Immunhämmande behandling

Transkript

1 Immunhämmande behandling PETER OLSSON SPECIALIST REUMATOLOGI, DOKTORAND Disposition Kort repetition av immunsystemet med signalvägar Angreppssätt för immunhämning Typer av läkemedel idag Njurmedicinska immunhämmande preparat Reumatologiska immunhämmande preparat

2 Vad gör immunsystemet 1) Bekämpar bakterier 2) Bekämpar virus 3) Bekämpar svampar och parasiter 4) Bekämpar tumörer 5) Rensar upp nekrotiska och apoptotiska celler (skada) Indelning av immunförsvaret Medfödda immunförsvaret Makrofager, neutrofiler, eosinofiler, basofiler, mastceller, dendritceller NK-celler, nt-reg Förvärvade immunförsvaret (adaptive) T-celler (cytotox, Th), B-celler, antigenpresenterande celler

3 Medfödda immunförsvaret Effekt: Fagocytos, produktion av vävnadsnedbrytande och bakteriotoxiska ämnen Receptorer som reagerar på larmsignaler (pattern recognition peptides). Främmande strukturer eller proteiner/nukleotider som ej ska finnas extracellulärt T.ex. peptider som finns i cellvägg/kapsel i bakterier, dsrna, skadat DNA mm Reagerar snabbt Arbetar efter arbetsbeskrivning = gör det här (inga intracellulära grejer utanför cellerna, inga av främmande proteiner et.c.) Adaptiva immunförsvaret Adaptiva: Gör vad ni vill, men INTE det här Kan reagera mot i princip vilken struktur som helst om tillåts. Adaptiva immunsystemet styr och ökar styrkan hos det medfödda immunsystemet: Cytokiner från lymfocyter lockar, hetsar, lugnar. Antikroppar opsoniserar, neutraliserar. Immunologiskt minne. Snabb effektiv bekämpning när minne uppstått. Olika inkräktare kräver olika bekämpningsmetoder Th celler styr inflammationen Makrofager, neutrofiler, fibroblaster et.c. gör jobbet.

4 T-hjälparceller, adaptiva immunsystemet CD4 T cells: fates, functions, and faults; Jinfang Zhu and William E. Paul Blood : Intracellulär signalering - NFkB

5 Intracellulär signalering JAK-STAT Hur hämma immunförsvaret? Döda immunceller? Rtx, Sendoxan Hämma proliferation av immunceller? t.ex. Aza, MMF Hindra migration av immunceller Fingolimod, vedolizumab Hämma aktiveringen? a) blockera cytokin (cytokin/cytokinreceptorer) b) blockera co-stimulerande receptorer c) Tillföra cytokinhämmare c) Hämma inflammationssignalering intracellulärt d) Stimulera kroppsegen inflammationshämning, tolerans, sensibilisering

6 Biologiska preparat Vad har vi för immunhämning idag? Äldre kemiska preparat: Biologiska preparat: Ofta empiriskt påkommen effekt. Ofta påverkan på lever, benmärg. Dosjusteringar vid njursvikt eller leversvikt. Ofta inte helt klarlagd effekt. Gastrointestinala biverkningar. Interaktioner med andra läkemedel. Målprotein identifierat. Antikroppar mot proteinet produceras. Proteiner infusionsreaktioner/reaktioner vid insticksstället. Sällan leverpåverkan, sällan njurpåverkan. Inga interaktioner. Nya kemiska preparat: Målprotein identifierat. Påverkar intracellulär signalering. Mindre problem med interaktioner? Dosjusteringar vid njursvikt.

7 Farmakologisk behandling vid reumatoid artrit 1. Smärtstillande (paracetamol, opoider) 2. Antiflogistika (NSAID/COX2-hämmare) 3. Kortison (lokalt, generellt) 4. Antireumatisk medicinering-disease Modyfying AntiRheumatic Drugs (DMARDs) a. Methotrexate b. Sulfasalazin-Salazopyrin c. Animalariapreparat- Klorokin, Plaquenil d. Cyklosporin-Sandimmun, Guldpreparat-Myocrisin, Azatioprin-Azathioprin, Imurel, Mycofenolatmofetil-Cellcept e. Leflunodomid- Arava f. Cyklofosfamid-Sendoxan vid allvarliga komplikationer g. Biologiska läkemedel a. TNFα hämmare - Enbrel, Humira, Remicade, Simponi, Cimzia b. IL1-ra - Kineret c. Anti-CD20 Mabthera d. CTLA4-Ig Orencia e. IL6-R-Ig Roactemra Kemiska preparat Methotrexate Salazopyrin Plaquenil Leflunomid Ciklosporin Azathioprin Mycophenolatmofetil

