Praktiska problem Gunnar Wagenius Oktober 2017

Transkript

1 Praktiska problem Gunnar Wagenius Oktober 2017

2 Njursvikt Leversvikt Graviditet Blod-hjärnbarriären

3 Hur stor är Zlatan? Boyd BSA = [W ^ (P)] [H ^ (0,3)] /3118,179, Dubois BSA = [W ^ (0,425)] [H ^ (0.725)] /139,2 Mosteller BSA = [W ^ (0,5)] [H ^ (0,5)] /60 m²

4 Hur stor är Zlatan? 195 cm lång och väger 100 kg

5 Hur stor är Zlatan? 195 cm lång och väger 100 kg 2,35 m2

6 Hur stor är Zlatan? Utgå från längden 1,95 Därefter vikten i förhållande till 60 kg = 40 Lägg samman de två 1,95 + 0,40 = 2,35

7 Kvinna 150 cm lång och 55 kg 1, = -5 Kroppsyta 1,50 5 = 1,45

8 60 årig kvinna med okänd primärtumör som metastaserat till lever och skelett Njurfunktion Kreatinin 140 GFR 45 mg/ml Leverfunktion Bilirubin 45 ASAT 1,5 ALAT 2,0 ALP 2,5

9 Kan patienten behandlas? Vilka cytostatika? Dosreduktion?

10 Nedsatt njurfunktion

11 Hur kan njurfunktionen bestämmas? 1. Kroppsegna substanser Kreatinin beroende av muskelmassa,ålder kön och fysisk aktivitet Cystatin-C lågmolekylärt protein som utsöndras från alla kärnförande celler i kroppen och förekommer i alla extracellulära rum. Påverkas ej av kön, ålder eller muskelmassa 2. Urinsamling Med samtidig av bestämning av plasma och urinkreatinin 3. Exogena substanser, halveringstid Iohexol Cr-EDTA

12 Vad är nedsatt njurfunktion? I de flesta studier används <60 ml/min/1,73 m 2 som ett mått på nedsatt njurfunktion

13 Förhållande mellan GFR beräknat utifrån kreatinin eller cystatin-c i primärvården

14 Förhållande mellan GFR beräknat utifrån kreatinin eller cystatin-c för onkologpatienter

15 Rekommendationer SBU Bestäm GFR utifrån kreatinin och Cystatin-C och ta ett medelvärde av dessa två

16 Förhållande cytostatika - njure Skadligt för njurarna Stor andel elimineras via njurarna Njursvikt ger ökad mängd cirkulerande cytostatika Liten andel elimineras via njurarna Kan ges utan större problem

17 Njurtoxiska cytostatika Cisplatin Ifosfamide Methotrexate i högdos Nitrosourea Mitomycin C Streptozocin

18 Andelen av olika cytostatika som utsöndras via njuren. Hög utsöndring (f) (>30%) Drog f (range) Alkylerare Cisplatin 30 (16-75) Carboplatin 66 (64-68) Ifosfamid 40 Melfalan 34 (11-93) Antimetaboliter Fludarabine 44 (27-60) Metotrexate 77 (51-89) Topoisomerashämmare Etoposid 32 (21-40) Topotecan 39 Övriga Bleomycin 62 (45-68) Dacarbacin 41 (24-62) Hydroxyurea 36

19 Cytostatika med försumbar elimination via njurarna Dosreduktion endast om GFR<30 mg/ml Drog f (range) Daunorubicin <18 Doxorubicin 9 (6-12) Epirubicin 9 (6-12) Idarubicin 6 (5-8) Mitoxantron 8 (5-7) Antimitotiska droger Docetxel 3 (2-7) Paclitaxel 7 (5-8) Vincristin 11 (10-12) Vinblastin 10 (7-14) Vindesin 13 Vinorelbin 14 (18-21) Alkylerare Chlorambucil <1 Cyklofosfamid 16 (6-26)

