Olle Björk. Generalsekreterare

Transkript

1 Olle Björk Generalsekreterare

2 Cytostatika Cellgift

3 Cytostatika alla cytostatika har effekt på celler och hämmar cellers förmåga att dela sig, eller på annat sätt påverkar cellens överlevnadsförmåga

4 Cellcykeln G 2 M mitosfas S syntesfas G 1 G 0 vilofas

5 Cytostatika Direkt verksamt i oförändrad form Verksamt först efter metabolism

6 Cytostatika effekt (mode of action) Direkt på cancercellerna Indirekt via påverkan på andra celler

7 Vad är farligt för tumören och vad är farligt för barnet? inte bara dosen är viktigt utan också hur dosen är given är det toppkonc. eller durationen som är farligt för tumören eller barnet???

8

9 AUC area under the curve Konc AUC 0 Tid

10 Peak eller duration?

11 Kroppsyta Längd (cm ) x Vikt (kg)

12 Farmakologiska studier i kliniken Fas I studie: to find the dose, toxicity Fas II studie: to find activity Fas III studie: to learn about suvival

13 Vad är barndos? I cytostatikavärlden saknas fas I, fas II och fas III studier för praktiskt taget alla cytostatika

14

15 Cytostatika huvudgrupper (färgkod) Alkylerare Antimetaboliter Antibiotika Alkaloider Mitoshämmare

16 Andra mediciner med cytostatisk effekt Kortison Interferon Talidomide (Neurosedyn) Hormoner Anti-hormoner

17 Cytostatika huvudgrupper (färgkod) Alkylerare Antimetaboliter Antibiotika Alkaloider Mitoshämmare

18 Alkylerare Cyklofosfamid (Sendoxan) Ifosfamid Melfalan Tiotepa Busulfan Lomustin (Cisplatin)

19 Alkylerare Cross-linking gör att DNA-molekylen inte kan öppna sig och fördubblas

20

21

22 Cyklofosfamid verkningsmekanismer Cross-linking av DNA Alkylering av: aminosyror, proteiner Nukleotider Alkylering av nukleinsyror

23 Alkylering av nukleinsyror bakgrund till cancerogen effekt Guanin-Cytosin Alkylering med cykolfosfamid alkylerat-guanin-tymidin

24 Alkylerat Guanin

25 Cyklofosfamid Är inaktivt i sin ursprungsform Aktiveras av leverenzymer Är inte vävnadsretande Kan intagas per os

26 Cyklofosfamid Aktivering Cyklofosfamid Fosforamid-senapsgas Mikrosomala enzymer Cytochrome 450 systemet LEVERCELL

27 Cyklofosfamid Utsöndring Cyklofosfamid Fosforamd-senapsgas Acrolein Cyklofosfamid Fosforamd-senapsgas Acrolein Binds av uromitexan

28 Cyklofosfamid Toxicitet benmärg (stamcell) hår urinblåsa (beh med uromitexan)

29 OTO-tox CISPLATIN

30 Ifosfamid Stereoisomer till Cyklofosfamid (spegelbild) Liknar mycket Cyklofosfamid i verkningsmekanism och toxicitet OBS! också HJÄRNTOXCICTET (metylenblått)

31 Cytostatika huvudgrupper (färgkod) Alkylerare Antimetaboliter Antibiotika Alkaloider Mitoshämmare

32 Antimetaboliter Metotrexat 6-mercaptopurin Tioguanin Fludarabin Cytarabin (Ara-C) Fluorouracil (5-Fu)

33 Antimetaboliter Antimetaboliter är ämnen som till sin struktur liknar viktiga ämnen i kroppen (strukturella analoger) och ersätter de riktiga ämnena På detta sätt kan hämning av ett enzym ske eller så kan en felaktig molekyl bildas

34

35 Antimetaboliter Folinsyreanaloger Metotrexat Purinanaloger Tioguanin (Lanvis) 6-mercaptopurin (Puri-nethol) Fludarabin (Fludara) Pyrimidinanaloger Cytarabin (Cytosar) Fluorouracil