8 Methotrexate Verkningsmekanism: Påverkan på cellproliferation som folatantagonist Ökad frisättning av extracellulärt adenosin Påverkar cytokinproduktion och celladhesionsmolekyler T-celler minskat uttryck av IL-2 receptor, ökad apoptos av T-celler Neutrofiler minskad adhesion till fibroblaster Preparat (adminstrationssätt): P.o eller s.c. injektion. EN GÅNG PER VECKA. Ger folsyra 5 mg för att minska biverkningar (2-5ggr/v) Biverkningar: - Illamående, dyspepsi, stomatit, diarré, huvudvärk, håravfall, leverpåverkan, cytopenier, pneumonit (ej dosberoende) Indikationer: RA (förhindrar leddestruktion), myosit, PsA, SLE Ej under graviditet, försiktighet vid njursjukdom, leversjukdom, alkoholism Sulfasalazin Verkningsmekanism: Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener Preparat (adminstrationssätt): - Sulfasalazin (Salazopyrin ) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt Biverkningar: - Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni, urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermiemotilitet Indikationer: Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion, kan ges under graviditet), SpA, Psoriasisartrit

9 Antimalariamedel - Plaquenil Verkningsmekanism/historik: - Första dokumenterade behandlingen med Kinin mot fjärilsexantem Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet - Ackumuleras i vesikler i leukocyter effekt på antigenpresentation? -Blockerar TLR 7 och 9 Preparat (adminstrationssätt): - Hydroxyklorokin (Plaquenil ) dagligen 2-3 mg/kg per oralt Biverkningar: -Toxiska retinainlagringar, huvudvärk, yrsel, illamående Indikationer: - RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation) - SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom) Biologiska läkemedel inom reumatologin idag 1. Cytokinhämmare TNFα TNF hämmare, flera olika IL-6 IL-6R antagonist - Tocilizumab IL-1 IL-1ra Anakinra IL-12/23 Ustekinumab IL-17A Secukinumab, (Ixekizumab) BAFF Belimumab

10 Biologiska läkemedel inom reumatologin idag 1. Cytokinhämmare TNFα TNF hämmare, flera olika IL-6 IL-6R antagonist - Tocilizumab IL-1 IL-1ra Anakinra IL-12/23 Ustekinumab IL-17A Secukinumab, (Ixekizumab) BAFF Belimumab 2. Celltyper B-celler - Rituximab Biologiska läkemedel inom reumatologin idag 1. Cytokinhämmare TNFα TNF hämmare, flera olika IL-6 IL-6R antagonist - Tocilizumab IL-1 IL-1ra Anakinra IL-12/23 Ustekinumab IL-17A Secukinumab, (Ixekizumab) BAFF Belimumab 2. Celltyper B-celler - Rituximab 3. Co-stimulation Abatacept

11 Indikationer för biologiska preparat inom reumatologin TNF-blockare IL-1 blockare IL-6 blockare Anti -CTLA4 IL-12/23 blockare IL-17 blockare Anti CD-20 Sjukdomar Reumatoid artirit Medelhavsfeber Reumatoid artirit Reumatoid artrit Spondylartrit Spondylartrit Reumatoid artirit SLE Spondylartrit Svår gikt (Jättecellsarterit) JIA Psoriasisartrit Psoriasisartrit SLE Anti BAFF Psoriasisartrit Medfödda febersjukdomar (CAPS, TRAPS) JIA Crohn ANCA-vaskulit JIA Reumatoid artrit Adult Still Sjögren s syndrom Crohn/Ulcerös kolit Castlemans sjukdom Hidradenitis suppurativa Uveit TNFa Bildas ffa av makrofager när känner av larmsignal Aktiverar endotel Trombogent Lockar till sig neutrofiler Produktion av akutfasreaktanter i levern Systemeffekter (feber mm) Aktiverar makrofager Stim COX-2 Stimulerar produktion av andra cytokiner (t.ex. IL-6) Receptor kopplat till NFkB (via MAPK-vägen)

