbotten tre av studiernas åtta centra. Varje center omfattade år gamla slumpmässigt utvalda personer. I Sverige var astmaprevalensen högst i Norrbotten, 9 10 %, medan den var 7 8 % i Stockholm och Örebro (27,31) och skillnaderna i prevalens motsvarade skillnaderna i andelen användare av astmamediciner. Prevalensen läkardiagnostiserad astma var i Finland 6 % och i Estland 2 % (32 34). Däremot visade andelen som rapporterade symtom som är vanliga vid astma tendens till en invers bild med den högsta prevalensen i Estland (33). Om symtom i kombination med metacholinreaktivitet används för identifiering av astma i Estland, blir prevalensen nära nog densamma som i Sverige och Finland (35). Inom ramen för ECRHS jämfördes senare förekomsten av hyperreaktivitet mellan Tartu och Uppsala, och hyperreaktiviteten var mer prevalent i Tartu (36). Resultaten visar att man i praktiken tillämpar olika kriterier för astma i Estland jämfört med i de nordiska länderna. Samma år, 1996, genomfördes flera uppföljningsstudier inom ramen för OLIN-studierna om incidens och remission av astma. Fyra år senare, år 2000, påbörjades ECRHSs uppföljningsstudie om incidens och riskfaktorer för incident astma, i Norden och Estland benämnd Respiratory Health in Northern Europe (RHINE). År 2006 genomfördes en enkätstudie bland slumpmässigt utvalda år gamla personer i Norrbotten inom ramen för OLINstudierna, dvs. lika många i samma åldersintervall som i studien Dessutom gjordes 2006 en uppföljning av de gamla FinEsS-kohorterna från 1996 i Stockholm och Norrbotten med över 80 % deltagande i båda områdena. Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

3 RHINE-studien, OLIN-studierna samt studien bland vuxna i Stockholm, vilka fortfarande är i bearbetnings- och publiceringsfas, tyder på att astmaprevalensen i Sverige av idag är cirka 10 %. Endast några år gamla studier i Jämtland och Gästrikland (Uddenfelt, personlig kommunikation) samt en riksomfattande folkhälsoenkät tyder också på att prevalensen astma i Sverige är omkring 10 %. Dessutom synes fortfarande gälla att nordligaste Sverige har en något högre astmaprevalens än övriga Sverige. Prevalensen astma är högst bland unga vuxna till följd av en hög astmaincidens bland barn och ungdomar (16,37 39). Studier bland barn ger något divergerande resultat beroende på hur den undersökta variabeln, dvs. astma, definierats (9). Generellt kan man säga att prevalensen under och 90-talen vid åldern för skolstart och åren därefter beräknats till 4 8 % (15,40), medan resultat om prevalens i tidiga tonår divergerar men synes var omkring 10 ± 2 % (16,17). Incidens Incidensen av astma är ett mått på insjuknandet i astma under en given tidsperiod. Incidensen kan avse den andel i befolkningen som vid en tidsperiods början inte har sjukdomen, men som insjuknar under tidsperioden. Detta mått benämns kumulativ incidens och uttrycks i procent. Incidensen kan också avse antalet nya sjukdomsfall, incidenstalet, under en given tidsperiod dividerat med den sammanlagda tid individerna i befolkningen löper risk att insjukna. Den sammanlagda tiden mäts i regel i år och kallas risktid. Risktiden baseras på personer som inte har astma vid tidsperiodens början och de kallas riskpopulation. Incidenstalet för astma kan approximeras och uttrycks i regel som antalet nya astmafall/1 000 individer utan astma/år. Astmaincidensen kan beräknas med olika metoder som kan ge mycket olika resultat. Den bästa metoden är en prospektiv kohortstudie där antalet nya fall registreras under en given tidsperiod. Man kan också försöka skatta incidensen retrospektivt i tvärsnittsstudier genom att individer med astma anger när deras astma debuterat. Ett tredje sätt är använda sjukvårdsregister. Till skillnad från prevalensstudier måste man vid incidensstudier inte bara klart definiera den studerade sjukdomen utan också tydligt definiera den population som är under risk att utveckla astma, eftersom också valet av riskpopulation på ett högst avgörande sätt påverkar incidensens storlek. Därför uppvisar resultat från incidensstudier en synnerligen stor variation, bland vuxna från 0,4 till 11/1 000/år, och avspeglar inte i första hand skillnader i incidens utan beror framför allt på vilka metoder som använts (9). Prospektiva kohortstudier ger regelmässigt högre incidenstal jämfört med retrospektiva mätningar (41) och registerstudier. Urvalens ålderssammansättning spelar också avgörande roll för incidensens storlek. Incidensen astma är högst bland barn och tonåringar (9). Vidare är incidensen bland barn högre bland pojkar än flickor, flickorna går om pojkarna i tonåren, och bland vuxna upp till övre medelåldern är incidensen klart högre bland kvinnor (10,16,26,37,42). I Sverige har incidensen astma bland barn studerats i OLIN-studiernas första skolbarnskohort sedan 1996 samt i två prospektiva studier av tonåringar under 1990-talet i Jämtland respektive Umeå. Man förväntade sig i OLIN-studierna en minskning av incidensen med stigande ålder, men både under låg- och mellanstadieåren kvarstod en hög incidens läkardiagnostiserad astma om 1/100/år också efter valideringsstudier (16,37). Även i tonåren synes den höga incidensen kvarstå. Studierna både i Jämtland och i Västerbotten åren före och efter 1990 gav samma incidens av läkardiagnostiserad astma om 11/1 000/år (38,39). En tvärsnittsstudie 1990 i åldrarna år i dåvarande södra Älvsborgs län resulterade i en incidens på 1,3/1 000/år (kvinnor) respektive 1,0/1 000/år (män). Incidensen var lägre bland äldre personer och bland dem med astmadebut 2 3 decennier innan studiens genomförande. Resultatet kan förklaras dels av att incidensen ökat med tiden och dels av glömska (26). En prospektiv studier i Skåne med datainsamling 1992 och 2000 gav incidensen läkardiagnostiserad astma på 2,9/1 000/år (43). I Norrbotten har incidenstal bland vuxna beräknats i tre av OLIN-studiernas kohorter och resulterat i en tämligen uniform bild. Framför allt har kohorten från 1985 studerats ingående. För tiden var den okorrigerade incidensen läkardiagnostiserad astma 8/1 000/år. Efter korrigering för underdiagnostik 1986 minskade incidensen till 3,8/1 000/år och efter korrigering för symtom vanliga vid astma redan 1986 blev incidensen 2,3/1 000/år; bland kvinnor 2,9/1 000/år och män 1,7/1 000/år (10). RHINE-studien i Göteborg, Uppsala, Umeå, Bergen, Aarhus, Reykjavik och Tartu (Estland) gav nästan samma incidenstal, 2,2/1 000/år mellan 1989/90 och Incidensen i de svenska centra var väsentligen lika och samma som genomsnittet och var bland kvinnor 2,9/1 000/år och bland män 1,5/1 000/ år. Högst var incidensen i Reykjavik följt av Bergen, medan den var lägst i Tartu. Om personer med luftvägssymtom redan 1989/90 uteslöts från riskpopulationen blev incidensen astma något lägre (42). Internationella jämförelser av incidensen astma bland vuxna har i regel gett incidenstal på 1 5/1 000/ år, men metoderna har varierat betydligt (9). Remission Remission av astma bland barn och tonåringar är vanlig. Beroende på ålder och uppföljningstidens längd har man funnit stort tillfrisknande från barnastma och remission på mellan 50 och 75 % (37,39,41,44). Ofta är tillfrisknandet temporärt och astman åter- 30 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

4 kommer ofta (43,44). Astmatiker kan vara symtomfria under lång tid. I låg- och mellanstadiet blev varje år cirka 10 % av astmabarnen i Norrbotten både medicin- och symtomfria, medan hälften av dessa återfick astma inom några år (45). I en stor brittisk födelsekohortstudie fann man att endast 35 % av dem som hade haft astma eller pip i bröstet var helt i remission vid 33 års ålder (41). Bland vuxna kan astma betraktas som en kronisk sjukdom med en mycket liten remission. Astmatikerna 1985/86 i OLIN-studiens första kohort följdes upp Remission av astma definierades som symtomfrihet samt att personerna inte använt astmamedicin under de senaste tolv månaderna (46). Remissionen under de tio åren var 6 % (0,6 % per år). Bland personer med en för astma typisk symtombild men där diagnosen inte kunde verifieras fysiologiskt var remissionen 22 % (2,2 % per år). Uppföljning av incident astma bland vuxna fem år efter debuten visade på en remission av 0,8 % per år. I 25-årsuppföljningen av en holländsk astmakohort var den genomsnittliga årliga remissionsfrekvensen 0,4 1,5 % beroende på hur remission definierades (47). Mild sjukdom och rökstopp ökar sannolikheten för remission (46,47). Riskfaktorer Astma är en heterogen och multifaktoriell sjukdom och bör betraktas mera som ett syndrom än en enhetlig sjukdom. Därför kan också analyser av riskfaktorer ge olika riskfaktormönster i olika populationer. I en population kan en låg exponering uppträda som en riskfaktor, medan en hög exponering i en annan studie kan ha skyddande effekt. Dock har ett stort antal enskilda faktorer som påverkar uppkomsten av astma identifierats, men ingen av dem kan förklara att förekomsten av astma ökat sedan 1950-talet. Flertalet av de identifierade riskfaktorerna gäller astma bland barn. Riskfaktorerna kan indelas i miljöfaktorer och värdfaktorer. Två värdfaktorer, som kan agera oberoende av varandra men som också interagerar, är av största betydelse för astmans uppkomst. De är hereditär disposition för astma samt atopisk konstitution eller med andra ord en benägenhet att utveckla allergisk sensibilisering. Konsensus härvidlag föreligger dock inte. Vissa betraktar hyperreaktivitet som en värdfaktor, andra betraktar andra livsstilsfaktorer som rökning, kost och övervikt som värdfaktorer. Här nedan sammanfattas i korthet de viktigaste kända riskfaktorerna. Därefter diskuteras aktuella kontroverser i fråga om riskfaktorer för astma. Astma i familjen Den hereditära betydelsen för uppkomsten av astma är väl känd. Astma i familjen är en viktig riskfaktor som uppträder oavsett ålder. Om mor, far eller syskon har astma innebär det en ökad risk för uppkomst av astma med två till fem gånger (15,18,26 28). Om båda föräldrarna har astma är risken än större (48). Samverkan mellan genetik och miljöfaktorer har påvisats i flera epidemiologiska studier med populationer med mer eller mindre homogen genetisk bakgrund (49,50). Så kallad västerländsk livsstil har visats vara förenad med ökad astmaprevalens. Grönländare på Grönland har en låg astmaprevalens, medan grönländare som flyttat till Danmark har samma högre prevalens som danskarna (50). Allergisk sensibilisering Det nära sambandet mellan allergisk sensibilisering och astma är också känt sedan länge. Beroende på åldern är risken för astma två till sex gånger större för personer som är sensibiliserade (9,15,39), och risken ökar från småbarnsåren till tonåren och ung vuxen ålder för att sedan minska. Allergisk astma i Sverige och övriga Norden är framför allt associerad med inomhusallergen, och särskilt allergi mot pälsdjur, främst katt, utgör en riskfaktor för uppkomst av astma (9,51). I sydliga delar av Skandinavien och Norge är allergi mot kvalster viktig. Går man till Baltikum är däremot allergen från kackerlacka, förrådskvalster och gråbo de viktigaste sensibiliserarna, och sensibilisering mot dessa är starkt associerad med symtom och allergisk sjukdom (52). Bland vuxna är allergi utan rinit ingen stark riskfaktor, utan samtidig rinit är nära nog en förutsättning för sambandet mellan allergisk sensibilisering och astma. Rinit, både allergisk och icke-allergisk, har i flera studier visats vara en mycket viktig riskfaktor för astma (27,28,53). Hygienhypotesen De senaste cirka 15 åren har forskare sökt förklaring till ökningen i både astma och allergier i den så kallade hygienhypotesen, som numera finns i flera varianter. Den ursprungliga hypotesen väcktes av David Strachan, som fann att allergier uppträdde oftare bland de förstfödda i familjers barnaskaror än i de sist födda, särskilt i familjer med många barn. Senare har olika varianter av hypotesen presenterats, som bland annat lägre astma- och allergiförekomst i lantbruksmiljö, som också kunnat visas i Sverige (54). Vissa studier har visat invers samvariation med nivån av endotoxiner, som kommer från bakterier framför allt i avföring från boskap och andra djur. En ytterligare variant är effekter på immunisering tidigt i livet till följd av förändrad bakterieflora med låg halt av laktobaciller i tarmen bland späda barn. Detta skulle kunna förklara den lägre atopifrekvensen hos barn i familjer med antroposofisk livsföring (55). Istället för att tränas i försvar mot bakterier vänder sig immunförsvaret idag bland barn i tidiga barnaår mot annat med följd att risken för uppkomst av allergier ökar. Hygienhypotesen har beskrivits ingående i ett stort antal verk och översiktsartiklar och diskuteras inte mer i denna sammanfattning. Hygienhypotesen som förklaring till ökning av astmaförekomsten föregicks av teorin om inomhusklimatet respektive inomhusallergenens betydelse, och då särskilt betydelsen av kvalster. Dessa hypoteser föregicks i sin tur av att man försökte förklara ökning- Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