20 Cytostatika med försumbar elimination via njurarna Dosreduktion endast om GFR<30 mg/ml Drog f (range) Antimetaboliter Cytarabin 11 (8-14) Gemcitabin < 10 5-Fu < 8 Topoisomerasinhibitorer Camptothecin 15 Teniposid 9 (6-11) Övriga Actinomycin-D 13 Mitomycin 5 (2-8)

21 Hög utsöndring via njurarna men ej njurtoxiskt Dosreducera Låg utsöndring via njurarna Dosreducera endast om GFR<30 mg/ml

22 FEC

23 FEC Fluorourcil Försumbar elimination via njurar (<8) Epirubicin Försumbar elimination via njurar (9) Cyklofosfamid Försumbar elimination via njurar (16)

24 Carboplatin / Etoposid

25 Carboplatin / Etoposid Carboplatin Hög utsöndring via njurar (>60). Dosering utifrån njurfunktion Etoposid Hög utsöndring via njurar (>30) Dosreducera

26 Dosjustering f=fraktion som utsändras via njurarna AD= välj alternativ drog Drog f % av normaldos baserat på GFR (ml/min) Alkylerare Lomustin 0, AD Cisplatin 0, AD Carboplatin 0,66 Beräkna utifrån Calverts formel Ifosfamid 0, Melfalan 0, Antimetaboliter Cytarabin 0, AD Fludarabin 0, Metotrexate 0, AD

27 Dosjustering f=fraktion som utsändras via njurarna AD= välj alternativ drog Drog f % av normaldos baserat på GFR (ml/min) Topoisomerashämmare Etoposid 0, Topotecan 0, Övriga Bleomycin 0, AD Dacarbacin 0, Hydroxyurea 0,

28 Dose = Normal dos 1 - f[1 - (Clcr RF /Clcr N )] f = fractional renal clearance Clcr RF = patientens creatinine clearance Clcr N = normalt creatinine clearance (100 ml/min)

29 Vepesid Dose = Normal dos 1 - f[1 - (Clcr RF /Clcr N )] f = 32% Clcr RF = 50 patientens creatinine clearance Clcr N = normalt creatinine clearance (100 ml/min) Dosen = 100 x 1-0,32(1-50/100) = 100x(1-0,32x0,5) =100x0,84 = 84mg/m2

30

31 Dos = AUC x (GFR + 25) GFR enhet Ml/min Ml/min/1,73 m 2 Om pat är t ex 2,0 m 2 måste GFR korrigeras 2,0 / 1,73 = 1.17

32 Vissa cytostatika är direkt njurtoxiska Cisplatin, Ifosfamid, Metotrexate Vissa cytostatika utsöndras via njurarna och kan därmed ge mer toxicitet Cisplatin, Ifosfamid, Metotrexate, Vepesid, DTIC, Topotecan, Bleomycin Vissa cytostatika kan ges utan dosreduktion Antracykliner, Taxaner, Navelbine, Gemcitabine, 5-Fu, Campto, Cyklofosfamid

33 Nedsatt leverfunktion

34 Leverpåverkan Bilirubinvärde mikromol/l Mild påverkan < 30 Moderat påverkan Kraftig påverkan > 50

35 Cytostatika där dosjustering ej behöver göras vid mild/moderat leverdysfunktion Capecetabin Carboplatin Cisplatin Cyklofosfamid 5-Fu Oxaliplatin Topotecan

36 Dosjustering Drog Levervärden Åtgärd Docetaxel Bilirubin > normalvärde Ges ej ASAT/ALAT >1,5 normalvärde och Ges ej ALP >2,5 normalvärde Paclitaxel Bilirubin mg/m2 under 3 tim Bilirubin >50 50 mg/m2 under 3 tim ASAT förhöjt Dosreduktion Doxorubicin Bilirubin Reducera 50% Bilirubin Reducera 75% Bilirubin >75 Ges ej Epirubicin Förhöjt ASAT Dosjustering

37 Dosjustering Drog Levervärden Åtgärd Gemcitabin Bilirubin > mg/m2 Doshöj om allt OK Irinotecan Bilirubin 1,5-3,0 x normalvärdet 200 mg/m2 var 3:e vecka Vinblastin och Vincristine Bilirubin Reducera 50% Bilirubin >50 Ges ej Normalt Bilirubin men förhöjt ALP Överväg dosreduktion Vinorelbine Bilirubin Reducera 50% Bilirubin > 50 Reducera 75% Levermetastaser >75% Reducera 50% Etoposid Bilirubin Reducera 50% Bilirubin >50 Ges ej Lågt albumin Överväg dosreduktion

38 FEC

39 FEC Fluorourcil Normaldosering Epirubicin Dosreduktion Cyklofosfamid Normaldosering

40 Carboplatin / Etoposid

41 Carboplatin / Etoposid Carboplatin Normaldosering Etoposid Dosreducera OBS! Albumin

42 60 årig kvinna med okänd primärtumör som metastaserat till lever och skelett Njurfunktion Kreatinin 140 GFR 45 mg/ml Leverfunktion Bilirubin 45 ASAT 1,5 ALAT 2,0 ALP 2,5

43 Graviditet

44 Lovisa 27 år Mamma dog i bröstcancer, 43 år gammal Gift, en son. Arbetar som ekonom November, gravid v 9 känner då knöl i bröstet och kontaktade mödravårdcentralen Mammografiremiss skrivs veckan före lucia Mammografi vid nyår

45 Lovisa 27 år Diagnos i början av januari-bröstcancer Vid diagnos gravid i vecka 17 Tumören vuxit nov-jan från 1 cm till 5 cm och tillkomst av knöl i axillen Inte säkert operabel i axillen

46 Neoadjuvant cytostatika?? Abort??

47 Graviditeten 1:a trimestern v 12 Organen anläggs, v 10 embryot kallas för foster, 6 cm lång 2:a trimestern v Luktsinne, syn och hörsel utvecklas 30 cm lång 3:e trimestern v 25- Lungorna och alla sinnen utvecklas

48 Vilka tumörtyper är vanligast under graviditet Bröstcancer 1-3 fall per graviditeter Leukemi/lymfom Cervixcancer Ovarialcancer

49 Risker Spontanabort Missbildningar Tillväxtrubbning med låg födelsevikt

50 Risk för missfall och missbildningar Hög risk Antimetaboliter Metotrexat Alkylerare Cyklofosfamid Lägre risk Taxaner Antracykliner

51 Fostret får en lägre koncentration av läkemedlet Placentapassagen av drogen är beroende av flera faktorer Proteinbindning Fettlösllighet Joniseringsgrad Moderns farmakokinetik Distributionsvolym Utsöndring av placentan Skillnad i ph mellan moder och foster

52 Första trimestern (fram tom v 12) Missbildningar i hjärta, neuralt, ögon, öron Singelpreparat 7%-17% Kombinationer c:a 25%

53 Andra och tredje trimestern Risk för missbildningar 1,4% vilket är likvärdigt med normalbefolkningen

54 Bröstcancer och tillväxt Garcia-Manero 11 pat FAC/Taxaner Ingen påverkan Berry 24 pat FAC 1 st 10% viktred Sule 17 pat AC Ingen påverkan

55 Ovarialcancer och tillväxt Enstaka fallbeskrivningar med karboplatin singel, karbo+ Paclitaxel utan påverkan på tillväxten ESGO guidelines Karboplatin + Paclitaxel utan Bevacizumab

56 Cervixcancer och tillväxt Fallbeskrivningar med Cisplatin singeldrog eller kombination med Paclitaxel utan någon påverkan ESGO guidelines Cisplatin + Paclitaxel

57 Stödjande terapi 5HT3-antagonister Inga missbildningar finns rapporterade Kortison Fall med läpp-gomspalt finns rapporterade om det har givits under första trimestern

58 Prognos Bröstcancer Tidiga studier pekade på en sämre prognos men nya ålders- och stadiematchade studier visar på samma prognos som för de som ej är gravida Abort Studier kan inte visa på en minskad risk för återfall eller på en förbättrad överlevnad om modern genomgår en abort.