12 TNF-hämmare Infliximab (Remicade, Inflektra, Remsima) Etanercept (Enbrel, Benepali) Adalimumab (Humira) Golimumab (Simponi) Certolizumab pegol (Cimzia) Varianter Etanercept Receptor Infliximab Fab Adalimumab Golimumab Certolizumab pegol Fab IgG1 Fc IgG1 Fc PEG Rekombinant receptor/fc fusion protein Monoklonal antikropp PEGylerat Fab fragment 40 kda PEG Weir N, Athwal D, et al. Therapy. 2006;3:535-45

13 TNF-hämmare skillnader 1 Infliximab (Remicade) Infusion Ges på sjukhus som dropp var 8:e vecka Etanercept (Enbrel) Injektion Tar patienten själv en-två gånger i veckan Adalimumab (Humira) Injektion Tar patienten själv varannan vecka Golimumab (Simponi) Injektion Tar patienten själv var månad Certolizumab pegol (Cimzia) Injektion Tar patienten själv varannan vecka TNF-hämmare skillnader 2 Etanercept (Enbrel/Benepali) Löslig receptor Binder bara lösligt TNF Fungerar ej vid IBD Övriga Antikroppar mot TNF Binder lösligt och cellbundet TNF Fungerar vid reumatisk sjd och IBD

14 TNF-hämmare biverkningar Biverkningar/Kontraindikationer: 1. Injektions/infusionsreaktion i regel övergående 2. Tuberkulos reaktivering av latent Tb. Utred: Anamnes, Rtg pulm +Quantiferontest+ ev PPD om pos ges behandling 3. Reaktivering av Hepatit B, kontrollerar prover innan start. 4. Infektioner RA patienter har i sig ökad infektionsrisk OBS!!! Ej alltid förhöjt CRP eller feber 5. Hjärtsvikt CAVE hjärtsvikt ffa grav & okontrollerad! 6. SLE-liknande symtom Driver över immunsvar åt Th2 hållet 7. Demyeliniserande sjukdom MS 8. Malignitet? Inget med säkerhet i register 9. Lymfom? Bias i regel inflam aktiva som får anti-tnfa 10. Vid tidigare malignitet? Efter 5 års recidivfrihet OK? IL-6 Bildas av många olika celler ffa monocyter och makrofager Akutfasreaktion (komplett) Stim mognad av B-celler Aktiverar T-celler Stimulerar produktion av trombocyter Stimulerar produktion av ACTH Motverkar bildning av TNF och IL-1 Receptor kopplat tilll JAK-STAT

15 Anti-IL-6R - Tocilizumab Anti IL-6R Subcutan inj1 gång/v alternativt infusion Biverkningar: CRP produktion hämmas effektivt! Cave: Allvarlig infektion behöver inte ge CRP stegring! Lipidstegring, neutropeni, trombocytopeni, leverpåverkan Infusionsreaktioner IL-1 Bildas i inflammasom i Makrofager Liknande effekter som TNF Aktiverar ej Makrofager, kan dock aktivera T-celler Receptor kopplat till NFkB

16 IL-1ra - Anakinra Behandling av svår gikt Behandling av medelhavsfeber med otillräcklig effekt av Kolchicin Behandling av genetiska febersjukdomar (CAPS) (Reumatoid artrit) Subcutan injektion 1 gång/dag Abatacept CTLA4-Ig Vid antigenpresentation 1:a signal MHC TCR 2:a signal CD80/86 (B7) - CD28 Ingen andra signal Ingen aktivering CTLA4Ig blockerar 2:a signal Ingen aktivering av hjälparcell Blockering tidigt i immunkaskaden

17 Abatacept Subcutan inj 1 gång/v alternativt infusion 1 gång/månad Rituximab vid SLE och pss Th2 drivna sjukdomar - Rituximab 1. SLE Terapirefraktär sjukdom Nefrit, cerebral SLE, vaskulit Dålig respons på cyklofosfamid 2. Primärt Sjögrens syndrom Inre organengagemang ILD, vaskulit

18 Rituximab vid småkärlsvaskulit ANCA associerade vaskuliter WG och MPA Terapirefraktär sjukdom Svikt på cyklofosfamid Vid fertilitetsbevarande behandling Lika effektivt som cyklofosfamid Problem vid Rituximab-behandling Hypogammaglobinemi risk för infektioner vid för låga värden. Monitoreras. Pneumocystisinfektioner profylax med Bactrim 3 dagar/v Dåligt svar på vaccin Neutropeni Långvarig effekt Finns inte med i medicinlistan?