5 en, som kom att uppmärksammas under 1980-talet, som en direkt följd av förändringen av luftföroreningars sammansättning med ökningen av marknära ozon, ultrafina partiklar och kväveoxider och deras kontaminering av allergen. Trots tydliga samband mellan luftföroreningar i form av ökad partikelhalt och uppkomst av symtom, sjukhusinläggningar och dödsfall hos personer som redan är sjuka, har det visat sig svårt att verifiera klara samband mellan luftföroreningar och uppkomsten av astma (56 58). Vi saknar fortfarande förklaring till att astma har ökat så påtagligt i samhället. Orsaken är sannolikt multifaktoriell. Miljö och andra faktorer Inomhusmiljön är av betydelse för uppkomsten av astma. Passiv rök och fuktskador utgör riskfaktorer för astma bland barn, men riskkvoterna i regel är under två (15,39,59). Dessa samband har inte kunnat visas tydligt hos vuxna. Exponering för tobaksrök som barn samvarierar dock med astma senare i livet (31). Inom barnallergologin har betydelsen av olika exponeringar och andra faktorer under graviditet och tidiga småbarnsår för uppkomsten av allergi och astma studerats och uppmärksammats. Faktorer som samvarierar med astma är bland annat låg födelsevikt (37), för tidig födsel och mammans ålder vid födelsen (60). Tobaksrökning under graviditet utgör en riskfaktor för luftvägssymtom senare bland barn (61). Kostens betydelse uppmärksammas alltmer. Studier har visat på skyddande effekt mot både astma och nedsättning av lungfunktionen av omega-3-fettsyror som finns i fet fisk. Effekt kan ses redan i barnaåren i form av lägre prevalens av bland annat allergisjukdomar (62). Positiv effekt av frukt och möjligen grönsaker med C-vitamin och olika antioxidanter har också påvisats. Cirka 5 15 % av astma som debuterar i vuxen ålder är orsakad av exponering i yrket (63). Arbete som bland annat frisör, bagare och arbete med exponering för isocyanater medför risk för uppkomst av astma. En svensk fall-kontrollstudie har visat att exponering för svetsrök, lösningsmedel och mjöl-, pappers- eller textildamm är förenat med en ökad risk för astma (64). I Norge har man visat att yrkesexponering för damm, partiklar och gaser ger uppemot dubblerad risk för astma (65). Arbete i industri i Norrbotten ger högre incidens av astma som kvarstår också efter korrigering för effekten av andra riskfaktorer som kön, rökvanor och socioekonomisk status (10). Jordbruksarbete samvarierar med symtom från luftvägar, framför allt hosta, sputumproduktion och kronisk bronkit, men det är inte alls klarlagt om lantbruksarbete ökar risken för astma (66). Både barn och vuxna som vuxit upp på lantbruk har enligt flera studier visats ha låg prevalens av både astma och allergier (18,54,67,68). Trots att Sverige och övriga nordiska länder karaktäriseras av förhållandevis små skillnader i inkomst, utbildningsnivå och sjukvård korrelerar låg socioekonomisk status med astma både bland barn och vuxna (69 71). Visserligen samvarierar socioekonomisk status med andra riskfaktorer för astma som övervikt, rökning och yrke, men även efter korrigering för dessa faktorer kvarstår sambandet. Astma är ingen överklassjukdom. Kontroverser När det gäller astmaepidemiologin finns i dag utöver hygienhypotesen, som kan sägas vara en övergripande hypotes, flera diskussionsämnen kring vilka allt annat än konsensus råder och som till och med kan utlösa häftiga gräl. Här nedan redogörs i korthet för några av dessa diskussionsämnen. Det gäller säregenheter om sambanden mellan pälsdjursexponering, allergisk sensibilisering och uppkomsten av astma. En annan gäller frågan om övervikt. En tredje diskuterar om egen rökning ger upphov till astma. Vidare diskuteras om infektioner i småbarnsåren skyddar mot astma eller om det är tvärtom. Sist berörs frågan om amning och astma respektive allergi. Först frågan om exponering som gäller hund och katt. Man har tidigare tagit för givet att personer som är utsatta för hög exponering, dvs. har djur hemma, löper större risk att utveckla allergi och astma än de som inte har djur. Flera aktuella studier, främst bland barn, har visat på ett inverst samband mellan katt eller hund i hemmet och astma (15,16,72,73), medan tolkning av andra resultat visat på motsatsen eller inte funnit några signifikanta samband (74 76). I sammanhanget är genetiska faktorer av stor betydelse, och aktivering av Toll-receptorer spelar en central roll. Selektionsfaktorer förklarar en del av det negativa sambandet, då familjer med astma eller allergi väljer att inte ha djur i hemmet (16,74). Dock kvarstår det faktum att en stor majoritet av dem med astma och allergi mot katt och hund aldrig haft djur hemma (16,72 74). Just katt- och hundallergen förekommer i mycket höga koncentrationer i luften i hem med djur, medan allergen från t.ex. kvalster är tyngre, faller ner snabbt och finns i mycket längre koncentrationer. En mycket hög exponering kan leda till toleransutveckling istället för allergisk sensibilisering. Analyser av damm från offentliga miljöer som skolor visar att katt- och hundallergen förekommer överallt i låga till måttliga nivåer, som är tillräckligt höga för att orsaka sensibilisering men sannolikt för låga för att kunna leda till toleransutveckling (77). I t.ex. Kuwait, där man inte har djur inomhus i samma utsträckning, är allergennivåerna lägre och samband på individnivå finns mellan djurinnehav och allergi. Förekomsten av katter i samhället är positivt korrelerat till astma, medan motsatsen synes gälla för katt i hemmet enligt aktuella studier (78). Övervikt definierad som body mass index (BMI) har under senare tid rapporterats vara relaterat till astma både hos barn och vuxna. Vissa studier har endast funnit ett samband mellan ökat BMI och icke-allergisk astma (79), med kvinnligt kön (80), medan en fall referentstudie baserad på incident astma funnit ett generellt samband (53). Vissa menar att kausalt sam- 32 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

6 band saknas och att korrelationen är ett parallellfenomen. Förändrad livsstil i form av förändrad diet och minskad fysisk aktivitet kan vara en indirekt orsak till fyndet. Betydelsen av insulinresistens bland överviktiga diskuteras som kausal mekanism i sammanhanget. Egen rökning är den största enskilda riskfaktorn för luftvägssymtom i samhället. Ett tydligt dos responsförhållande finns dessutom mellan passiv rökning och luftvägssymtom (81,82). Resultaten beträffande sambandet mellan tobaksrökning och astma går däremot isär. Äldre tvärsnittsstudier har inte visat något samband (83), andra har funnit samband mellan tidigare rökning eller rökning någonsin ( ever smoking ) och astma (84). Flera longitudinella studier (10,25) eller analyser av retrospektiva data (26) har visat att egen rökning är en riskfaktor för astma med riskkvoter omkring eller strax under två, och samma resultat har visats i en aktuell incident fall referentstudie (85). Mot detta har hävdats att det rör sig om felklassificering av KOL, och numera till och med att KOL och astma egentligen är mer eller mindre samma sjukdom men med engagemang av olika delar av luftvägarna. Sambanden mellan astma och betydelsen av infektioner i småbarnsåren samt tbc- och annan vaccinering diskuteras. De flesta studier talar mot att samband mellan ökad vaccinering och astma föreligger. När det gäller infektioner har flera studier visat på tydliga samband mellan ökad frekvens av infektioner i småbarnsåren och uppkomsten av astma. Tidigare diskuterades sambandet efter resultat från tvärsnittsstudier, och man frågade sig om det gällde orsak eller verkan. Aktuella longitudinella studier visar att kausalsamband kan finnas. När det gäller RS-virus finns samband framför allt med icke-allergisk barnastma, som enligt vissa oftast läker ut i tonåren (86), medan andra inte funnit samma goda prognos (87). Att amning skyddar mot astma är de flesta överens om. Däremot går åsikterna isär om amning också skyddar mot allergi, och tolkning av forskningsresultat går riktigt isär. De flesta är idag överens om att amning, som har en infektionsprofylaktisk effekt, skyddar mot icke-allergisk astma (15,88). Däremot betvivlar flertalet forskare att amning skyddar mot allergi eller allergisk astma. Naturalförlopp, morbiditet och mortalitet Naturalförlopp och morbiditet Med dagens behandlingsmöjligheter är prognosen av astma i de allra flesta fall mycket god. Inhalationssteroiderna har påverkat astmans morbiditet (89), lungfunktionen hos astmatiker (90) och sannolikt också prognos och mortalitet. Både vårdtillfällen på sjukhus och vårddagar har drastiskt minskat. Uppgifter om lungfunktionsutveckling bland astmatiker är inte entydiga. I Copenhagen City Heart Study hade astmatikerna en större sänkning i FEV 1 än ickeastmatiker, och sänkningen bland rökande astmatiker var större än bland icke-rökande astmatiker (91). Rökande astmatiker har en svårare sjukdomsbild än icke-rökande astmatiker (92). Långtidsförloppet av lungfunktionen bland astmatiker skiljer sig avsevärt från personer med KOL. I Tucson-studierna (USA) var sänkningen i FEV 1 bland icke-rökande pricktestpositiva vuxna astmatiker 5 ml/år mot 70 ml/år bland rökare utan astma (93). Också enligt OLINstudierna behåller icke-rökande astmatiker sin lungfunktion i förhållande till förväntade normalvärden, och endast 8 % av 252 astmatiker hade efter 16 år en tydlig sänkning i FEV 1. Att icke-rökande astmatiker av idag sjunker i FEV 1 endast obetydligt snabbare än icke-rökande icke astmatiker är sannolikt ett resultat av modern astmabehandling. Astmamorbiditet innefattar också aspekter som svårighetsgrad, symtompresentation och sjukdomens påverkan av det dagliga livet. Baserat på den tidigare GINA-klassifikationen (94) av astmans svårighetsgrad beräknas cirka hälften av astmatikerna ha en mild intermittent astma och de resterande 50 % en persistent astma. Fördelningen bland dem med persistent astma kan uppskattas till 1/3 per grupp: mild persistent, moderat samt svår persistent astma. I Sverige använde 85 % av astmatikerna som rapporterade symtom under de senaste tolv månaderna också astmamedicinering (12). Trots tillgång till modern medicinering visade en nyligen genomförd studie att 16 % av astmatikerna hade dagliga astmasymtom och att hälften hade symtom minst en gång per vecka. Begränsning avseende fysisk aktivitet och utförande av vardagliga sysslor var vanligt och patienterna hade mer symtom än vad deras läkare antog (95). De hälsoekonomiska kostnaderna till följd av astma är höga och beräknas i Sverige till mellan tre och sju miljarder kronor per år. Astmans svårighetsgrad och stigande ålder är kostnadsdrivande faktorer. De indirekta kostnaderna, dvs. andra kostnader än för sjukvård och mediciner, är högre än de direkta kostnaderna. Mortalitet Under 1960-talet drabbades Storbritannien, Australien och Nya Zeeland av en stor ökning av fatala attacker, som upprepades i Nya Zeeland Epidemier av astmadöd inträffade, dock inte i Sverige. WHO beräknade kring sekelskiftet att personer dör varje år i astma, och man kunde notera en ökning i astmamortalitet parallellt med ökning i astmaprevalens (96). Någon ökning har inte drabbat Sverige, snarare är det tvärtom, och knappt 300 astmatiker per år dör till följd av astma, vilket innebär en astmamortalitet på cirka 3/ /år. Astmamortaliteten studeras särskilt ingående bland personer mellan fem och 35 år följts, och i den åldersgruppen i Sverige har under senare år i genomsnitt personer per år avlidit till följd av astma. Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