59 Sammanfattning Undvik cytostatika under första trimestern och efter graviditetsvecka 35 Under andra och tredje trimestern finns inga hållpunkter för ökad risk för missbildningar eller tillväxtrubbningar Antiemetika kan ges utan risk Abort minskar inte risken för återfall i tumörsjukdomen Graviditeten påverkar inte prognosen för modern

60 Lovisa 27 år Diagnos i början av januari-bröstcancer Vid diagnos gravid i vecka 17 Tumören vuxit nov-jan från 1 cm till 5 cm och tillkomst av knöl i axillen Inte säkert operabel i axillen

61 Blod-hjärnbarriären

62 Celltyper endotelceller pericyter (celler med liknande egenskaper som glatta muskelceller) astrogliala utskott Storlek 0,1% av hjärnans vikt 644 km och 20 m 2

63 Transportmekanismer Diffusion av fettlösliga substanser Receptormedierad aktiv transport av specifika vattenlösliga substanser t ex glukos och aminosyror Genom jonkanaler korrigerar halten av Na och K.

64 Kapillärer 1. Kontinuerliga och icke-fenestrerade (Normal) 2. Kontinuerliga och fenestrerade (små molekyler) 3. Icke-kontinuerliga och fenestrerade/icke-fenestrerade (Små och stora molekyler)

65 Hjärnmetastaser - den vanligaste intrakraniella tumören

66 20% - 40% av alla cancerpatienter / år i USA

67 När i förloppet? 80% hittas efter det att primärtumör diagnostiserats 20% av fallen hittas hjärnmetastasen först eller samtidigt som primärtumör <10% - ingen primärtumör hittas

68 Lokalisation? 80% i cerebrum, ofta i övergången mellan vit och grå substans 10%-15% i cerebellum 3%-5% i hjärnstammen

69 Differentialdiagnos Primär hjärntumör (benign el malign) Abscess Infarkt Blödning Demyeliniserande sjukdomar

70 Känd primärtumör, solitär förändring i hjärnan 11% var ej hjärnmetastas. Av dessa var: 6% primär hjärntumör 5% infektion Patchell et al: N Engl J Med 322:494,1990

71 Ursprungstumör Lunga 48% Bröst 15% Melanom 9% Colon 5% Annat 13% Okänd primär 11% Markersbery et al: Arch Neurol 35:754, 1978

72 Solitär (25-30%) Colon, bröst, njure Multipel Lungcancer, melanom

73 Symptom 2/3 får symptom pga ökat intrakraniellt tryck. Huvudvärk Pareser Personlighetsförändring

74 Prognos GPA-score (Graded Prognostic Assessement)

75 Prognos Bröstcancer är en grupp som har bättre prognos

76 Behandling Kortison och antiepileptika Kirurgi Strålbehandling Cytostatika

77 Kortisonbehandling Betapred Plasmahalveringstiden är 5 timmar Den biologiska effekten i vävnaden är över 48 timmar Ska inte ges i fyrdosförfarande

78 Kortisonbehandling Randomiserad studie 4 vs 8 vs 16 mg Ingen skillnad i effekt Mer biverkningar vid 16 mg (Cushing, muskelsvaghet mm) Vecht et al: Neurology (44); , 1994

79 Doseringsförslag Betapred 16 mg under några dagar fördelat på 1-2 doser Snabb nedtrappning till 4 mg Därefter långsam nedtrappning

80 Antiepileptika Epileptiska kramper hos 25% av patienterna, debutsymptom hos 10% Två randomiserade studier visar att antiepileptika inte har någon profylaktisk effekt Ge ej fenytoin, fenobarbital och karbamazepin metaboliseras via CytP450 vilket även kortison, ondansetron och många cytostatika gör Ge gabapentin (Gabapentin, Neurontin) eller levetiracetam (Keppra)

81 Cytostatikabehandling

82 Varför kan cytostatika fungera? Vissa cytostatika kan vid normala förhållanden passera blodhjärnbarriären Andra cytostatika kan delvis passera tack vare att blod-hjärnbarriären och/eller utpumpningsmekanismerna är förändrade

83 Cytostatika som kan passera Capecitabin (Xeloda) Omvandlas till 5-Fu som passerar Carboplatin Carmustine (BCNU) Cisplatin? Cyklofosfamid Relativt låga koncentrationer

84 Cytostatika som kan passera Etoposid Låga koncentrationer Fluorouracil Gemcitabin? Aktiva metaboliter som är nukleosider Ifosfamide Irinotecan (Campto)

85 Cytostatika som kan passera Lomustine Metotrexate Låga koncentrationer (3-10%) Navelbine Oxaliplatin Temozolomide Topotecan

86 Cytostatika som inte passerar Docetaxel Doxorubicine Epirubicin Paclitaxel Vincristine

87 Cytostatika vid bröstcancer Fluorouracil Capecitabine Navelbine Carboplatin Passerar i låg konc Passerar ej Cyklofosfamid Metotrexate Docetaxel Doxorubicine Epirubicin Paclitaxel Herceptin

88 Cytostatika vid lungcancer Carboplatin Navelbine Gemcitabin Irinotecan Topotecan Passerar i låg konc Passerar ej Etoposid Docetaxel Paclitaxel

89 Cytostatika vid colorectal cancer Oxaliplatin Fluorouracil Irinotecan Gemcitabin Passerar i låg konc Passerar ej Metotrexate Docetaxel Paclitaxel

90 Fluorouracil Capecitabine Navelbine Carboplatin Passerar i låg konc Passerar ej Cyklofosfamid Metotrexate Vad ges som adjuvant behandling vid HER2-positiv bröstcancer? Docetaxel Doxorubicine Epirubicin Paclitaxel Herceptin

91 Cytostatikastudier

92 Bröstcancer 22 patienter varav 7 recidiv efter strålbeh CMF eller CAF. Studien Objektiv tumörrespons 76% efter 2 cykler Median respons 30 veckor Medianöverlevnad 25 veckor (2-83) Boogerd et al: Cancer 69:972, 1992.

93 Bröstcancer 100 patienter, kemonaiva Neurologisk respons 40% partiell 7 mån duration 10% komplett 10 mån duration Rosner et al Cancer 58:832, 1986

94 Typ av tumör Antal patienter Bröstcancer 56 Lungcancer 43 Malignt melanom 8 Behandling: Cisplatin + Vepesid

95 Typ av tumör Respons Bröstcancer 38% Lungcancer 30% Malignt melanom 0%

96 Lungcancer 100 patienter (varav 10 SCLC) 1.Strålbehandling 2.Strålbehandling + CCNU eller ACNU 3.Strålbehandling + CCNU + ACNU + tegafur (p.o 5- Fu) Ushio et al: Neurosurgery: 28:201, 1991.

97 Behandling Med ö-levn Respons SB 27 v 29% SB + cyto 29 v 69% SB + komb cyto 30.5 v 63% Ushio et al: Neurosurgery: 28:201, 1991.

98 Bröstcancer 115 patienter Respons Kirurgi 100% Strålbehandling 85% Strålbehandling + Cyto 87% Cytostatika 70% Hormonell terapi 14%

99 Cytostatikabehandling Få och relativt små studier med blandade material Pågår större studier

100 Cytostatikabehandling Förstahandsalternativ för kemonaiva pat Småcellig lungcancer Bröstcancer Germinalcellstumörer

101 Slut