19 IL-12, IL-23 IL-12 och IL-23 delar subenhet IL-12 stimulerar stimulerar Th1 (IFNg, TNFa) IL-23 stimulerar produktion av Th17 (IL-17, TNFa m.fl) Ustekinumab anti IL 12/23 Anti- IL-12/23 Subcutan injektion var 3:e månad Effekt på psoriasis, psoriasisartrit, Crohn Biverkningar: ÖLI, insticksreaktioner

20 IL-17 IL-17 A-F Th17 celler Kronisk inflammation Svamp och bakterieförsvar Kopplat till flera autoimmuna sjukdomar Rekryterar monocyter och neutrofiler Stimulerar produktion av proinflammatoriska cytokiner (TNFa, IL-1, IL-6) Synergistiskt med TNFa och IL-1 Signalerar via NFkB Secukinumab anti-il-17a Anti- IL-17A Subcutan injektion 1 gång/mån Biverkningar: ÖLI, candidainfektioner, neutropeni

21 JAK-STAT Kamran Ghoreschi, Arian Laurence & John J O'Shea Nature Immunology 10, (2009) Published online: 19 March 2009 JAK-STAT Fyra olika: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2 Kan blida heterodimerer eller homodimerer. Olika signaler beror på vilka STAT som rekryteras. STAT 1-6 Viktiga för: Apoptos, differentiering, proliferation, migration, överlevnad

22 John J. O'Shea et al, Nature Reviews Drug Discovery 3, (July 2004) JAK-hämmare Ruxolitinib (Jakavi) JAK1/JAK2 behandling mot myelofibros och polycytemia vera. Bariticinib: JAK1/ JAK2 Godkänd för reumatoid artrit. (Olumiant) Tofaticinib: JAK1/JAK3 RA. Nyligen godkänd för reumatoid artrit i Europa (Xeljanz)

23 JAK-hämmare Biverkningar: Mildare infektioner (ÖLI, GE, UVI, herpes. Allvarligare infektioner i nivå med placebo) Lipidstegring. Illamående. ALAT stegring. Benmärgspåverkan. Biologiska läkemedel i pipeline 1. Cytokinhämmare IFNα - SLE 2. Celltyper Anti-CD20 Ocrelizumab Ofatumumab (Arzerra) 3. 2:nd messengers 4. Kemokiner 5. Andra effektormekanismer Komplement, TLR, Adenosinrec blockare (CF101)

24 Nya preparat Nya IL6-hämmare Sarilumab, sirukumab Nya IL17-hämmare Ixekizumab Anti-TNF/IL17-ak ABT-122 Anti-GM-CSF-R Mavrilimumab Nya JAK-hämmare Filgotinib (JAK1-hämmare), Decernotinib (JAK3-hämmare) Framtid tolerans? Stimulera tolerans snarare än att blocka inflammation? Läkemedel som stimulerar tolerans, stimulering av T-reg celler?

25 Vad gör immunsystemet 1) Bekämpar bakterier ökad risk för bakteriella infektioner 2) Bekämpar virus ökad risk för virusinfektioner ffa herpesgruppen 3) Bekämpar svampar och parasiter ökad risk för svampinfektioner ffa candida 4) Bekämpar tumörer ökad risk för ffa hudtumörer 5) Rensar upp nekrotiska och apoptotiska celler (skada) kortison försvårar läkning Allmänt om immunhämning Stor försiktighet vid aktiv cancer - Ok efter 5 års recidivfrihet? Ökat kortisonbehov vid allvarlig infektion. Atypiska agens, vid tyngre behandling (högdos steroider, sendoxan, rituximab) IL-6 blockad, CRP behöver inte reagera vid allvarlig infektion. Methotrexate 1 gång/v.

26 Allmänt om immunhämning Reumatologi: vid allvarliga infektioner kan man (bör man) i regel alltid pausa medicineringen