7 Farmakoepidemiologi Ett mått på försäljning av läkemedel är definierade dygnsdoser (DDD)/1 000 personer och dag varvid 1 DDD är den förmodade dygnsmedeldosen för medicinens ifråga huvudindikation. Ett annat mått på medicinanvändning är antal behandlingsmånader/1 000 personer och år. För astmamediciner låg Australien i topp följt av Nya Zeeland, Storbritannien och Sverige under 1992 (97). Efter förändrade regler för rabattering har Sveriges position förändrats något, men förskrivning och försäljning av astmamediciner i Sverige ligger högt i relation till astmaprevalensen i Sverige (12). Förskrivningsmönstret av astmamediciner varierar mycket i olika länder. Behandlingsmönstret i nordvästra Europa beskriver en likartad utveckling. Under och 1980-talen introducerades inhalationssteroiderna. Under senare delen av 1980-talet kommer de långverkande betareceptoragonisterna, senare i kombination med inhalationssteroiderna, och under 1990-talet introducerades leukotrienantagonisterna. Allt detta revolutionerade astmabehandlingen under kort tid till patienternas stora nytta. Vårddagar, vårdtillfällen och akutbesök till följd av astma har drastiskt minskat parallellt med en ökning i användandet av inhalationssteroider (98). Enligt Svensk Läkemedelsstatistik förelåg fram till slutet av 1990-talet mycket stora regionala skillnader i förskrivningen av astmamediciner med Jämtland i topp följt av Norrbotten och Malmöhus län. De regionala skillnaderna har numera minskat. I Sverige använder idag uppskattningsvis personer i inhalationssteroider utan eller i kombination med långverkande betareceptoragonister. Ökar astmaprevalensen fortfarande? Prevalensen av astma i Sverige har ökat från 1 2 % till dagens 10 % under en 50-årsperiod. En viktig fråga är om ökningen fortsätter. Trots viss olikhet i metoder resulterade studier under 1960-, och mitten av 1980-talen i en astmaprevalens på mellan 2 och 5 % och en stigande trend. Dessutom fördubblades inläggningsfrekvensen till följd av sjukdomar i nedre luftvägar bland barn under två års ålder i Stockholms län från 1973 till 1992 (99) parallellt med en ökning av astma och astmaliknande tillstånd bland barn. Under senare år finns dock rapporter om inläggningsfrekvens tydande på att ökningen upphört (100). Resultaten framför allt från OLIN-studierna, ECRHS/RHINE och FinEsS-studierna visar att astma, särskilt den läkardiagnostiserade astman, ungefärligen fördubblats under 20-årsperioden från mitten av 1980-talet fram till idag från cirka 5 % till cirka 10 %. Ökningen i användandet av astmamediciner, som till viss del också används vid KOL, är inte parallell utan något större än ökningen i läkardiagnostiserad astma. Under samma tid har också en förändring av diagnostiken ägt rum så till vida att allt mildare fall idag diagnostiseras som astma jämfört med för 20 år sedan. Ser man till symtom som är vanliga vid astma noteras i OLIN-studierna en viss ökning på ett par procentenheter från mitten av 1980-talet till mitten av 1990-talet. Data från ECRHS/RHINE antyder att inga nämnvärda förändringar skett från 1990 till När man sedan jämför OLIN- och FinEsS-data från 1996 med 2006 framträder en viss minskning av snart sagt samtliga respiratoriska symtom, särskilt bronkitiska symtom, sannolikt till följd av en uttalad minskning av prevalensen rökare både bland män och kvinnor, medan minskningen av symtom som framför allt förknippas med astma inte är lika tydlig. Motsvarande mönster tydande på upphörande av ökningen i prevalens av symtom framträder också i studier i Norge. Från Finland finns rapporter om minskning avseende olika morbiditetsdata som gäller astma. En annan fråga är om minskningen av symtomprevalens är en följd av behandling. Analys av data visar att så inte är fallet, eftersom så gott som alla som rapporterar att de har astma också rapporterar symtom. Om man däremot ser till frekventa symtom, så har andelen astmatiker med frekventa symtom minskat parallellt med minskning i prevalens av frekventa symtom i befolkningen. Minskning av frekventa symtom kan därför åtminstone delvis förklaras av en behandlingseffekt. Idag finns flera rapporter om incidensen vuxendebuterande astma, varav man särskilt i två av studierna, OLIN-studierna samt ECRHS/RHINE, också genomfört fördjupade analyser av resultaten genom försök till korrigering av effekter av förändrad diagnostik. Både OLIN för tidsperioden 1986 till 1996 och ECRHS/RHINE för perioden till 2000 får fram en enhetlig bild med en oförändrad astmaincidens av 2/1 000/år med högre incidens bland kvinnor än män. Preliminära data från FinEsS-studien i Stockholm visar också på en astmaincidens bland vuxna på mellan 1996 och 2006 om 2/1 000/år. Sammantaget tyder resultaten på att ökningen i förekomsten av astma i Sverige planat av eller åtminstone håller på att plana av. Bland vuxna är denna bild tydlig, medan det bland barn än så länge inte finns tillräckliga data från studier i Sverige för att man ska kunna dra konklusiva slutsatser härvidlag. Ser man till olika astmafenotyper så är bilden inte enhetlig. OLIN- och FinEsS-studierna indikerar att prevalensen av den icke-allergiska astman bland vuxna minskar. Men eftersom astmaincidensen fortfarande är hög bland barn och ungdomar och inte uppvägs av motsvarande remission tyder detta på en nettoeffekt så att prevalensen ökar under barna- och tonåren. Dessutom ökar andelen allergiker bland de incidenta astmafallen med stigande ålder under uppväxtåren, medan remission av astma förekommer framför allt bland de icke-allergiska astmabarnen och ungdomarna. Sammantaget ger detta en bild av en viss fortsatt ökning av prevalensen allergisk astma bland unga 34 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

8 vuxna. Totalbilden av astma är därför mycket komplex och fördjupade analyser är nödvändiga. Referenser 1. Rönmark E, Lundbäck B. Epidemiologi - Astma bland vuxna. I: Astma hos vuxna. Förekomst, sjukdomsbild, diagnostik och behandling. Red. Larsson K. SLMF; Hjärt-lungfonden; AstraZeneca. ISBN Larsson S. Definition och diagnostik. I: Astma hos vuxna Red. Larsson S, Lindholm N. Draco AB; Almqvist & Wiksell. ISBN Samet JM. Epidemiologic approaches for the identification of asthma. Chest 1987;91: Torén K, Brisman J, Järvholm B. Asthma and asthma-like symptoms in adults assessed by questionnaires. A literature review. Chest 1993;104: Lundbäck B. Asthma, chronic bronchitis and respiratory symptoms: Prevalence and important determinants. The Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Study I. Umeå Univ Med Diss, ISBN , Larsson L. Incidence and prevalence of asthma relation to differences in utilisation of asthma drugs between two neighbouring Swedish provinces. Umeå Univ Med Diss, ISBN , Ehrs PO, Sundbland BM, Larsson K. Quality of life and inflammatory markers in mild asthma. Chest 2006;129(3): Ternesten-Hasseus E, Farbrot A, Lövhanen O, et al. Sensitivity to methacholine and capsaicin in patients with unclear respiratory symptoms. Allergy 2002;57(6): Rönmark E. Asthma incidence, remission and risk factors. The Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Study II. Umeå Univ Med Diss ISSN , Lundbäck B, Rönmark E, Jönsson E, et al. Incidence of physician-diagnosed asthma in adults a real incidence or a result of increased awareness? Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies. Respir Med 2001;95: European Community Respiratory Health Survey. Variations in the prevalence of respiratory symptoms, self-reported asthma attacks, and use of asthma medication in the European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1996;9: Janson C, Chinn S, Jarvis D, et al. Physician-diagnosed asthma and drug utilisation in the European Community Respiratory Health Survey. Eur Respir J 1997;10: Asher MI, Keil U, Anderson HR, et al. International study of asthma and allergies on childhood (ISAAC): rationale and methods. Eur Respir J 1995;8: Wickman M, Kull I, Pershagen G, et al. The BAMSE project: presentation of a prospective longitudinal birth cohort study. Pediatr Allergy Immunol 2002;13(15): Rönmark E, Jönsson E, Platts-Mills TAE, et al. Different risk factor pattern in atopic and non-atopic children with asthma report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Study. Allergy 1999;9: Perzanowski MS, Rönmark E, Platts-Mills TA, et al. Effect of cat and dog ownership on sensitization and development of asthma among preteenage children. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Annus T, Björksten B, Mai XM, et al. Wheezing in relation to atopy and environmental factors in Estonian and Swedish schoolchildren. Clin Exp Allergy 2001;31: Bråbäck L, Hjern A, Rasmussen F. Trends in asthma, allergic rhinitis and eczema among Swedish conscripts from farming and non-farming environments. A nationwide study over three decades. Clin Exp Allergy 2004;1: Kraepelin S. The frequency of bronchial asthma in Swedish school children. Acta Paediatr Scand 1954;43:(100): Julin A, Wilhelmson L. Bronchial asthma and chronic bronchitis in a random population sample. Prevalence, clinical findings and socioeconomic factors. Scand J Respir Dis 1967;48: Kiviloog J, Irnell L, Eklund G. The prevalence of bronchial asthma and chronic bronchitis in smokers and non-smokers in a representative Swedish population. Scand J Respir Dis 1974;55: Stjernberg N, Eklund A, Nyström L, et al. Prevalence of bronchial asthma and chronic bronchitis in a community in northern Sweden. Relation to environmental and occupational exposure to sulfur dioxide. Eur J Respir Dis 1985;67: Åberg N. Asthma and allergic rhinitis in Swedish conscripts. Clin Exp Allergy 1989;19: Lundbäck B, Nyström L, Rosenhall L, et al. Obstructive lung disease in northern Sweden: respiratory symptoms assessed in a postal survey. Eur Respir J 1991;4: Larsson L, Boetius G, Uddenfelt M. Differences in utilization of asthma drugs between two Swedish provinces relation to symptoms reporting. Eur Respir J 1993;6: Toren K, Hermansson BA. Incidence rate of adult-onset asthma in relation to age, sex, atopy and smoking. A Swedish population-based study of adults. Int J Tuberc Lung Dis 1999;3: Lundbäck B. Epidemiology of rhinitis and asthma. Clin Exp Allergy 1998;28(2): Montnemery P, Ädelroth E, Heuman K, et al. Prevalence of obstructive lung diseases and respiratory symptoms in southern Sweden. Respir Med 1998;92: Hasselgren M, Arne M, Lindahl A, et al. Estimated prevalences of respiratory symptoms, asthma and chronic obstructive pulmonary disease related to detection rate in primary health care. Scand J Prim Health Care 2001;19(1): Björnsson E, Plaschke P, Norrman E, et al. Symptoms related to asthma and chronic bronchitis in three areas of Sweden. Eur Respir J 1994;7(12): Larsson ML, Frisk M, Hallström J, et al. Environmental tobacco smoke exposure during childhood is associated with increased prevalence of asthma in adults. Chest 2001;120: Meren M, Jannus-Pruljan L, Loit HM, et al. Asthma, chronic bronchitis and respiratory symptoms among adults in Estonia. Respir Med 2002: Pallasaho P, Lundbäck B, Meren M, et al. Prevalence and risk factors for asthma and chronic bronchitis in the capitals Helsinki, Stockholm, and Tallinn. Respir Med 2002;10: Kotaniemi J, Lundbäck B, Nieminen M, et al. Increase of asthma in adults in Northern Finland a report from The FinEsS study. Allergy 2001;56: Meren M, Raukas-Kivioja A, Jannus-Pruljan L, et al. Low prevalence of asthma in westernizing countries myth or reality? Prevalence of asthma in Estonia report from the FinEsS study. J Asthma 2005;42: Jogi R, Jansson C, Boman G, et al. Bronchial hyperresponsiveness in two populations with different prevalences of atopy. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8(10): Rönmark E, Jönsson E, Platts-Mills T, et al. Incidence and remission of asthma in schoolchildren: report from the obstructive lung disease in northern Sweden studies. Pediatrics. 2001;107(3):E Larsson L. Incidence of asthma in Swedish teenagers: relation to sex and smoking habits. Thorax 1995;50: Norrman E, Nyström L, Jönsson E, et al. Prevalence and incidence of asthma and rhinoconjunctivitis in Swedish teenagers. Allergy 1998;53: Åberg N. Epidemiologi vid astma/allergi. I Allergi och astma hos barn Red. Foucard T, Kjellman M. ISBN Draco Läkemedel AB, Strachan DP, Butland BK, Anderson HR. Incidence and prognosis of asthma and wheezing illness from early childhood to age 33 in a national British cohort. Br Med J 1996;312: Toren K, Gislason T, Omenaas E, et al. A prospective study of asthma incidence and its predictors: the RHINE study. Eur Respir J 2004;24: Nihlen U. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) epidemiological and pan-airway aspects, paper V. Med Diss, Faculty of medicine, Lund University, ISBN , Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