36 TPMT Homocygot deleterad Eller hetrocygot deleterad Mycket långsam utsöndring Utveckla denna bild

37

38

39 Antimetaboliter Enzymhämning Dihydrofolat reduktas METOTREXAT PURINER FH 2 FH 4 (tetrahyrofolat ) TYMIDYLAT DNA Tymidylat sytetas RESCUVOLIN

40

41 Antimetaboliter Inte vävnadsretande Måste metaboliseras för att bli aktiva Många finns som per oral beredning

42

43

44 Metotrexat utsöndring normal pleuravätska ascites

45

46 MTX mikromol / l s -KREA

47 Lösligheten i urin i mg / ml Ph 6,0 6,5 7,0 MTX 0,39 1,55 9,04 7-OH-MTX 0,13 0,37 1,55 DAMPA 0,05 0,10 0,85 Ph beroendet stort Hydroxyleringen ökar inte lösligheten

48

49 Metotrexat EMERGENCY! CARBOXYPEPTIDASE

50

51 Att tänka på vid MTX-behandling Leverpåverkan MTX + Strålning = ok Strålning + MTX = nej

52 Toxic death (1023) * , diagnosis: , pb-lbl, stage II, corticosteroid: Prednisone Start Prot. M MTX 5g/ m 2 MTX-level: 34,4 µmol/l (24h), n.d. (36h), 0,99 µmol/l (42h), 0,62 µmol/l (48h), no further monitoring, no prolongation of Leucovorin rescue, creatinine normal abnormal frequent vomiting creatinine normal re-hospitalisation WBC 4 600/µl, platelets /µl, Hb 11,6 Severe toxicities with mucositis, enteritis and dermatitis Leukopenia with fever > 38,5 C Start of antibiotics: Claforan (Cefotaxim ) WBC 400/µl, platelets /µl, CRP 95 mg/l WBC 100/µl, platelets /µl, CRP 331 mg/l WBC 200/µl, platelets /µl, CRP 431 mg/l Antibiotics: Fortum (Ceftazidim ), Gernebcin (Tobramycin) Fever, diarrhoea, erythema with papula + Clont (Metronidazol) + Vanco Fever, diarrhoea, exanthema aggravated + Ambisome (Amphotericin B) + Zovirax (Aciclovir) WBC 100/µl, platelets /µl, CRP 342 mg/l WBC 100/µl, platelets /µl, CRP 336 mg/l Free of fever, incipient ascites and decreasing serum protein and albumin Free of fever, increased edema, recovery of mucositis Transfer to intensive care unit Catecholamines, drainage of pleural effusion and ascites, intubation and ventilation, haemodialysis, substitution of blood components Worsening of general condition with severe effusions and respiratory decompensation, aggravated circulatory failure and stop of diuresis course: no stabilisation of circulation, aggravation of liver function disorder, haemorrhage of mucosa and lung with subsequent aggravation of ventilation died due to multi organ failure (reported ), no autopsy

53 CH HC N 6-MERCAPOTOPURIN

54

55 6-mercaptopurin 1 tablett? 1,5 tablett? 1/2 tablett var annan dag och 1 tablett varannan dag? Tiopurinmetyltransferas

56 Cytarabin, cytosar 2 dagar efter kur cytosar feber Rush, låga vita

57 Cytostatika huvudgrupper (färgkod) Alkylerare Antimetaboliter Antibiotika Alkaloider Mitoshämmare

58 Antibiotika (cytotoxiska) Orsakar brott på DNA-molekylen. Kan verka i hela cellcykeln

59 Antibiotika (cytotoxiska) Doxorubicin Daunorubicin, Idarubicin Dactinorubicin (Actinomyocin D) Bleomycin Mitomycin

60 Antibiotika (cytotoxiska) Verkningsmekanism DNA brott bl.a. genom aktivering av Topoisomeras II Bildning av cytotoxiska fria radikaler

61 Antibiotika (cytotoxiska) Doxorubicin Daunorubicin, Idarubicin Dactinorubicin (Actinomyocin D) Mitomycin ALLA STARKT VÄVNADSRETANDE (alltså inte cellcykelberoende t.ex. hjärta) Bleomycin ges i.m.

62 Antibiotika (cytotoxiska) Biverkningar

63 Antibiotika (cytotoxiska) Biverkningar

64 Antibiotika (cytotoxiska) Biverkningar Peak höjd , Infusionstid

65

66 Cytostatika huvudgrupper (färgkod) Alkylerare Antimetaboliter Antibiotika Alkaloider Mitoshämmare

67 Alkaloider Mitoshämmare Vinkristin (onkovin) Vinblastin Vindesin Epipodofyllotoxiner Etoposid (VP-16) Teniposid (VM-26) Podofyllin (hud)

68 Alkaloider Mitoshämmare Påverkar kärnspolen Epipodofyllotoxiner Binds till topoismeras II och förhindrar reparation av DNA-brott

69 Cellcykeln G 2 M mitosfas S syntesfas G 1 G 0 vilofas

70 Mitoshämmare Förstör kärnspolen så att kromosomerna inte kan vandra och bli lika många i vardera cellen

71

72 Alkaloider Vävnadsretande (obs dock podofyllin för hud och slemhinnor) Neurotoxiskt

73 käkmuskel vadmuskel

74 Cytostatika som är kraftigt vävnadsretande Risk för vävnadsnekros Amsakrin Actinomyocin-D Doxorubicin (+Daunor.+Idar.+Epir. ) Mustin Vinkristin Vinblastin Vindesin

75 Cytostatika som är måttligt vävnadsretande Sällan allvarlig skada BCNU Cisplatin Karboplatin Etoposid (VP 16) Teniposid (VM 26) Tiotepa

76 Cytostatika som ej är vävnadsretande Asparginas Bleomycin Cyklofosfamid Ifosfamid Cytarabin (Cytosar) 5-fluorouracil (5-FU) Metotrexat

77 olle björk 14

78

79

80

81

82

83 One must always remember! A child is not a smaller version of a teenager and a teenager is not younger version of an adult

84 So what is the difference? The soul The body composion The pharmacokinetics The expected lifespan

85 What does a pediatric oncologist always have in mind? Growth Development Puberty Fertility Future

86 From child to adult Different systems matures in different ages Age of the child is not the same as the age of the skeleton!

87 From child to adult Age dependent processes Absorption Distribution Metabolism Excretion

88 From child to adult

89 Relative Organ and Tissue Weight, percent of total body weight Infant Adult Skeletal muscle Skin 13 6 Skeleton Heart 0,5 0,4 Liver 5 2 Kidneys 1 0,5 Brain 12 2 Boreus LO Princpals of pediatric pharmacology 82

90 AUC, dose normalized by body weight as a function of age (R = 0,8113 ; p< 10-4 ) AUC/mg/kg Etoposid (VP 16) i.v Anti-cancer drugs 2000,11 pp Eksborg S et al age (years)

91 The real dose of Vincristine in relation to age at a max dose of 2mg/m Age, years

92 Body strategies to excrete toxic substances Make the substance polar (water soluble)

93 Per cent of total body water, extra cellular water and intra cellular water Lunar month Months Years Acta ped Scand 1993

94 Cytochrome 450 (CYP) development 17 different families and 42 different subfamilies All develop at different ages

95 From child to adult Cytochrome P 450 development , Age, years

96 Slut olle björk 14

97

98

99 Tyrosinkinas hämmas an glivec Cellerna uttrycker receptor för tyrosinkinas som är en produkt av proto-onkogenen C-kit som kan immunologiskt är = CD 117

100 Maptera Anti CD 20

101

102

103

104 Alkylerare Cross-linking gör att DNA-molekylen inte kan öppna sig och fördubblas

105 D-yta 1

106 Vanlig streckkod DNA molekylen är uppbyggd av molekyler som bildar en streckkod, vår genetiska information

107 DNA-molekylen

108 DNA-molekylen

109

110

111

112 Att komma ihåg palmarerytem folliculöier ototox with matter tox hjärttox benmärg

113

114

115 Asparaginase Entzym som bryter ner L-aspagin men har också en proteinsynteshämmare påverkar insulinsyntes. Bildning av koagulationsfaktorer Pankratit Tromboser