9 44. Sears MR, Greene JM, Willan AR, et al. A longitudinal, population-based, cohort study of childhood asthma followed to adulthood. N Engl J Med 2003;15: Bjerg-Bäcklund A, Perzanowski MS, Platts-Mills TAE, et al. Asthma during the primary school ages Prevalence, remission and the impact of allergic sensitisation. Allergy 2006; 61(5); Rönmark E, Jönsson E, Lundbäck B. Remission of asthma in the middle aged and elderly: report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden study. Thorax 1999;54: Panhuysen CIM, Vonk JM, Koeter GH, et al. Adult patients may outgrow their asthma. A 25-year follow-up study. Am J Respir Crit Care Med 1997;1551: Åberg N. Familial occurrence of atopic disease: genetic versus environmental factors. Clin Exp Allergy 1993;23: Yemaneberhan H, Bekele Z, Venn A,et al. Prevalence of wheeze and asthma and relation to atopy in urban and rural Ethiopia. Lancet 1997;350: Backer V, Nepper-Christensen S, Porsbjerg C, et al. Respiratory symptoms in greenlanders living in Greenland and Denmark: a population-based study. Ann Allergy Asthma Immunol 2004;93: Plaschke P, Janson C, Norrman E, et al. Association between atopic sensitization and asthma and bronchial hyperresponsiveness in swedish adults: pets, and not mites, are the most important allergens. J Allergy Clin Immunol 1999;104: Raukas-Kivioja A, Raukas E, Loit HM, et al. Allergic sensitization among adults in Tallinn, Estonia. Clin Exp Allergy 2003;10: Rönmark E, Andersson C, Nyström L, et al. Obesity increases the risk for incident asthma among both men and women. Eur Respir J 2005;25(2): Klintberg B, Berglund N, Lilja G, et al. Fewer allergic respiratory disorders among farmers children in a closed birth cohort from Sweden. Eur Respir J 2001;17(6): Alm JS, Swartz J, Lilja G, et al. Atopy in children of families with an anthroposophic lifestyle. Lancet 1999;353(9163): Forsberg B, Stjernberg N, Falk M, et al. Air pollution levels, meteorological conditions and asthma symptoms. Eur Respir J 1993;6: Anderson HR, Ponce de Leon A, Bland JM, et al. Air pollution, pollens, and daily admissions for asthma in London Thorax 1998;53: Barnes PJ. Air pollution and asthma. Postgrad Med J 1994;70: Emenius G, Svartengren M, Korsgaard J, et al. Indoor exposures and recurrent wheezing in infants: a study in the BAMSE cohort. Acta Paediatr 2004;93: Laerum B, Svanes C, Wentzel-Larsen T, et al. The association between birth size and atopy in young North-European adults. Clin Exp Allergy 2005;35(8): Lannero E, Wickman M, Pershagen G, et al. Maternal smoking during pregnancy increases the risk of recurrent wheezing during the first years of life (BAMSE). Respir Res 2006;7: Kull I, Bergström A, Lilja G, et al. Fish consumption during the first year of life and development of allergic diseases during childhood. Allergy 2006;61(8): Blanc PD, Toren K. How much adult asthma can be attributed to occupational factors? Am J Med 1999;107(6): Toren K, Balder B, Brisman J, et al. The risk of asthma in relation to occupational exposures: a case-control study from a Swedish city. Eur Respir J 1999;13: Eagan TM, Gulsvik A, Eide GE, et al. Occupational airborne exposure and the incidence of respiratory symptoms and asthma. Am J Respir Crit Care Med 2002;166: Eduard W, Douwes J, Omenaas E, et al. Do farming exposures cause or prevent asthma? Results from a study of adult Norwegian farmers. Thorax 2004;59: Rönmark E, Perzanowski M, Platts-Mills TAE, et al. Four year incidence of allergy among schoolchildren in a community where allergy to cat and dog dominates sensitization Report from the Obstructive Lung Disease in Northern Sweden Studies (OLIN). J All Clin Immunol 2003(112): Riedler J, Braun-Fahrlander C, Eder W, et al. and the ALEX Study Team. Early life exposure to farming provides protection against the development of asthma and allergy. Lancet 2001;358: Eagan TM, Gulsvik A, Eide GE, et al. The effect of educational level on the incidence of asthma and respiratory symptoms. Respir Med 2004;98: Almqvist C, Pershagen G, Wickman M. Low socioeconomic status as a risk factor for asthma, rhinitis and sensitization at 4 years in a birth cohort. Clin Exp Allergy 2005;35(5): Hedlund U, Eriksson K, Rönmark E. Socio-economic status is related to incidence of asthma and respiratory symptoms in adults. Eur Respir J 2006;28(2): Hesselmar B, Åberg N, Åberg B, et al. Does early exposure to cat or dog protect against later allergy development? Clin Exp Allergy 1999;29(5): Sandin A, Björksten B, Bråback L. Development of atopy and wheezing symptoms in relation to heredity and early pet keeping in a Swedish birth cohort. Pediatr Allergy Immunol 2004;15(4): Bornehag CG, Sundell J, Hagerhed L, et al. DBH Study Group. Pet-keeping in early childhood and airway, nose and skin symptoms later in life. Allergy 2003;58: Melen E, Wickman M, Nordvall SL, et al. Influence of early and current environmental exposure factors on sensitization and outcome of asthma in pre-school children. Allergy 2001;56(7): Almqvist C, Egmar AC, Hedlin G, et al. Direct and indirect exposure to pets risk of sensitization and asthma at 4 years in a birth cohort. Clin Exp Allergy 2003;33(9): Perzanowski M, Rönmark E, Nold B, et al. Relevance of allergens from cats and dogs to asthma in the northernmost province of Sweden: Schools as a major site of exposure. J Allergy Clin Immunol 1999;103: Svanes C, Heinrich J, Jarvis D, et al. Pet-keeping in childhood and adult asthma and hay fever: European community respiratory health survey. J Allergy Clin Immunol 2003;112: Gilliland FD, Berhane K, Islam T, et al. Obesity and the risk of newly diagnosed asthma in schoolage children. Am J Epidemiol 2003;158: Chen Y, Dales R, Tang M, et al. Obesity may increase the incidence of asthma in women but not in men: longitudinal observations from the Canadian National Population Health Surveys. Am J Epidemiol 2002;155: Janson C, Chinn S, Jarvis D, et al. European Community Respiratory Health Survey. Effect of passive smoking on respiratory symptoms, bronchial responsiveness, lung function, and total serum IgE in the European Community Respiratory Health Survey: a cross-sectional study. Lancet 2001;358: Larsson M, Loit H-M, Meren M, et al. Passive smoking and respiratory symptoms in Estonia (The FinEsS Studies). Eur Respir J 2003:21: Broder I, Higgins MW, Mathews KP, et al. Epidemiology of asthma and allergic rhinitis in a total community, Tecumseh, Michigan. J Allergy Clin Immunol 1974;54: Lebowitz MD. Smoking habits and changes in smoking habits as they relate to chronic conditions and respiratory symptoms. Am J Epidemiol 1977;105: Piipari R, Jaakkola JK, Jaakkola N, et al. Smoking and asthma in adults. Eur Respir J 2004;24: Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Eng J Med 1995;332: Sigurs N, Gustafsson PM, Bjarnason R, et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(2): Kull I, Almqvist C, Lilja G, et al. Breast-feeding reduces the risk of asthma during the first 4 years of life. J Allergy Clin Immunol 2004;114(4): Suissa S, Ernst P. Inhaled corticosteroids; impact on asthma morbidity and mortality. J Allergy Clin Immunol 2001;107: Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

10 90. Haahtela T, Järvinen M, Kava T, et al. Comparison of a beta-2 agonister, terbutaline, with an inhaled corticosteroid, budesonide, in newly detected asthma. N Engl J Med 191;325: Lange P, Parner J, Vestbo J, et al. A 15-year follow-up study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339: Kauffmann F, Dizier MH, Pin I, et al. Epidemiological study of the genetics and environment of asthma, bronchial hyperresponsiveness, and atopy:phenotype issues. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Bronniman S, Burrows B. A prospective study of the natural history of asthma. Remission and relapse rates. Chest 1986;90: GINA Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NIH publication No Ställberg B, Nyström-Kronander U, Olsson P, et al. Living with asthma in Sweden the ALMA study. Respir Med 2003;97: Viegi G, Annesi I, Matteelli G. Epidemiology of asthma. In: Asthma. Chung F, Fabbri L eds, Eur Respir Monograph, vol 8, monograph 23. Eur Respir Society 2003; Vermiere P. Differences in asthma management around the world. Eur Respir Rev 1994;4(21): Gerdtham UG, Hertzman P, Boman G et al. Impact of inhaled corticosteroids on asthma hospitalization in Sweden: a pooled regression analysis. Medical Care 1996;34: Wickman M, Farahmand BY, Persson PG, et al. Hospitalization for lower respiratory disease during 20 yrs among under 5 yr old children in Stockholm County: a population based survey. Eur Respir J 1998;11(2): Wennergren G, Strannegård IL. Asthma hospitalizations continue to decrease in schoolchildren but hospitalization rates for wheezing illnesses remain high in young children. Acta Paediatr 2002;91(11): Inhalationsbehandling Magnus Svartengren, Martin Anderson Utvecklingen inom inhalationsterapin har de senaste decennierna gått mycket fort. Den moderna tideräkningen vad gäller aerosoler för inhalationsbruk kan sägas starta vid produktionen av den första dosaerosolen Detta var en liten trycksatt behållare som levererar en liten spraypuff när den aktiveras. Detta är fortfarande den vanligaste typen av inhalationsaerosol och är det vi i dagligt tal kallar för spray och på ett mer fackmannamässigt språk för MDI (Pressurised Metered Dose Inhaler, pmdi). När man utvecklade pulverinhalatorer (Dry Powder Inhaler, DPI) gick utvecklingen i många avseenden framåt. Dessa små handhållna apparater (både pmdi och DPI) som levererar en dos åt gången kan dock inte leverera speciellt stora mängder läkemedel. Det har därför hela tiden funnits en parallell utveckling i de fristående aerosolgeneratorer som kan användas med valfritt läkemedel i vätskeform. Denna grupp av apparater, nebulisatorer, använder en extern energikälla, antingen i form av tryck från till exempel en kompressor (jet-nebulisatorer) eller elektricitet för ultraljudsnebulisatorerna som använder en vibrerande kristall under vätskan för att det skall bildas små droppar på vätskans yta. De ovan beskrivna nebulisatorerna har varit huvudgrupperna av apparater under mycket lång tid. Det senaste decenniet har det dock presenterats en hel del innovativa lösningar på problemet att få en vätska att fördelas som små luftburna droppar. Många av dessa tekniker går ut på att pressa vätskan genom mycket små hål, vilket får effekterna att vätskans egen ytspänning mer eller mindre självmant delar upp en tunn tunn stråle till ett antal små droppar. Dessa tekniker har visat sig vara mindre energikrävande än för jet-nebulisatorerna och har därför kunnat göras mer portabla. De många alternativ som finns på marknaden ger alldeles automatiskt upphov till frågan vilken apparat är bäst?. För att kunna besvara frågan bör man ha klart för sig att den perfekta aerosolgeneratorn inte existerar. Vad vi än väljer kommer det att vara en kompromiss på ett eller annat sätt. Vad aerosolforskare och andra initierade kan bistå med är att förmedla olika systems för- eller nackdelar, men det måste alltid vara upp till frågeställaren att definiera vad det är man vill åstadkomma. Nedan följer därför en mer principiell beskrivning av vad som händer när man andas in en aerosol, och vad som styr det deponeringsmönster som uppstår. Deponeringsmönster Med deponering avses den händelse som innebär att en partikel eller droppe i luftströmmen får kontakt med en yta och fastnar. Det finns flera faktorer som styr sannolikheten för att detta kommer att inträffa, till exempel partikelns aerodynamiska diameter, andningsmönstret och luftvägarnas dimensioner. Gasutbytet mellan blod och luft sker i den alveolära regionen. För att nå ut till alveolerna måste luften (och eventuellt aerosol) passera genom övre och nedre luftvägarna. Till de övre luftvägarna räknas området ovanför stämbanden, det vill säga svalg, munhåla och näshåla. De nedre luftvägarna utgörs av trakea, bronker och bronkioler. I de övre luftvägarna passeras det första hindret som antingen i näsan eller munhålan och det andra trånga partiet som sitter precis vid struphuvudet och stämbanden. Då en av näsan och näshålans viktigaste funktioner är att fungera som ett filter är inhalation genom näsan förstås mycket ineffektivt om man vill deponera ett läkemedel i aerosolform i lungorna. De nedre luftvägarna förgrenar sig i ungefär 20 generationer från trakea ut till alveolerna. Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

11 En effekt av denna förgrening är att den sammanlagda tvärsnittsytan ökar kraftigt i de små luftvägarna och att de flödesbegränsande luftvägarna ligger relativt centralt. Man hör ofta siffror på den alveolära delens totala yta i luftvägarna. Det rör sig om flera hundra m 2. Vad vi dock inte så ofta tänker på är att luftvägarnas sammanlagda yta, det vill säga arean av slemhinnan som bekläder luftvägarna, är mycket liten. Om vi talar om stora luftvägar (fram till nionde delningen) rör det sig för en vuxen om cirka 0,04 m 2 och om vi räknar ned till terminala bronkioler cirka 0,4 m 2 (1). Det är denna, relativt lilla yta som är målet för de flesta av de läkemedel vi andas in vid behandling av luftvägssjukdomar som t.ex. astma och KOL. Med aerosol avses ett system bestående av två faser: dels en gas (luft), dels droppar eller partiklar som är så små att de kan sväva i gasen. När droppar eller partiklar i en aerosol deponeras är dessa alltså inte ingående i en aerosol längre. De viktigaste deponeringsmekanismerna för normala läkemedelsaerosoler är impaktion och sedimentation. Impaktion innebär att en partikel av sin egen tröghet fortsätter rakt fram (när luftvägen svänger), når en yta och fastnar. Sedimentation innebär att en partikel tyngre än luft faller nedåt på grund av gravitationen. Deponering av inhalerad aerosol sker i huvudsak på tre olika ställen. Dessa är: A ) mun och svalg, B) nedre luftvägar (trakea och bronker) eller C) den alveolära delen. Deponering i både mun och svalg och den trakeobronkiella delen av lungan sker i huvudsak på grund av impaktion. I den alveolära delen av lungan sker deponering genom sedimentation. Både mun och svalg (och framför allt näsan) och den trakeobronkiella delen av lungan fungerar som ett impaktionsfilter för att skydda den ömtåliga alveolära delen av lungan genom att partiklar filtreras ur luftströmmen, fastnar på slemhinnorna och transporteras till svalget med hjälp av den mukociliära transporten. Det är en ganska vanlig uppfattning att lungornas funktion som filter liknar de filter vi brukar stoppa i våra kaffebryggare, det vill säga att själva partiklarna är relativt stora i förhållande till de hål som skall passeras. En mer rättvisande modell för hur detta filtersystem fungerar är det som beskrivs i Figur 1. Första kröken utgörs av mun och svalg och den andra utav den trakeobronkiella delen av lungan. Efter dessa två seriekopplade impaktionsfilter ses den alveolära delen av lungan där uppehållstiden för partiklar är mycket lång, luftflödena mycket låga och avståndet till slemhinnan neråt är mycket liten, vilket tillsammans ger mycket goda förutsättningar för stor andel deponering genom sedimentation. För den farmaceutiska aerosolen som inhaleras för behandling av luftvägarna är det det andra av de två seriekopplade impaktionsfiltren som är intressant, det vill säga den andra kröken. De faktorer vi kan påverka i form av partikelstorlek och inhalationshastighet avgör hur stor andel av den inhalerade aerosol som deponeras i denna krök. Det är däremot inte så att man kan välja att deponera i små luftvägar genom att använda små partiklar. Deponeringen i den trakeobronkiella delen av lungan är nästan uteslutande koncentrerad till generation fyra till sju i luftvägsträdet, vilket är den flödesbegränsande regionen. Detta innebär i sin tur att hastigheten på luftströmmen här är störst, vilket då ger upphov till mest turbulens och störst förutsättningar för impaktion. Experimentella studier har visat på andra möjligheter att markant öka deponeringar i de små luftvägarna men det handlar då om extremt låga inhalationsflöden alternativt att man andas in läkemedel i bolusform (det vill säga endast en portion av inandningen utgörs av aerosol) till ett visst andningsdjup och därefter håller andan för att underlätta sedimentation. I den alveolära delen påverkas även sedimentationshastigheten av partikelstorleken, men inte av inhalationsflödet. Uppehållstiden är relativt sett mycket lång och kan enkelt förlängas ytterligare genom att man håller andan. En stor andel av deponeringen som sedimentation i alveolerna är dock av mindre intresse när det gäller att behandla luftvägarna, däremot mycket intressant om det handlar om att administrera ett läkemedel systemiskt, till exempel insulin eller analgetika. För ultrafina partiklar som förekommer till exempel i förbränningsavgaser och tobaksrök dominerar andra mekanismer som diffusion och elektrostatiska krafter. Vattenlösliga partiklar eller vätskedroppar kan också ta upp vatten och växa i luftvägarnas mycket höga luftfuktighet. Denna effekt kallas hygroskopisk växt och är av praktisk betydelse för mycket små partiklar. Som en förenklande sammanfattning sker alltså deponering på grund av impaktion i dels mun och svalg, dels i de flödesbegränsande luftvägarna, samt på grund av sedimentation i alveolerna. Alltid en kompromiss Inandningar av aerosol genom munnen är nästan alltid rätt utgångspunkt, men inte alltid helt problemfritt. Det är normalt en stor skillnad i deponeringsmönster mellan individer, men för samma individ är mönstret rimligt reproducerbart. Hög deponering i svalget kan ge upphov till lokala biverkningar, till exempel i form av heshet vid inhalation av steroider. Deponering i de övre luftvägarna, det vill säga i och ovanför struphuvudet, bidrar inte heller nämnvärt till den kliniska effekten vid lungsjukdom och för att hålla deponeringen (som sker på grund av impaktion) på en låg nivå bör inhalationsflödet hållas lågt. Nästa fråga man måste ställa sig är hur man vill fördela aerosolen på de två återstående lokalisationerna, den trakeobronkiella delen och den alveolära delen 38 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

12 av lungan. Som tidigare nämnts kan vi påverka fördelningen mellan dessa två lokalisationer, eftersom deponeringsmekanismerna är olika, men vi kan inte påverka deponeringsmönstret inom den trakeobronkiella delen (de nedre luftvägarna) speciellt mycket. I reklam och sammanställningar över läkemedel talas ofta om deponering i små luftvägar och lika ofta är stödet för detta färgglada scintigrafiska bilder från radioaktivt märkta inhalerade aerosoler. Upplösningen med den här typen av metoder är i förhållande till de minsta luftvägarnas storlek mycket dålig. Det går alltså inte att skilja på om en partikel ligger alveolärt eller i de minsta luftvägarna (bronkiolerna). Det går inte heller att i humanförsök undersöka varje generation för sig för att till exempel undersöka hur mycket av en aerosol som har deponerats i sjätte generationen i luftvägsträdet. Det stöd vi har för att uppskatta deponeringsmönstret inom den trakeobronkiella regionen bygger på teoretiska modeller i kombination med empirisk validering. Det finns alltså ett antal matematiska dataprogram där ingångsparametrarna är generell storlek av lungan, partikelstorlek och inhalationsflöde, vilka sedan beräknar deponeringen för varje givet segment/generation. När man summerar deponeringen för varje enskild generation i den trakeobronkiella delen av lungan stämmer resultaten från dessa teoretiska modeller mycket bra med empiriska data för deponering såväl i den trakeobronkiella delen som i den alveolära delen av lungan; detta oavsett vilka partikelstorlekar och inhalationsflöden som valts. För att återknyta till Figur 1 kan vi alltså i viss mån påverka var i de tre lokalisationerna vi deponerar partiklar, två krökar och den alveolära delen. En tumregel är att man skall försöka undvika impaktion om man vill undvika deponering i övre och nedre luftvägar. Om vi förutsätter att luftvägarnas dimensioner är givna så återstår i princip att minska partikelstorleken och/eller minska luftflödeshastigheten, det vill säga inhalationsflödet. Vanligast är att man minskar partikelstorleken. Detta är mycket effektivt, men man kan få problem med att inte kunna tillföra tillräcklig mängd läkemedel. Som en illustration av detta kan nämnas att massan av en 1 µm partikel endast är en åttondedel av en 2 µm partikels massa. Ett annat problem är att den andra betydelsefulla deponeringsmekanismen, sedimentationen, också är proportionell mot partikelstorleken och minskar även den. En kombination av små partiklar och ytlig andning kan alltså resultera i att man andas ut läkemedlet igen. Svårigheten med att deponera partiklar i den andra kröken är att om förutsättningarna för impaktion är goda (stora partiklar och högt flöde) så har förutsättningarna varit goda även i den första kröken och vice versa. En sammanställning av en stor mängd experimentella data visar att man hos friska generellt inte kan deponera mer än 30 % av en inhalerad aerosol i den trakeobronkiella regionen. Detta maximum vid ett normalt inhalationsflöde (0,5 L/sek) uppträder vid en partikelstorlek på cirka 6 µm (2). Som tidigare nämnts finns det tekniker som än så länge endast dokumenterats i laboratoriesammanhang som radikalt förändrar förutsättningarna för deponering. En av dessa går ut på att använda relativt stora partiklar (6 8 µm) och extremt långsam inhalation (mindre än 0,05 L/sek). Man får då sedimentation med en förskjutning från alveolerna till de minsta luftvägarna (3). Denna princip har ännu inte fått någon större tillämpning och den förutsätter ett stillastående moln av relativt stora partiklar. Principen med ett stillastående moln tillämpas vid användning av spacer och till exempel vid inhalation av insulin Exubera (4). Figur 1. Deponering genom impaktion. Figur 2. Deponering genom sedimentation. Inhalatorer Dosaerosol, inhalationsspray, (pmdi = pressurised metered dose inhaler) Den första bärbara inhalatorn kom 1956 och var en liten trycksatt, ventilförsedd metallbehållare (så kallad kanister) som levererade en fastställd dos vid varje avfyrningstillfälle. På svenska kallas den ofta för dosaerosol (eller spray ). Dessa astmasprayer är billiga, robusta, relativt enkla att hantera och ser principiellt lika ut för flera olika sorters läkemedel. Läkemedlet finns i vätskan inuti den trycksatta behållaren och det krävs någon typ av drivgas för att trycksätta behållaren. Läkemedlet i en dosaerosol är antingen helt löst eller förekommer som suspension, det vill säga olös- Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

13 liga läkemedelspartiklar i vätska (som för de flesta steroider). Ventilstorlek, koncentration av läkemedlet och i förekommande fall fördelningen av suspension i dosaerosolen är några av de faktorer som bestämmer avgiven dos från en dosaerosol och varje kombination av läkemedel, drivgaser och smörjmedel har unika egenskaper. Inhalationsflödet påverkar normalt inte partiklarnas hastighet ut från sprayen, eller avgiven dos, men om utgångshastigheten är låg kan inhalationsflödet få en viss betydelse för deponeringen. Äldre tiders dosaerosoler använde drivgaser av freontyp och genererade ofta relativt stora partiklar med en mycket hög utgångshastighet, vilket innebar att en stor del av dosen deponerades på slemhinnan i mun och svalg. Lungdeponeringen var för dessa pmdi regelmässigt mindre än 20 % och inte sällan mindre än 10 %. När nya drivgaser av typen HFA (hydrofluoroalkan) introducerades, vilka påverkar miljön i väsentligt mindre omfattning, utvecklades också dosaerosolerna så att utgångshastigheten för partiklarna som tidigare kunde vara så hög som 30 m/sek har minskades väsentligt och lungdeponeringen med den nya generationens pmdi i vissa fall har rapporterats uppgå till 60 % av inhalerad dos (5). Ett delvis oväntat bifynd när man gick över till HFA var att vissa läkemedelssubstanser, bland annat steroiderna beklometason och flunisolid, kan lösa sig i drivgasblandningen. Det finns en del nackdelar med pmdi. Utgångshastigheten av spraymolnet kan ställa till en del problem med oönskad deponering och det är därför, generellt sett, viktigt att koordinera avfyrandet av en pmdi med andningen så att man fyrar av aerosolmolnet i början av inhalationen för att effekten skall bli optimal. Detta har visat sig svårt för många och koordinationsproblem har framhållits som kanske den största nackdelen med dosaerosoler. Med andningsaktiverade dosaerosoler som utlöser en puff när inhalationsflödet uppfyller vissa kriterier (Autohaler) minskar behovet av koordination och dessa kan därför utgöra ett värdefullt tillskott till terapiarsenalen. För läkemedel i suspensionsform gäller fortsatt att dropparna/partiklarna är större och läkemedelspartiklarna sedimenterar i kanistern. Dosaerosolen måste därför skakas ordentligt omedelbart före användning. En annan nackdel med sprayer är att inhalation av smörjmedel och drivgaser kan orsaka hosta och bronkkonstriktion hos enstaka patienter (6). En begränsning med många dosaerosoler är avsaknad av räkneverk och det kan upplevas som en begränsning att inte veta hur många doser som finns kvar. Spacer eller inhalationsbehållare För pmdi har deponeringen i mun och svalg varit hög och andelen aerosol som passerar stämbanden varit låg. Genom att kombinera dosaerosoler med olika former av inhalationsbehållare (spacer) mellan munhålan och inhalatorn kan systemet optimeras. En spacer har två principiella effekter. Den ena är att den kan minska munhåledeponeringen, särskilt för inhalatorer med stora droppar och hög utgångshastighet. Partiklar som annars skulle fastna i mun och svalg impakterar då istället i spacern. Den andra fördelen med spacer är att den minskar kraven på koordination, vilket kan vara en stor fördel då koordination eller medverkan inte är optimal, vilket kan leda till ökad deponering i nedre luftvägar och alveoler. Till detta kommer spacerns funktion som behållare för aerosolen så att drivgasen hinner dunsta bort, vilket kan minska droppstorleken. Därtill kommer möjligheten att använda lågt inhalationsflöde från spacern. Tre faktorer är speciellt viktiga för spacerns funktion: dess volym, materialet och utformningen av ventilsystemet. Spacerns volym (vilken i tillverkningen bör anpassas till den MDI som den är avsedd för) är av stor betydelse. Vi har redan konstaterat att utgångshastigheten på äldre MDI var hög (och att molnet blev långsträckt), det vill säga risken att det når bakre svalgväggen är stor. Vi kan också konstatera att äldre sortens spacer ofta var stora, vilket kan upplevas som opraktiskt. Tidigare var materialet ofta polykarbonat en billig och glasklar plast som är relativt skör och, dessvärre, inte antistatisk. Statisk elektricitet påverkar aerosolen och ökar deponeringen i spacern, vilket ger mindre andel av avgiven dos till patienten. Äldre behållare hade inget ventilsystem, vilket nästan alla av dagens har. Utformningen av detta ventilsystem är viktigt för att undvika förluster. Inhalationsbehållare och spacer har funnit sin främsta plats i behandling av barn. Inhalationsbehållare/spacer rekommenderas också till exempel vid högdos steroidbehandling för att minska mun- och svalgdeponering. I Sverige har AstraZenecas metallspacer (Nebunette) varit särskilt populär och var ett steg framåt jämfört med inhalationsbehållare i plast (polykarbonat), som visat sig kunna öka förlusterna på grund av elektrostatiska laddningar på behållarens yta och därmed minska den effektiva dosen (7). Detta är ett problem för nya och nyligen rengjorda plastbehållare och efter ett tjugutal doser försvinner effekten. Nya typer med antistatiska plaster finns nu på marknaden. En annan variationsorsak vid användning av spacer är tiden mellan puff och faktisk inhalation; sekunders paus mellan avfyrning och inhalation minskar dosen tillgänglig för inhalation till mindre än hälften. Pulverinhalatorer En annan inhalatortyp är pulverinhalatorn (dry powder inhaler, DPI). Internationellt och även i Sverige finns ett stort antal olika inhalatorer från endos till multidos, många med räkneverk. I Europa har inhalationsbehandling i länder som Sverige, Norge, Danmark och Nederländerna dominerats av pulverinhalatorer. Dessa innehåller inte drivgaser eller konventionellt smörjmedel utan endast läkemedel eller 40 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

14 läkemedel blandat med en bärarsubstans (t.ex. laktos) för att förbättra aerosolens egenskaper. När läkemedelssubstansen hanteras i den farmacevtiska produktionen fylls inhalatorn med substanspartiklar som är betydligt större än de partiklar som senare skall andas in. I pulverinhalatorerna används den energi som skapas av inhalationsflödet (dvs. tryckfallet) för att dela upp (deaggregera) substansen till mindre partiklar. Olika pulverinhalatorer kräver olika flöden för att fungera optimalt. Den slutgiltiga partikelstorleken och kvaliteten på den tillgängliga dosen blir därför beroende av inhalationen. Vid låg inhalationsansträngning (lågt tryckfall och därmed liten tillförd energi) blir partiklarna större, medan en kraftigare inhalationsansträngning (stort tryckfall) deaggregerar partiklarna mer fullständigt. Sambandet är generellt och innebär också att inhalatorer med högt motstånd (vilket ger stort tryckfall och stor tillförd energi) vid optimal användning leder till ett aerosolmoln med mindre partiklar och därmed högre perifer deponering. Exempel på lågenergiinhalatorer är Dischaler och Diskus/Accuhaler. Inhalatorer med högre inbyggt motstånd är Turbuhaler och Easyhaler. Under optimala förutsättningar ger de två senare upp till 30 % lungdeponering, vilket kanske är dubbelt eller mer jämfört med inhalatorer med lågt motstånd. Enstaka studier har också visat att ett externt luftvägsmotstånd kan minska andelen partiklar som deponeras i mun och svalg (8). Vid behandling av barn och patienter med svår lungsjukdom bör man alltså kontrollera att de orkar utföra det andningsarbete som krävs. Det förtjänas dock att påpekas att jämförelse för att förutsäga deponering bör göras baserad på kombinationen partikelstorlek i kvadrat x inhalationsflöde och inte enbart partikelstorlek som är vanligt förekommande. Teoretiskt så bör en halvering av inhalationsflödet kombinerat med en fyrtioprocentig ökning i partikelstorlek ge samma lungdeponering. Pulverinhalatorerna är olika känsliga för hur man håller dem i samband med att en ny dos laddas och att det angivna inhalationsflödet uppnås. Inhalationsflödets påverkan på den slutliga partikelstorleken är inte enbart en effekt av inhalatorns motstånd utan också av flödesegenskaperna för pulvret. Sammanfattningsvis har alltså pulverinhalatorerna en rad fördelar som den automatiska synkroniseringen mellan inhalationen och genereringen av aerosolen, liksom att läkemedlet i många fall kan användas utan andra ämnen som konserveringsmedel, oljor och drivmedel. Samtliga flerdosinhalatorer av pulvertyp har dessutom inbyggt räkneverk. Till nackdelarna hör att aerosolens kvalitet och dosstorlek är beroende av en korrekt inhalation och att dosen vid felaktig användning kanske inte ens lämnar inhalatorn. Själva apparaten innehåller fler rörliga delar och är dyrare att tillverka än en pmdi. Pulverinhalatorer är också, jämfört med dosaerosoler av pmdi-typ, känsligare för fukt i omgivningen. Detta gäller särskilt vid öppnad förpackning oavsett om dosen är förpackad i blisterfilm. I svensk vardag är dock luftfuktighet inte något stort problem för de vanligt förekommande inhalatorerna. Nebulisatorer Nebulisatorer omvandlar en vätska till en aerosol, precis som en pmdi, men skillnaderna är i övrigt stora. För inhalationsterapi förekommer framför allt två typer av nebulisatorer tryckluftsdrivna så kallade jetnebulisatorer och ultraljudsnebulisatorer. En jetnebulisator finfördelar vätska till små droppar med hjälp av tryckluft. Principen för jetnebulisatorer har varit känd mycket länge (t.ex. äldre tiders pumpflaskor för parfym) och har utvecklats till dagens moderna inhalationsstyrda nebulisatorer med inbyggda mikroprocessorer. För att fungera kräver jetnebulisatorer tillgång till kompressor eller annan tryckkälla (t.ex. gasflaska). Faktorer som påverkar nebulisering är tryck och flöde genom nebulisatorn. Höga tryck ger principiellt högre energi och mindre droppar. Nebulisatorerna genererar primärt en hel del stora droppar, men genom olika system av flödeshinder (så kallade bafflar) ser man till att större partiklar deponeras direkt i nebulisatorn och återvinns till nebuliseringslösningen så att endast de mindre dropparna fortsätter till patienten. Baffelsystem ökar andelen mindre partiklar men minskar också nebulisatorns output per tidsenhet. Olika sätt att leda luft genom nebulisatorn vid inhalation (breath enhanced) ökar output per tidsenhet. Vid nebulisering sker en avdunstning av lösningsmedlet, vilket medför att läkemedel efter hand koncentreras i nebulisatorn. Läkemedelskoncentrationen blir således högre mot slutet av nebuliseringsperioden. Vid kontinuerlig nebulisering med jetnebulisator sjunker dessutom temperaturen i nebuliseringslösningen på grund av avkylningseffekten. Ultraljudsnebulisatorer genererar aerosolen genom vibration (2 3 MHz) av en kristall som ligger under vätskan med läkemedlet. Små droppar bildas på väskans yta och följer med luftströmmen som passerar ovanför, antingen av inhalationen i sig eller med hjälp av en liten fläkt. För ultraljudsnebulisatorer, till skillnad från jetnebulisatorer, stiger temperaturen med genereringstiden, vilket kan vara ett problem med nebulisering av temperaturkänsliga substanser som till exempel peptider. Ett annat problem med ultraljudsnebulisatorer gäller nebulisering av suspensioner (partiklar som svävar i vätska). Dropparna som bildas på ytan kan ha svårt att få med sig läkemedelspartiklarna och det blir förstås helt omöjligt om pariklarna är större än de droppar nebulisatorn genererar. För bronkialprovokationer används ofta så kallade dosimetrar som levererar en bestämd mängd aerosol under inspirationsfasen (t.ex. Spira Elektro 2, Spira, Finland). Denna typ av system är dock primärt ej för behandlingsbruk. Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

15 Med en nebulisator kan man ge stora mängder läkemedel till luftvägarna och kraven på aktiv medverkan från patienten är låga. Dessutom är flexibiliteten stor flera läkemedel kan blandas och nebuliseras samtidigt i samma nebulisator. Det finns en lång rad olika märken och modeller som alla har olika prestanda. Som tidigare nämnts är droppstorlek, output och pris viktiga parametrar. Patienter med täta behandlingsintervall sätter värde på hög output så att tiden för att andas in en given dos blir kort. Andra faktorer av betydelse är hur portabel utrustningen är (kompressorer är tunga), ljudnivåer och hur lätt utrustningen är att rengöra och kontrollera. Nackdelar med nebulisatorbehandling är relativ lång inhalationstid, begränsad doskontroll och krav på skötsel och service av utrustningen. Den är vanligtvis också dyr. Den höga behandlingskostnaden orsakas delvis av förluster i systemet. Vid kontinuerlig generering kan upp till tre fjärdedelar av det nebuliserade läkemedlet förloras till omgivningen. Intermittent generering, eller andra system, med reservoarer eller återandning, kan dock öka effektiviteten avsevärt. Även stor restvolym i nebulisatorn (särskilt för dyra läkemedel) kan vara en nackdel. Förluster till omgivningsluften kan också utgöra ett arbetsmiljöproblem eftersom sjukvårdspersonal och andra kan exponeras för potenta läkemedelsaerosoler. Det finns system med filter som samlar upp överflödiga aerosoler under utandningsfasen, men dessa filtersystem kan öka driftskostnaden väsentligt. En viktig men ofta förbisedd faktor är att se till att undvika ytlig andning (små tidalvolymer). Vid ytlig andning är risken stor att en väsentlig del av dosen andas ut igen, särskilt om nebulisatorn ger små droppar. Oavsett system bör det finnas system för funktionskontroll av nebuliseringsutrustningar då de är tänkta att användas under lång tid. Mot bakgrund av att inhalation ses som ett attraktivt alternativ för olika relativt avancerade behandlingar, till exempel med peptider, sker alltjämt utveckling av nya inhalationsutrustningar för vätskelösningar. Teknikerna, som skiljer sig från jet- och ultraljudsnebulisatorer, har det gemensamt att man utvecklar utrustningen för handhållet bruk och man närmar sig pulverinhalatorer. Aerosolen genereras med energi till exempel från en fjäder som i Boeringer Ingelheims Respimat. En annan teknik bygger på piezo elektriskt vibrererande element (AeroNeb). De nya teknikerna har det gemensamt att man genom att skilja produktion av dropparna/aerosolen från energin i inhalationen gör det möjligt att hålla partiklarna/dropparna stilla eller i låg hastighet, vilket kan vara gynnsamt. Denna typ av utrustning är än så länge relativt dyr, vilket sannolikt bidrar till att den inte funnit sin plats i behandlingsarsenalen. Därutöver finns nebuliseringsutrustning (HaloLite, Medic Aid Ltd) som registrerar patientens flödesprofil under föregående andetag för att sedan optimera nebuliseringsperioden till andningsmönstret. Dessa mer sofistikerade tekniker är förenade med relativt höga kostnader, vilket gör att man ännu utvärderar vilken plats de kan komma att få i framtida inhalationsbehandling. Det besvärliga begreppet dos Vid all behandling med läkemedel behöver begreppet dos defineras. Detta gäller kanske i högre grad för inhalationsläkemedel än för någon annan typ av farmaka, eftersom det finns flera olika dosbegrepp. Med den nominella dosen (av nomen namn) avses den siffra som finns angiven på förpackningen eller till exempel i FASS-texten. Denna dos är ett riktvärde av något som uppmätts tidigt i kedjan, till exempel dosen som avgränsas inför varje sprayning i ventilen på tryckbehållaren i en pmdi, den dos som finns i blistern för Diskhaler eller för den dos som lämnar dosskivan för t.ex. Turbuhaler. Avgiven dos är vad som är tillgängligt för inhalation. Den avgivna dosen kan alltså vara den nominella dosen minus eventuella förluster i inhalatorn. När man kopplar ihop en pmdi med en spacer så har man i praktiken två avgivna doser en från själva pmdi:n och en från systemet i dess helhet. Inhalerad dos är vad patienten/försökspersonen verkligen får i sig (vad som passerar in över läpparna). Denna dos blir mer eller mindre beroende av hur personen klarar av själva inhalationen, men kan sägas vara densamma som avgiven dos från ett system förutsatt att det inte läcker ut aerosol mellan systemet (munstycket) och personens läppar. Dos till lungan beskriver vi som inhalerad dos minus förluster (deponering) i mun och svalg. Denna dos är alltså en sammanslagning dels av dosen till vad som oftast är målorganet, de nedre luftvägarna (eller bronker/bronkioler), dels av dosen till den alveolära delen av lungan. Förhållandet är alltså: nominell dos > avgiven dos inhalerad dos > dos till nedre luftvägar + alveoler. Inhalerad dos eller dos tillgänglig för inhalation är ett stabilt mått som lämpar sig för jämförande studier då inhalationsflöden m.m. kan standardiseras och dessutom är relativt enkelt att mäta. Att dela upp denna på dos till mun och svalg, nedre luftvägar och alveoler, kräver relativt komplicerade metoder, antingen av farmakologisk natur (med provtagning i blod och/eller urin) eller märkning av aerosolen med radioaktivitet. Det skall också tilläggas att det alltid i fråga om dos är viktigt att ange om det är en uppmätt enskild dos eller ett medelvärde framtaget under standardiserade former som kan jämföras, t.ex. mellan olika sprayer. En sköterska som gett 5 ml Ventoline kan mycket väl mena att det är denna mängd hon hällt i nebulisatorn, men han/hon skulle nog inte ange vad hon dragit upp i sprutan som dos om hälften spilldes ut när hon skulle ge det till patienten. 42 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

16 Biotillgänglighet Biotillgängligheten i lungorna är av speciellt intresse när det gäller läkemedel som tillförs via inhalation och verkar lokalt i lungorna. Den del som undgår impaktion i apparatur, munhåla eller svalg når slutligen lungorna och utgör den effektiva dosen, om ingenting exhalereras. Läkemedel som deponeras i lungorna utövar i de flesta fall sin effekt lokalt innan det absorberas till blodet. Under passagen över lungmembranet kan läkemedlet metaboliseras och på så sätt minska mängden intakt läkemedel. Deponerat läkemedel kan också transporteras bort genom t.ex. mukociliär transport. Läkemedel som absorberas från lungorna plus nedsvald del som ej metaboliseras vid passage över tarmvägg och lever (första passage-metabolism) blir då systemiskt tillgängligt. Den systemiska biotillgängligheten efter inhalation är således beroende av både absorption via lungorna och via mag-tarmkanalen. Förutom önskad effekt i lungorna kan ett inhalerat läkemedel också ge oönskade effekter såsom lokala och systemiska bieffekter. Lokala bieffekter i t.ex. orofarynx är relaterade till mängden deponerat läkemedel där. Systemiska bieffekter är relaterade till den totala systemiska biotillgängligheten. En del läkemedel, t.ex. terbutalin, har oral biotillgänglighet av ungefär 10 %, dvs. 10 % av den dos som tas upp av mag-tarmkanalen undgår första passage-metabolism. Flera av de moderna steroiderna har mycket hög första passage-metabolism, vilket kan vara en fördel då deras effekt huvudsakligen blir lokal. Val av inhalator/inhalationssystem Man kan först konstatera att de nya läkemedlen för astma har medfört stora fördelar och kostnader för sjukhusvården av patienter med astma har minskat dramatiskt. Metoder för att utveckla följsamhet till en viss behandling behöver dock utvecklas vidare (9). Det finns klara skillnader mellan olika inhalationssystem, men den bästa lösningen varierar till följd av situationen. Det finns ett stort antal studier publicerade där resultat från patienters val av inhalator redovisas. Det är svårt att genomföra denna typ av undersökningar eftersom de inte går att genomföra blint eller på lika villkor. En genomgående svaghet med undersökningarna är att de har någon av producenterna som organisatör och sponsor. Resultaten skiljer sig också betänkligt åt mellan olika studier. Etiska aspekter vid industrisponsrade utvärderingar bör därför övervägas noga (10). Den ideala inhalatorn har föreslagits ha följande egenskaper: Den är patientvänlig, ger 100 % lungdeponering, har dosindikator, är liten, tilltalande, fullständigt säker, flödesoberoende, lätt att använda, miljövänlig, diskret, billig, fuktokänslig och har ett flerdossystem (11). Tyvärr existerar den inte i verkligheten. Tills dess att den ideala inhalationsutrustningen är uppfunnen får man som behandlare överväga vilka faktorer som är viktigast. Många av systemen som finns tillgängliga är mycket väl fungerande, och det gäller att välja ett som är tillräckligt bra. Vår ståndpunkt ur ett naturvetenskapligt perspektiv är att själva aerosolen (luft innehållande små droppar eller partiklar) och inhalationsmönstret bestämmer deponeringsmönstret och inte vilken typ av apparat som genererade aerosolen. Om två aerosoler är lika i fråga om partikel/droppstorlekar och koncentration av dessa partiklar i luften så torde alltså resultatet vid inhalation bli detsamma oavsett genereringsmekanism. Det är också svårt att på kliniska grunder konstatera att pulverinhalatorer generellt skulle vara bättre än pmdi. Dels finns det dåliga lösningar för pulverinhalation som bör undvikas, dels har mycket hög lungdeponering rapporterats för vissa kombinationer pmdi och specifika droger. En begränsning vid vanlig astmabehandling kan vara att en stor del av dosen ges till den alveolära regionen, med ökad systemtillgänglighet som följd. Nebulisering av läkemedel kan även det vara ett alternativ, särskilt om stora mängder behöver ges, eller om DPI- eller pmdi-formuleringar inte finns tillgängliga. För behandling av vanlig astma har nebulisering inte visat sig överlägsen t.ex. pmdi (12), och i de fall nebulisering upplevs som mer effektiv är det vår uppfattning att det oftast har att göra med jämförelser av olika stora inhalerade doser. En svaghet med inhalationsbehandling jämfört med t.ex. peroral behandling kan vara att den upplevs som tekniskt komplicerad och att det finns många olika utrustningar att hålla rätt på. Vår personliga uppfattning är att det finns bra system tillgängliga och att det ofta finns flera alternativ. För lyckat resultat är det angeläget att såväl behandlare som patient kan hantera den aktuella utrustningen. Därutöver finns det skäl att systematiskt utvärdera effekterna av sin insatta behandling. Det är sannolikt vanligare att man använder läkemedel på fel indikation vid utebliven effekt än att inhalationssystemet inte passar. Referenser 1. Weibel ER. Morphometry of the human lung. New York: Springer-Verlag, Berlig Academic Press 1963; Anderson M, Svartengren M, Dahlbäck M, et al. Human tracheobronchial deposition and effect of two cholinergic aerosols. Exp Lung Res 1993;19: Anderson M, Philipson K, Svartengren M, et al. Human deposition and clearance of 6 µm particles inhaled with an extremely low flow rate. Exp Lung Res 1995;21: Rosenstock J, Cappelleri JC, Bolinder B, et al. Patient satisfaction and glycemic control after 1 year with inhaled insulin (exubera) in patients with type 1 or type 2 diabetes. Diabetes Care 2004;27: Agertoft L, Laulund LW, Harrison LI, et al. Influence of particle size on lung deposition and pharmacokinetics of beclomethasone dipropionate in children. Pediatr Pulmonol 2003;35: Engel T. Patient-related side effects of CFC propellants. J Aerosol M 1991;4: Barry PW, O Callaghan C. The effect of delay, multiple actuations and spacer static charge on the in vitro delivery of budesonide from the Nebuhaler. Br J Clin Pharmacol 1995;40:76 8. Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

17 8. Svartengren K, Lindestad PÅ, Svartengren M, et al. Added external resistance reduces oropharyngeal deposition and increases lung deposition of aerosol particles in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1995;152: SBU 2000:151. Behandling av astma och industry-sponsored clinical trials: a case analysis. Chest 2002;121: Borgström L. Medicinskt Forum 1997;4: Ram FS, Brocklebank DM, White J, et al. Pressurised metered dose inhalers versus all other hand-held inhaler devices to deliver beta-2 agonist bronchodilators for non-acute asthma. Cochrane Database Syst Rev 2002;(1). Översiktsreferenser Svartengren M, Svartengren K. Medicinal aerosols. In: Particles Lung Interaction Eds: Peter Gehr and Joachim Heyder. Lung Biology in Health and Disease, Marcel Dekker. New York 2000; Heyder J, Svartengren M. Behavior of aerosol particles in the human respiratory tract. In: Drug delivery to the lung: Clinical aspects. Eds Bisgaard, O Callaghan, Smaldone. Lung. Biology in Health and Disease, Marcel Dekker. New York 2001; Monitorering av astma hos vuxna Leif Bjermer, Peter Odebäck, Björn Ställberg Inledning Målsättningen med astmabehandlingen är att patienten skall uppnå så god kontroll som möjligt av sin sjukdom. Uppföljning och monitorering av astma leder till förbättrad astmakontroll, färre försämringsperioder och minskad sjukfrånvaro (1,2). Vid uppföljning och monitorering av patienter med astma är ett av huvudmålen att utvärdera om behandlingsmålen är uppnådda (3). Studier har visat att många patienter med astma inte uppnår dessa (4). Astma karakteriseras av en luftvägsinflammation bestående av aktiverade eosinofila granulocyter, mastceller samt mononukleära celler. Denna inflammation är associerad med en ökad bronkiell hyperreaktivitet samt en variabel och i huvudsak reversibel luftvägsobstruktion. Kliniskt yttrar sig denna underliggande patologi i symtom i form av ökad känslighet i luftvägarna för irritativa stimuli, attacker av dyspné, hosta samt slemsekretion. På sikt kan denna inflammatoriska process vid otillräcklig behandling leda fram till delvis irreversibla strukturella förändringar, så kallad luftvägsremodellering. Kliniska konsekvenser av denna remodellering är persisterande bronkiell hyperreaktivitet, irreversibelt sänkt lungfunktion samt en ökad risk för försämringsattacker, så kallade exacerbationer. Ett annat mål med monitorering av astma är att identifiera patofysiologiska nyckelfaktorer. Genom att påverka dessa i gynnsam riktning är förhoppningen att man skall kunna interferera med sjukdomsorsaken och därigenom mildra och bromsa sjukdomsförloppet. Astma bör betraktas som en heterogen sjukdom, där patienter med underliggande atopi ofta uppvisar en inflammatorisk bild med dominerande inslag av eosinofila granulocyter. Hos andra patienter med icke-atopisk astma samt hos dem med svårare steroidokänslig astma kan andra faktorer vara mer framträdande, t.ex. lymfocytär samt neutrofil inflammation. Detta har betydelse för val av och tolkning av inflammationsmarkörer. Lungfunktion PEF och spirometri Försämring av morgon-pef korrelerar väl med BHR (5). Målet är att patienten bibehåller 90 % av sitt bästa uppnådda PEF-värde vid acceptabel astmakontroll (6). Vid mätning av PEF-variabilitet bör mätning göras både morgon och kväll och då både före och efter inhalation av bronkdilaterare. I GINA-guidelines är ett av förslagen att variabiliteten beräknas över ett dygn. Beräkning av dygnsvariabilitet: [(Högsta PEF, efter beta2 Lägsta PEF, före beta2) /Medel PEF (medelvärdet av högsta PEF och lägsta PEF)] 100. Variabiliteten korrelerar väl med grad av hyperreaktivitet samt grad av astmakontroll (7). Dygnsvariabiliteten skall vid acceptabel astmakontroll understiga 15 % (6). I GINA-guidelines rekommenderas en upptrappad astmabehandling om patientens PEF-värde under en period understiger 80 % av bäst uppnådda värde eller variabiliteten överstiger 20 % (3). Vid spirometri är målet acceptabel astmakontroll att patienten vid uppföljning av behandling bibehåller 90 % av sitt bäst uppnådda FEV 1 (6). Studier har visat att det är en dålig korrelation mellan lungfunktion mätt med FEV 1 och upplevd livskvalitet (8). Symtom score och livskvalitetsformulär Dålig korrelation mellan symtom score samt lungfunktion (9) visar att dessa två parametrar återspeglar olika delar av astmapatofysiologin. I brittiska guidelines (BTS) rekommenderas att man använder ett kort frågeformulär med tre frågor om nattsymtom, dagsymtom och påverkan på dagliga aktiviteter vid utvärdering av patientens symtom (10). Ett nytt frågeformulär (ACT, Asthma control test) med fem frågor är nyligen validerat. Formuläret är ett kort, enkelt, patientfokuserat formulär med syfte att identifiera patienter med dålig astmakontroll. Frågorna speglar de senaste fyra veckorna, där varje fråga har fem svarsalternativ i en skala på 1 5 där 1 är lägst (Figur 1). Poängen summeras och en summa under 19 eller lägre kan anses som ett tecken på okontrollerad astma. I valideringsstudien korrelerade frågorna bättre till ACQ jämfört med spirometri och var känsliga för förändringar över tiden och bedömdes som användbara i vardagssjukvården (11,12). 44 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

18 Exempel på Astma Kontroll Test, översatt till och validerad på svenska. Om patienten använder formoterol som anfallsmedicin antingen i separat inhalator eller i fast kombination med inhalationssteroid bör kortverkande luftrörsvidgande jämställas med snabbverkande luftrörsvidgande. Mini-AQLQ är ett validerat och i läkemedelsstudier ofta använt sjukdomsspecifikt livskvalitetsformulär för studier på gruppnivå. Formuläret har 15 frågor. I en valideringsstudie i svensk primärvård fann man att mini-aqlq var användbart på gruppnivå, men man kunde inte utifrån denna studie dra slutsatsen att mini-aqlq skulle vara ändvändbart för att mäta förändringar hos den enskilda patienten (13). Inflammationsmarkörer i serum/urin Patienter med aktiv, i huvudsak atopisk, astma uppvisar ofta ökad nivå eosinofila granulocyter i perifert blod. Mätning av ECP (Eosinophilic Cationic Protein) har förts fram som en något känsligare markör, eftersom ECP återspeglar inte bara antalet utan också till viss grad aktiverade eosinofila granulocyter. Som alternativ till serum-ecp har man fört fram mätande av EPX (Eosinophilic Peroxidase) i urin. Båda markörerna återspeglar i huvudsak en systemisk aktivering av eosinofila granulocyter. Ett problem är att proverna inte avgränsar sig till vad som finns i lungorna utan mer är en markör för systemisk inflammatorisk aktivitet. Inflammationsmarkörer i sputum Inducerat sputum är relativt enkelt att utföra och används på sina håll i världen som kliniskt instrument för att värdera grad av inflammation i de nedre luftvägarna. Vanligtvis inandas isoton (0,9 %) till hyperton (4,5 %) koksalt, varefter sputum mobiliseras. Slemklumparna avskiljs från saliv, löses och analyseras därefter med avseende på cellinnehåll samt koncentration av inflammatoriska markörer. I en studie styrdes astmabehandlingen utifrån grad av inflammation mätt som antal eosinofila granulocyter i inducerat sputum. I den andra gruppen styrdes behandlingen utifrån symtom och lungfunktion. Inducerat-sputumgruppen hade under tolv månaders behandlingstid betydligt bättre astmakontroll med färre exacerbationer och färre inläggningar trots bevarad inhalationssteroiddos (14). Ett problem med inducerad sputum är att inte alla patienter klarar av att producera sputum i de flesta material kring 85 %. Metoden är också relativt tids- och personalresurskrävande och är därför ej användbar i praktisk rutinsjukvård. Kväveoxid i utandningsluften Kväveoxid (NO) produceras bland annat av epitelceller samt av alveolära makrofager i de nedre luftvägarna. Ökade nivåer har noterats framför allt hos patienter med allergisk astma och man har funnit att förhöjda nivåer korrelerar väl med antal eosinofila granulocyter i sputum (15). NO kan hos dessa patienter användas för att värdera effekt av elimination av allergen såväl som effekt av antiinflammatorisk behandling. I en studie användes NO som enda parameter för att styra astmabehandlingen. I jämförelse med den grupp som fick sin behandling reglerad utifrån symtom och lungfunktion halverades antalet exacerbatio- Figur 1. ACT-schema. 1. Under de senaste 4 veckorna, hur stor del av tiden har du hindrats av din astma från att utföra dina normala aktiviteter på arbetet, i skolan eller hemma? Hela tiden En större del av En del av tiden En mindre del av Ingen del av tiden tiden tiden 2. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du varit andfådd/upplevt andnöd? Mer än en gång om dagen En gång om dagen 3 till 6 gånger i veckan En eller två gånger i veckan Inte alls 3. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du vaknat av dina astmasymtom (väsande andning, hosta, andfåddhet/andnöd, täthetskänsla eller värk i bröstet) under natten eller tidigare än vanligt på morgonen? 4 eller fler nätter i 2 till 3 nätter i En gång i veckan En eller ett par Inte alls veckan veckan gånger 4. Under de senaste 4 veckorna, hur ofta har du använt din kortverkande luftrörsvidgare(som t ex Bricanyl, Ventoline, Airomir, Buventol)? 3 eller fler gånger per dag 3 eller fler gånger per dag 2 eller 3 gånger per vecka En gång i veckan eller mer sällan 5. Hur skulle du bedöma din astmakontroll under de senaste 4 veckorna? Inte alls kontrollerad Dåligt kontrollerad Till viss del kontrollerad Väl kontrollerad Inte alls Helt kontrollerad Information från Läkemedelsverket Supplement 1:

19 ner i NO-gruppen samtidigt som den totala dosen av inhalationssteroider reducerades. Fördelen med NOmätningen är att den är lätt att utföra och resultatet finns omedelbart tillgängligt. Nackdelen är att inte all luftvägsinflammation reflekteras som förhöjt NO, t.ex. inflammation vid icke-allergisk astma (16). Det förefaller som att NO i första hand återspeglar en steroidkänslig inflammation. Steroidbehandlade patienter med aktiv okontrollerad astma har oftast normala NO-nivåer (17). NO är också sänkt hos rökare, vilket gör att NO mätt enligt vanlig rutin har ett begränsat värde i den gruppen (18). Resultatet påverkas också av pågående luftvägsinfektioner. Metoden är ännu ej utvärderad i primärvård och hälsoekonomiska jämförelser mellan NO och andra metoder (symtom, spirometri, PEF-dagbok med mera) saknas än så länge. Bronkiell hyperreaktivitetsmätning Bronkiell hyperreaktivitet (BHR) är ett av kardinalsymtomen vid astma. Med BHR menas en ökad känslighet att reagera med bronkial konstriktion vid olika irritativa stimuli. Tester för BHR indelas i två huvudgrupper. Direkt stimulering (t.ex. metakolin, histamin) samt indirekt stimulering (t.ex. ansträngning, torrluft, adenosinmonofosfat, mannitol). Vid de direkta testerna anses mediatorn direkt interagera med bronkialmuskulaturer, medan de indirekta testerna verkar genom att inducera en inflammatorisk respons som i sin tur ger en bronkkonstriktion. De indirekta testerna förutsätter därför att det finns en inflammation eller inflammatorisk beredskap i luftvägarna för att dessa skall kunna verka. Metakolintest Metakolinreaktivitet anges vanligen som FEV PC20 alternativt PD20, där PC20 anger den koncentration som ger ett fall i FEV 20 % jämfört baseline. Vanligen används PD20 som anger den kumulativa dos som ger ett fall på 20 %. Den sistnämnda metoden är att föredra då den är mer reproducerbar, går fortare samt ger mindre läckage av metakolin till omgivande miljö (19). Vilka gränser som sätts för positiv samt negativ test beror av vilket behov man har av sensitivitet samt specificitet. Vanliga gränser för positiv test är PC20 8 mg/ml alternativt PD20 8 µmol alternativt µg. Hos steroidnaiva astmapatienter har man funnit en mycket stark korrelation mellan grad av reaktivitet samt tecken till inflammation i de nedre luftvägarna mätt som inducerat sputumeosinofili (20). Grad av variabilitet varierar också efter sjukdomens svårighetsgrad (21,22) samt är relaterad till inflammation vid allergenprovokation (23,24). Hos patienter med kronisk astma är korrelationen mellan grad av hyperreaktivitet samt grad av inflammation mer osäker, och uttalad BHR kan förekomma hos patienter utan morfologiska tecken till pågående inflammation i de nedre luftvägarna (25). Här kan grad av BHR i viss grad istället återspegla grad av strukturella förändringar (luftvägsremodellering) (26). Metakolinprovokation är värdefull som diagnostiskt instrument för fastställande av BHR. Metakolintest kan också till viss del användas både för att följa effekt av behandling och effekt av saneringsåtgärder avseende allergen eller andra irritativa stimuli (23). Ansträngningsprovokation/torrluftsprovokation Både vid ansträngning och vid torrluftsprovokation är den provocerande principen ett hyperosmotiskt stimulus av respiratoriskt epitel i de nedre luftvägarna. Vid ansträngning leder hyperventilation till ett ökat behov av befuktning av inandad luft. Detta provocerande stimulus kan ytterligare förstärkas genom att man under ansträngning inandas kall torr luft (27). Vid ansträngningsprovokation är det viktigt att man strävar efter en maximal ansträngning under loppet av sex till åtta minuter, utan föregående uppvärmning. Graden av ansträngning bör helst vara > 85 % av maximal kapacitet och grad av hyperventilation (minutvolym) bör helst vara 35 FEV 1 s (28). Ett fall i FEV på > 10 % under 1 10 minuter efter ansträngning är en positiv test (EIB = Exercise Inducerad Bronkialobstruktion). De inflammatoriska mekanismerna vid EIB är inte helt kartlagda. Hos patienter med atopisk astma finner man en klar korrelation mellan förhöjda nivåer av NO i utandningsluften (29), liksom till grad av eosinofili i inducerat sputum (30). EIB föreligger emellertid också hos patienter med icke-atopisk astma och vid båda tillstånden förefaller mastcellsaktivering och leukotrieninducerad inflammation ha en väsentlig roll (31). Ansträngningstest kan utföras som en så kallad free running test, där patienten instrueras att springa till gränsen av sin förmåga under 6 8 minuter. Spirometri med FEV tas innan, efter 1; 2; 4; 8 samt 15 minuter. Vid värdering av behandlingseffekt och uppföljning bör testen standardiseras, helst i laboratoriemiljö, så att man är säker på att samma provokation ges vid alla tillfällena. I jämförelse med metakolin är EIB mindre sensitiv, men sannolikt mer relaterad till pågående inflammatorisk aktivitet (30,32). Mannitol Mannitol i likhet med ansträngningstest utövar sin provokation i form av ett hyperosmolärt stimulus. Mannitol inhaleras som pulver i förfyllda kapslar och grad av respons anges som FEV PD15, dvs. den kumulativa dos som ger ett fall i FEV 15 % jämfört baseline. Ett färdigt testkit (Aridol) finns på marknaden med högsta kumulativa dos 635 mg mannitol. Överensstämmelsen mellan mannitolpositivitet samt EIB förefaller god (33) och testen har en god reproducerbarhet vid upprepade provokationer (34). En ökad reaktivitet mot mannitol förefaller, i likhet med en ökad mängd eosinofila i sputum, att prediktera en astmaförsämring vid kontrollerad dossänkning av inhalationssteroider (35). Mannitolreaktiviteten minskar också vid ökad antiinflammatorisk behand- 46 Information från Läkemedelsverket Supplement 1:2007

20 ling (36). Fördelen med mannitolprovokation är att den lätt kan genomföras inom såväl sluten som öppen vård. En nackdel kan vara att specificiteten är något lägre än t.ex. histamin eller metakolin och att en negativ test inte nödvändigtvis utesluter aktiv astma (37), dvs. inte alla patienter med aktiv astma har positiv test. Sammanfattning Modern astmabehandling förutsätter att man förutom att se till uppnådda behandlingsmål och lungfunktion också i möjligaste mån samlar och värderar information kopplad till underliggande sjukdomsaktivitet. Att styra behandlingen enbart utifrån PEFnivå har visat sig vara otillräckligt. Däremot förefaller PEF-variabilitet över dygnet kombinerat med en konsekvent symtomanamnes att vara ett bra och enkelt instrument som också på ett enkelt sätt kan användas i primärvården. Mätning av kväveoxid i utandningsluften (ENO) är enkel att utföra och har en potential att kunna användas i såväl primär- som sekundärvården. Förhöjda nivåer ses framför allt vid allergisk astma och förefaller vara associerade med i första hand eosinofil inflammation. Metoden kan vara av värde både vid monitorering av miljöåtgärder samt värdera effekt av insatt antiinflammatorisk behandling, framför allt effekt av inhalerat kortison. Nackdelen är att inte all inflammation återspeglar sig i förhöjt NO och metoden har sin begränsning vid icke-allergisk astma samt hos astmapatienter som samtidigt röker eller har en pågående luftvägsinfektion. Nuvarande kostnad för utrustning kan också vara ett hinder för en mer omfattande användning i primärvården. Bronkiell hyperreaktivitet är ett kardinalsymtom vid astma och återspeglar bakomliggande patofysiologi. Metakolinreaktivitet har en hög sensitivitet men nackdelen att hyperreaktivitet kan kvarstå även vid frånvaro av aktuell cellulär inflammation. Direkta metoder för mätning av bronkiell hyperreaktivitet är inte användbara vid monitorering av astma i primärvården. Indirekta metoder som torrluftsprovokation, adenosinmonofosfat samt mannitol förefaller bättre kunna återspegla underliggande inflammation. Mannitolprovokation är enkel att utföra och kräver minimalt med utrustning. Mannitol kan möjligen komplettera mätning av NO där mannitol återspeglar även icke eosinofil inflammation. För alla icke-invasiva tester gäller emellertid att en negativ test inte nödvändigtvis utesluter signifikant sjukdomsaktivitet. Man måste därför ofta kombinera flera tester inkluderande en noggrann anamnes för att få en mer fullständig bild över situationen. I rätt situation på rätt patient förefaller både indirekt provokationstest samt mätning av ENO vara parametrar som möjliggör en bättre sjukdomskontroll med minskad risk för exacerbationer samtidigt som den antiinflammatoriska medicineringen kan hållas på oförändrad eller till och med lägre nivå. Fortfarande saknas studier som belyser nyttan av nya metoder för monitorering av astma i primärvård. Därför kommer val av metoder för monitorering av astma i vardagssjukvård även i framtiden att variera utifrån den vårdnivå där patienten behandlas och kontrolleras. Referenser 1. Van Ganse E, et al. Persistent asthma: disease control, resource utilisation and direct costs, Eur Respir J 2002;20: Gibson PG. Monitoring the patient with asthma: an evidencebased approach. J Allergy Clin Immunol 2000;106: Global Initiative For Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention. NHLBI/WHO Workshop Report, updated NIH Publication No ( 4. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, et al. Clinical management of asthma in 1999: the asthma insigh europé (AIRE) study. Eur Respir J 2000;16: Reddel HK, Marks GB, Jenkins CR. When can personal best peak flow be determined for asthma action plans? Thorax 2004;59(11): Canadian asthma consensus report, CMAJ 1999;161(11 Suppl). 7. Brand PL, Duiverman EJ, Waalkens HJ, et al. Peak flow variation in childhood asthma: correlation with symptoms, airways obstruction, and hyperresponsiveness during long-term treatment with inhaled corticosteroids. Dutch CNSLD Study Group. Thorax 1999;54(2): Behandling av astma och KOL. En systematisk kunskapssammanställning. Stockholm: SBU Statens beredning för medicinsk utvärdering. 2000, Rapport nr Teeter JG, Bleecker ER. Relationship between airway obstruction and respiratory symptoms in adult asthmatics. Chest 1998;113(2): The BTS/SIGN British Guideline on the Management of Asthma (Thorax 2003;Vol 58;Supplement I), April 2004 Update, Nathan RA, Sorkness CA, Kosinski M, et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control. J Allergy Clin Immunol 2004;113(1): Schatz M, Sorkness CA, Li JT, et al. Asthma Control Test: reliability, validity, and responsiveness in patients not previously followed by asthma specialists. J Allergy Clin Immunol 2006;117(3): Ehrs PO, Nokela M, Stallberg B, et al. Brief questionnaires for patient-reported outcomes in asthma: validation and usefulness in a primary care setting. Chest 2006;129(4): Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9347): Berry MA, Shaw DE, Green RH, et al. The use of exhaled nitric oxide concentration to identify eosinophilic airway inflammation: an observational study in adults with asthma. Clin Exp Allergy 2005;35(9): Zietkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A, Tomasiak MM, et al. Comparison of exhaled nitric oxide measurement with conventional tests in steroid-naive asthma patients. J Investig Allergol Clin Immunol 2006;16(4): Tsujino I, Nishimura M, Kamachi A, et al. Exhaled nitric oxide--is it really a good marker of airway inflammation in bronchial asthma? Respiration 2000;67(6): McSharry CP, McKay IC, Chaudhuri R, et al. Short and longterm effects of cigarette smoking independently influence exhaled nitric oxide concentration in asthma. J Allergy Clin Immunol 2005;116(1): Lundgren R, Söderberg M, Rosenhall L, et al. Development of increased airway responsiveness in two nurses performing methacholine and histamine challenge tests. Allergy 1992;47(2): Information från Läkemedelsverket Supplement 1: