Indikation Preklinik Fas I/II Fas II/III Reg. Marknad Projekt Biverkningar cancerbehandling

Transkript

1 BOLAGSANALYS 6 april 2011 Pledpharma Analytiker: Klas Palin klas.palin@redeye.se Tfn: (46) Peter Östling peter.ostling@redeye.se Tfn: (46) Lista: Bransch: Verkställande direktör: Styrelseordförande: First North Läkemedel Jacques Näsström Håkan Åström Kan revolutionera cancervården Pledpharma utvecklar nya innovativa läkemedel och har två projekt i fas II. Huvudfokus är på bolagets cancerprojekt som visat på lovande prekliniska och kliniska resultat att som förbehandling till cellgifter minska deras allvarliga biverkningar. Cellgifter tillhör stommen i dagens cancervård tillsammans med kirurgi och strålbehandling. Deras biverkningar är ett stort problem som leder till behov av sänkt dos, tillfälliga avbrott eller helt avbruten behandling. Detta resulterar i sämre behandlingsresultat och stora kostnader för vården. Pledpharma ska noteras på Firstnorth och är en avknoppning från det noterade bolaget Accelerator. Vi värderar Pledpharma till 45 kronor per aktie, men räknar med att aktien kommer handlas till en hög värderingsrabatt, likt sektorkollegor. Pledpharma utvecklingsportfölj Indikation Preklinik Fas I/II Fas II/III Reg. Marknad Projekt PP-095 Biverkningar cancerbehandling PP-099 Reperfusionsskador Källa: Redeye Research Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten. Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, Stockholm. Tel E-post: info@redeye.se

2 Redeye Rating: Bakgrund och definition Avsikten med Redeyes Rating är att den ska ge en bra bild av potential i förhållande till risk i aktien. Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel består av en sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en betygskala från 0 till 2 poäng (2 poäng: Bra/Utmärkt, 1 poäng: Godkänd/Tillfredsställande, 0 poäng: Dålig/Bristfällig). I Redeyes interna handbok specificeras på ett standardiserat sätt vad som krävs för varje enskilt faktorbetyg. I vissa fall kan en faktor viktas mer/mindre om den anses extra viktig/oviktig. Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng (full cirkel=röd cirkel). Minpoängen är 0 poäng (tom cirkel=grå cirkel). Det är alltså det sammanlagda betyget som ligger till grund för Redeyes Rating av aktien, inte de individuella faktorbetygen. Ledning De faktorerna som utgör bedömning av ledningen är 1) historik, 2) branscherfarenhet, 3) marknadskommunikation och 4) motivation. Faktorn historik viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Tillväxtpotential De faktorerna som utgör bedömning av tillväxtpotential är 1) marknadsstorlek, 2) marknadstillväxt, 3) samarbeten, 4) produkt differentiering och 5) konkurrenssituation. Kriterierna väger lika tungt i den sammantagna bedömningen av värderingsnyckeln tillväxtpotential. Lönsamhet De faktorerna som utgör bedömning av lönsamhet är 1) stabil vinstutveckling, 2) bruttomarginal, 3) EBIT-marginal och 4) avkastning på eget kapital. Faktorn stabil vinstutveckling viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Trygg placering De faktorerna som utgör bedömning av trygg placering är 1) oberoende av enstaka händelser, 2) finansiell situation, 3) ägarstruktur, 4) konjunkturkänslighet och 5) aktiens likviditet. Faktorn oberoende av enstaka händelser viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna konjunkturkänslighet och aktiens likviditet viktas med 0,5x. Avkastningspotential De faktorerna som utgör bedömning av avkastningspotential är 1) fundamental värdering, 2) relativvärdering, 3) marknadsförväntningar, 4) nyhetsflöde/triggers, 5) oupptäckt aktie och 6) insynshandel. Faktorn fundamental värdering viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna nyhetsflöde/triggers, marknadsförväntningar, oupptäckt aktie och insynshandel viktas med 0,5x. 2

3 Innehållsförteckning Investeringssammanfattning... 5 Nyemission genomförs i år... 6 Flera viktiga mål närmaste åren... 7 Värdering Pledpharma... 7 Finansiella prognoser Kostnaderna kommer öka närmaste åren Behov av en nyemission Projektuppdelade prognosantaganden PP cancer PP reperfusionsskador Risker i prognoserna Värdering - Pledpharma Räkna med att aktien handlas till värderingsrabatt Värdering jämförbara bolag Projektuppdelad scenarioanalys Pledpharma Känslighetsanalys Bolagsbeskrivning Affärsmodellen är att licensiera ut projekt Projektportföljen Oxidativ stress De skyldiga fria radikalerna äro PLED-derivat har potential som läkemedel Oxidativ stress vid cancer Konkurrenter riktar in sig mot tumören Ethyol blev ingen succé Oxidativ stress vid reperfusionsskada Möjlighet till bättre behandling Tar nästa steg själva Cancerområdet växer med åldrande befolkning Tre behandlingsformer dominerar Cellgifter förblir en viktig del i cancervården Fokus på tjock- och ändtarmscancer Vanligt med en sen diagnos Dagens behandlingssätt Många godkända läkemedel Biverkningar från cellgifter är en egen marknad Huvudproblemen är Kolonistimulerande läkemedel adresserbar marknad PledOx löser problemen Fallstudie visar på liknande resultat Går vidare med ny formulering och stärkt patenttid Andra indikationer som kan bli aktuella Kliniskutveckling och tid till marknaden Stort behov vid reperfusionsskador Bakgrund akut hjärtinfarkt Liten nischmarknad utan produkter Ett område utan några framgångar Chans till hög marknadspenetration Klinisk utveckling och risker Appendix Patentportfölj Appendix Ledning och styrelse Appendix Ägare Appendix Avkastningskrav

4 Denna sida har avsiktligt lämnats tom 4

5 Investeringssammanfattning Pledpharma AB (Pledpharma) är ett svenskt bolag som utvecklar läkemedel för sjukdomstillstånd orsakade av oxidativ stress, vilket anses spela en viktig roll vid flera av våra vanligaste sjukdomar som cancer, hjärt- och kärlsjukdomar och neurologiska sjukdomar. Bolagets aktier har delats ut från Acceleartor Noridic till dess aktieägare och ska noteras på Firstnorth den 7 april. Pledpharma driver två projekt i fas II Bolaget är relativt ungt och bildades så sent som 2006, men dess forskning har sitt ursprung från tidigt 1990-tal. Pledpharma driver två projekt i fas II; ett inom cancer (PP-095) för att minska allvarliga biverkningar från cellgifter och ett projekt inom kardiologi (PP-099) för att begränsa reperfusionsskador vid akut hjärtinfarkt. Pledpharma utvecklingsportfölj Indikation Preklinik Fas I/II Fas II/III Reg. Marknad Projekt PP-095 Biverkningar cancerbehandling PP-099 Reperfusionsskador Källa: Redeye Research Gemensamt för de två projekten är att de utgår ifrån den redan godkända substansen mangafodipir, som är ett så kallat PLED-derivat. Substansen är godkänd som kontrastmedel vid magnetresonanskameraundersökningar, men blev ingen succé och lades i fjol ned av GE Healthcare. Pledpharma har licensierat rättigheterna till terapeutisk användning av substansen. Vi har i analysen fokuserat på bolagets projekt inom cancer som är den huvudsakliga värdedrivaren och där en större fas IIb-studie ska genomföras. Lovande resultat motiverar fortsatt utveckling Beslutet att investera i en egen större fas IIb-studie sker efter lovande prekliniska och kliniska resultat, som visat på unika möjligheter att med bolagets PLED-derivat minska biverkningar från cellgiftbehandling, se nedan Rapporterade biverkningar, MANFOL-studien 1 Milda 2 Måttliga 3 Allvarliga 4 Livshotande FOLFOX + Placebo FOLFOX + PLEDderivat Källa: Pledpharma 5

6 Liknande lovande resultat har tidigare även rapporterats från en fallstudie, där patienten fick 14 cykler med en cellgiftskombination utan att få allvarliga biverkningar, trots 50 procent högre dos gavs till patienten än normalt rekommenderat för risk för biverkningar. Biverkningar från cellgifter är ett stort problem Cancer är ett stort indikationsområde där cellgifter utgör en viktig stomme i behandlingen tillsammans med kirurgi och strålbehandling. Omkring hälften av alla cancerpatienter behandlas med cellgifter. Dessa är mycket effektiva i att bekämpa tumörer men baksidan är deras biverkningar som ofta leder till behov av sänkt av dos, tillfälliga uppehåll och i värsta fall till avbruten behandling. Att patienter inte kan fullfölja behandlingen till full dos alternativt avbryter i förtid leder till försämrade möjligheter att överleva sin sjukdom. Därtill är biverkningar från cellgifter förknippade med höga vårdkostnader och påverkar patientens livskvalité. Det är här Pledpharmas substanser kommer in genom att selektivt skydda friska normala celler och därmed minska biverkningarna från cellgifterna. Enbart indikationen tjockoch ändtarmscancer har en potential på 5 miljarder dollar Bolagets läkemedel har potential inom många stora sjukdomar Det finns en lång rad med olika cellgifter och kombinationsbehandlingar. Initialt kommer bolagets PLED-derivat utvecklas inom indikationen tjockoch ändtarmscancer och ges som förbehandling till en av de vanligaste cellgiftskombinationerna, FOFOX. Detta är en av de största cancerindikationerna och marknaden uppgår till drygt patienter årligen. Vi räknar med att endast detta indikationsområde har en potential på över fem miljarder dollar årligen för bolagets läkemedel. Det finns även planer på att genomföra studier mot flera andra stora indikationsområden inom cancer, så som lungcancer, prostatacancer och bröstcancer. Mot dessa indikationer krävs dock en partner som vi räknar med kommer ombord efter förestående fas IIb-studie är genomförd. Utöver de indikationer Pledpharma idag fokuserar på finns ett antal andra där bolagets substanser kan vara effektiva, som exempelvis vid alzheimer, stroke, akut leversvikt som orsakas av paracetamolförgiftning, multipel skleros och Parkinson. Nyemission genomförs i år Bolaget är i nuläget finansierat ett knappt halvår framåt. Det finns därmed ett behov av att stärka finanserna i närtid för att täcka bolagets löpande kostnader och finansiera planerade prekliniska och kliniska studier. Ett låneavtal med Accelerator finns som ger Pledpharma möjlighet att låna 15 miljoner kronor till 8 procents ränta. Det skulle kunna skjuta fram behovet av en nyemission till första halvåret nästa år. I slutändan krävs dock någon form av större kapitalanskaffning. Nyemission på 65 miljoner planeras I samband med att Accelerator tillkännagav avsikterna med att dela ut och notera Pledpharma, meddelades att en nyemission på sammanlagt 65 miljoner kronor planerades efter notering. Några nya besked har därefter 6

7 inte framkommit, varför vi arbetar med den utgångspunkten i våra prognoser och är genomförs senast i det tredje kvartalet. Flera viktiga mål närmaste åren Till hösten planeras toxikologiska tester att inledas med ny mer terapeutiskt anpassad formulering. Därefter väntas en större fas IIb-studie initieras under första halvåret nästa år. Denna studie ska användas för att robust dokumentera PLED-derivatens unika egenskaper att minska biverkningar och ligga till grund för ett licensavtal. Utifrån vad som rapporterats tidigare finns det anledning att vara optimistisk att dessa studier blir framgångsrika anser vi. De första resultaten väntas redan under nästa år För bolagets andra projekt, PP-099, mot reperfusionsskador pågår en mindre fas II-studie sedan december Den har blivit försenad tillföljd av problem med tillgång av substansen, då GE Healthcare slutat tillverka den. Problemet har lösts och vi räknar med att studien återupptas i år och de första resultaten ska kunna presenteras under det första halvåret nästa år. Det är två mycket viktiga studier som kan ta projekten vidare till registreringsgrundande studier och innebära en betydande värdestegring. Tidslinje, viktiga händelser Toxikologiska studier Fas IIb-studie inleds Resultat fas IIb, Partneravtal tecknas inleds med ny inom PP-095 inom PP-095 formulering, PledOx Registrerings- Resultat inom PP-099 Partnerförhandlingar grundande studie och partnerdialog inleds för PP-095 inleds för båda inleds projekten Vi värderar Pledpharma till 45 kronor Värdering Pledpharma Vår värdering av Pledpharma visar på ett fundamentalt motiverat värde på 45 kronor per aktie eller 594 miljoner kronor. Vid notering räknar vi dock med att aktien kommer handlas till en värderingsrabatt som åtminstone är i nivå med sektorkollegor noterade på Stockholmsbörsen. Den rabatten uppgår i nuläget till knappt 30 procent och ger en indikation på ett pris på 32 kronor. Värt att poängtera att detta handlar om större bolag i sektorn med en lång historik som noterade bolag. När vi istället enbart koncentrerar oss till mer riskfyllda bolag i tidigare utveckling är värderingsrabatten betydligt högre och uppgår till drygt 70 procent för de bolag Redeye bevakar. Det är dock värt att poängtera är att det handlar enbart om två bolag. Den tredje referensen inför noteringen som vi använder oss av är 7

8 relativvärdering med jämförbara bolag. Vi har identifierat tre bolag och utifrån deras värdering indikeras ett pris på 23 kronor. Spannet mellan de olika alternativen är stort och sträcker sig mellan kronor, se tabell nedan. Beräknat intervall vid notering av Pledpharma Intervall kronor DCF-värde Sektorrabatt 1 Sektorrabatt 2 Relativvärdering Källa: Redeye Research Vi räknar med att aktien handlas till en hög värderingsrabatt Bolaget är nytt och saknar historik som noterat bolag att falla tillbaka mot. Det finns därtill en begränsad kunskap kring bolaget. Utöver det kan bolagets finansiella situation vara en faktor som talar för en högre värderingsrabatt. Faktorer för en lägre värderingsrabatt är dess mer mogna karaktär med två projekt i fas II. Pledpharma har även en koncentrerad ägarbild med huvudägare som tidigare visat sig villiga att backa upp moderbolaget Accelerator, där Pledpharma utgjorde en betydande tillgång. 8

9 SWOT-analys Styrkor Bolagets substanser har visat resultat i patient Har en kärna ägare som tidigare backat upp verksamheten finansiellt Pledpharma har två projekt i fas II Svagheter Bägge projekten är baserade på samma substans Liten virtuell organisation som saknar viss kompetens internt, vilket gör det beroende av extern kompetens Många år fram till ett marknadsgodkännande Möjligheter Bolagets läkemedel adresserar marknader med stort medicinskt behov PLED-derivat har potential inom fler olika sjukdomsområden Hot Pledpharma utvecklar läkemedel mot oxidativ stress, ett område där det historiskt visat sig svårt att lyckas Nya bättre läkemedel utvecklas som minskar behovet av bolagets läkemedel Källa: Redeye Research 9

10 Finansiella prognoser Första intäkterna vid ett licensavtal tidigast aktuellt 2013 Kostnaderna kommer stiga i takt med att projekten avancerar Ska fylla på kapital för att kunna genomföra en fas IIb-studie Pledpharma är ett utvecklingsbolag och saknar ännu löpande intäkter från produkter i marknaden. Vi räknar inte med några intäkter för bolaget förrän ett första licensavtal finns på plats, vilket vi bedömer tidigast kan bli aktuellt under 2013 när förestående fas IIb-studie är avslutad. Fram till dess räknar vi med att Pledpharma fortsätter redovisa förluster i sin verksamhet. Det är först efter ett marknadsgodkännande för något av bolagets projekt som ett positivt kassaflöde från löpande intäkter kan bli aktuellt. Utgångspunkten i analysen är att ett marknadsgodkännande sker först 2018 för någon av bolagets läkemedelskandidater och att ett positivt kassaflöde exklusive engångsposter därefter uppnås inom en tolvmånadersperiod. I våra prognoser utgår vi ifrån att Pledpharma ingår ett licensavtal med en kommersiell partner för PP-095 under Vi utgår ifrån att Pledpharma vid ett licensavtal inte behåller några kommersiella rättigheter själva. Kostnaderna kommer öka närmaste åren För helåret 2010 redovisar Pledpharma ett resultat på -3,8 miljoner kronor. Bolagets nettoomsättning uppgick under perioden till 2,7 tusen kronor. Värt att poängtera är att bolaget under fjolåret aktiverade arbeten och omkostnader på sammanlagt 2,2 miljoner kronor relaterade till projekten. Vi anser att det ännu är för hög osäkerhet i dessa projekt och därtill allt för lång tid till marknaden för att motivera att aktivera kostnader relaterat till projekten. När vi justerat för denna post blir Pledpharmas resultat för fjolåret -6,0 miljoner kronor. Under fjolåret var verksamheten under uppbyggnad med nyanställningar och från i år och framåt bedömer vi att bolagets kostnader ökar väsentligt i takt med att aktiviteten i projekten tilltar. Behov av en nyemission Vid årsskiftet uppgick bolagets likvida medel till 0,6 miljoner kronor utan några räntebärande skulder. Därefter har Pledpharma i slutet av februari i år tillförts 6,7 miljoner kronor från moderbolaget Accelerator via en emission och som därmed ökade sin ägarandel till 71,9 procent. Vi beräknar att tillförda medel räcker för verksamheten en bit in i det tredje kvartalet i år. Det finns därmed ett akut kapitalbehov för att täcka bolagets löpande kostnader och finansiera planerade prekliniska och kliniska studier. Pledpharma har dock utöver aktuell kassa ett låneavtal med Accelerator som ger bolaget möjlighet att låna upp till 15 miljoner kronor till en ränta på 8 procent. Det kan potentiellt räcka för att täcka kostnaderna för verksamheten till mitten av nästa år. I slutändan krävs dock att bolaget stärker sina finanser för att kunna genomföra kommande fas IIb-studie. Vi beräknar att kostnaderna för kommande fas IIb-studie uppgår till miljoner kronor, därutöver finns centrala kostnader för den löpande verksamheten på omkring 5 miljoner kronor årligen. 10

11 I samband med att Accelerator tillkännagav avsikterna att dela ut och notera Pledpharma, meddelades att en nyemission på sammanlagt 65 miljoner kronor planerades efter noteringen. Några nya besked har därefter inte framkommit, varför vi arbetar med denna utgångspunkt i våra prognoser. Vi känner heller inte till exakt när en emission ska ske, men räknar med att det sker innan utgången av det tredje kvartalet i år. Tillsammans med bolagets nuvarande likvida medel beräknar vi att ett kapitaltillskott på i storleksordningen 65 miljoner kronor ska vara tillräckligt för att genomföra en större fas IIb-studie med huvudprojektet PP-095 och för att driva övrig verksamhet till början av Givet de planer bolaget kommunicerat angående kommande studier beräknar vi att det ger bolaget förhandlingsutrymme på 6-12 månader för att teckna ett licensavtal när väl resultaten finns på plats. Fokus på biverkningar vid cancer Projektuppdelade prognosantaganden Pledpharma utvecklingsportfölj Indikation Preklinik Fas I/II Fas II/III Reg. Marknad Projekt PP-095 Biverkningar cancerbehandling PP-099 Reperfusionsskador Källa: Redeye Research PP cancer Det råder ingen tvekam om att ett läkemedel som effektivt kan minska antalet allvarliga biverkningar från cellgifter har en betydande kommersiell potential. Pledpharma har primärt fokus på patienter med tjocktarmscancer. Vi räknar med att läkemedlet PP-095 vid ett godkännande även kommer användas för ändtarmscancerpatienter som ges cellgifter. Antalet nya patienter förväntas att stiga till dess att läkemedlet når marknaden till och uppgå till omkring på de stora läkemedelsmarknaderna i Europa, Japan och USA för indikationerna. Det är antaganden som bygger på siffror från American Cancer Soceity för den amerikanska marknaden. För den europeiska har vi hämtat information från International Agency for Research on Cancer (IARC) och för den japanska marknaden utgår vi från siffror från analysföretaget Datamonitor. Många får cellgiftsbehandling Av samtliga patienter med tjock- och ändtarmscancer bedömer vi att drygt hälften kvalificerar sig för cellgiftsbehandling, där första terapin utgörs av kombinationsregimen FOLFOX. Cellgifter ges dock inte till alla dessa och en orsak till det är exempelvis att patienten anses vara i för dåligt skick för att klar biverkningarna förenade till behandlingen. 11

12 Av flera skäl ges dock inte cellgifter till alla dessa patienter av olika anledningar, som exempelvis att patienten anses i för dåligt skick för att klara av biverkningarna förenat till detta. I våra estimat beräknar vi att en tredjedel av den totala patientpopulationen med tjock- och ändtarmscancer ges FOLFOX. Vi räknar med ett pris på dollar per behandlingscykel Prissättningen Den mest jämförbara produkten anser vi är Ethyol från Astrazeneca som likt PP-095 utvecklades för att skydda friska normala celler från cellgifter och strålskador. Produkten blev dock aldrig någon större succé, då den adderade egna biverkningar och det fanns osäkerhet kring huruvida den även skyddade tumörceller. En annan produkt som utvecklats för att skydda celler mot biverkningar från cellgifter är dexrazoxane och säljs även av Topotarget under namnet Savene (EU) och Totect (USA). I tabellen nedan listar vi ett antal olika relevanta jämförelseprodukter till PP-095. Produkt Indikation Pris per behandlingscykel Bolag Ethyol Njurtoxicitet från cisplatin & förebyggande av muntorrhet från strålning dollar Astrazeneca Savene, Totect Extravasation från cellgift euro Spepharm, Topotarget Kepivance Mukosit euro SOBI Neulasta Neutropeni dollar Amgen PledOx Neutropeni dollar Pledpharma Källa: Redeye Research Våra prisberäkningar kan visa sig vara försiktiga Värt att ta hänsyn till är den undersökning bolaget gjort på betalningsviljan hos nyckelpersoner inom vårdbranschen som indikerat på ett prisspann mellan dollar per behandlingscykel för ett läkemedel som kan minska biverkningarna från cellgifter. Partneravtal efter fas II Strategin är tydlig och ett licensavtal är målet. För att bedöma storleken av ett potentiellt licensavtal har vi granskat avtal inom området som skett senaste tre år. I tabellen på nästa sida har vi sammanställt ett urval av avtal vi anser relevanta att jämföra med. Det är en blandning av avtal för projekt i klinisk utvecklingsfas och avtalsvärdet varierar mycket. Avtal tecknade för projekt i fas II varierar mellan 350 miljoner dollar upp till 500 miljoner dollar och det handlar generellt om en stigande tvåsiffrig royalty för dessa avtal. I våra prognoser bedömer vi att det är rimligt att utgå ifrån en royalty som börjar på 15 procent och stiger mot procent. Vi har inkluderat ett avtal som tecknas 2014 på totalt 400 miljoner dollar och med en genomsnittlig royalty på 20 procent. 12

13 Bolag Utvecklingsfas Avtalsvärde Kontantersättning Tidpunkt Kommentar Aveo / Astella Fas III MUSD 125 MUSD Feb 2011 Array Biopharma / Novartis Fas I 467 MUSD 45 MUSD Topotarget / Spectrum Pharmaceuticals Ambit Biosciences / Astellas April 2010 Fas II 350 MUSD 30 MUSD Feb 2010 USA avtal Fas II 390 MUSD 40 MUSD Dec 2009 Chemgenex / Hospira Fas II 110 MUSD 16,3 MUSD Dec 2009 EU avtal Oncogenex / Teva Pharmaceuticals Fas III 370 MUSD 60 MUSD Dec 2009 Incyte / Novartis Fas I + Fas III MUSD 150 MUSD Nov 2009 Två substanser Clavis Pharma / Clovis Oncology Spectrum Pharmaceuticals / Nippon Kayaku Algeta / Bayer Schering Pharma AG Fas II 380 MUSD 15 MUSD Nov 2009 Fas III 151 MUSD 15 MUSD Nov 2009 Japan avtal Fas III 740 MUSD 61 MUSD Sept 2009 Exelixis / Sanofi-Aventis Fas I/II MUSD 140 MUSD Maj 2009 Två substanser Globeimmune / Cellgene Fas II 500 MUSD 40 MUSD Maj 2009 Källa: Redeye Research Referensavtal indikerar en storlek på miljoner dollar I tabellen har vi även inkluderat ett antal lokala avtal, vilket kan tänkas vara ett alternativ till att licensiera ut samtliga rättigheter efter fas IIb. Nackdelen med denna typ av affärer är att det kan vara svårare att få till med ett större läkemedelsbolag, som vanligen vill köpa de globala rättigheterna. Marknadsandel Vi räknar med en toppförsäljning på 1,4 miljarder dollar Att i nuläget beräkna marknadsandelen är förenat med stor osäkerhet då robusta studier på människa ännu inte har genomförts. Odiskutabelt är dock att de resultat som finns från prekliniska och kliniska studier visat på mycket lovande resultat. Vi är dock inte beredda att utgå ifrån ett optimalt scenario där PP-095 adderas som förbehandling inför standard terapi utan har begränsat oss till en marknadsandel på 25 procent. Vi tror att den höga kostnaden vi räknar med kan verka begränsande och därför främst läkemedlet används till svaga patienter där biverkningar förväntas ha en stor betydelse i möjligheten att fullfölja behandling. Detta ger en försäljningspotential på knappt behandlingscykler per år under 2023, vilket ger en toppförsäljning på 1,4 miljarder dollar. PP reperfusionsskador Begränsa reperfusionsskador vid akut hjärtinfarkt är ett stort medicinskt behov där det i dag saknas behandlingsmöjligheter. Riskerna i projektet får dock anses vara mycket höga, då detta är första gången substansen testas för denna indikation och det är ett erkänt svårt läkemedelsområde. Vi bedömer att en produkt som når marknaden adresserar en mycket stor potential. Årligen beräknar vi att 3 miljoner människor drabbas av akut hjärtinfarkt, varav 1,3 miljoner bedöms behandlas med ballongutvidgning och en möjlig målgrupp för PP-099. Våra siffror för att uppskatta 13

14 patientunderlaget bygger på uppgifter hämtade från analysföretaget Datamonitor. Vi räknar med samma pris per behandling, dollar Prissättning Det saknas i dag läkemedel inom indikation, varför det heller inte finns direkta referensprodukter att utgå ifrån för att beräkna den potentiella prissättningen. Vi har därför istället utgått ifrån två närliggande läkemedel som används som propplösande läkemedel, ReoPro (abciximab) och Metalyse (tenecteplas). Kostnaderna för dessa uppgår till dollar per episod. Vi tycker att det är ett rimligt prisintervall att utgå ifrån och bedömer att ett pris för PP-099 kan hamna i den övre delen. Därtill är det rimligt med ett högt pris för PP-099, då det är tänkt att användas som en akutbehandling. Tar 30 procent av marknaden Marknadsandel Precis som för PP-095 är det i nuläget förenat med stor osäkerhet att beräkna läkemedlets framtida marknadsandel, då robusta kliniska resultat ännu saknas. Utöver att vi ännu inte sett hur effektiv substansen är inom denna indikation på människa är det i nuläget även svårt att sia om konkurrens vid ett potentiellt godkännande. Vi har identifierat ett antal produkter med lovande egenskaper som är i klinisk fas och är potentiella konkurrenter. Mot denna bakgrund har vi valt att räkna med konkurrens vid ett potentiellt marknadsgodkännande, trots det i nuläget saknas godkända produkter. Vår utgångspunkt är att PP-099 kan erövra 30 procent av denna marknad vid ett godkännande, vilket innebär en försäljningspotential på knappt 1 miljard dollar baserat på ovanstående pris. Ett partneravtal efter pågående studier Stora kliniska studier kommer att krävas för att säkerställa att nya läkemedel förbättrar de kliniska resultaten hos patienter med akut hjärtinfarkt. Indikationen är visserligen inte större än att det är möjligt för ett specialistbolag att på egen hand marknadsföra en produkt. Utvecklingsriskerna och studiekostnaderna tror vi dock väger tungt för bolaget i dess val av att prioritera i portföljen, där fokus primärt är på att utveckla läkemedel mot indikationer inom cancerområdet. Därtill kan en partner tillföra viktig kunskap inför kommande studier och finansiella muskler att genomföra dessa på bästa tänkbara vis. Trots stora bakslag inom detta indikationsområde genom årens lopp bedömer vi att det finns intresse från läkemedelsbolag för indikationen, speciellt efter att fas II-studier genomförts. I tabellen på nästa sida har vi sammanställt ett par avtal inom området som vi anser utgör bra referenser. 14

15 Produkt Utv. bolag/ partner Status vid avtal Avtalsvärde Förskottsbetalning Kommentar KAI-9803 KAI Pharm./ Bristol-Myers Squibb Fas I/II (maj/08) 192 MUSD 25 MUSD (25 kontant) Utvecklas primärt för att minska reperfusionsskador. KAI behöll en option på co-promotion rättigheterna i Nordamerika. BL-1040 BioLineRx Ltd./ Ikaria Fas I/II (jul/09) 282 MUSD Inte tillkännagiven En medicinsk behandling där en skyddande gel sprutas in i hjärtinfarkten och möjliggör läkning. Källa: Redeye Research Ovanstående avtal är båda tecknade efter fas II och ger en god indikation om vilken nivå som kan vara tänkbar. Med tanke på potentialen inom området vid en framgång är avtalen relativt små. Det återspeglar förmodligen den höga utvecklingsrisken. I vår modell ingår ett avtal på sammanlagt 150 miljoner dollar och en kontantersättning på 15 miljoner dollar. Det kan anses lågt räknat jämfört med referensavtalen, men vår utgångspunkt är att Pledpharma prioriterar ett snabbt avtal framför ett optimalt. Betydande kliniska risker återstår Risker i prognoserna De främsta riskerna i våra prognoser är relaterade till kliniska riskerna som är betydande. Därtill finns det alltid risker att nya bättre läkemedel gör entré som reducerar eller helt tar bort det medicinska behovet av Pledpharmas läkemedel. Den finansiella risken är heller inte att glömma bort då kapitalanskaffningar ofta bygger på ett huvudscenario som ska finansieras. Ofta blir det förseningar eller andra förändringar som leder till att nytt kapital behövs för att slutföra studier eller partnerförhandlingar. 15

16 Värdering - Pledpharma Likt många bioteknikbolag är en investering i Pledpharma förenad med betydande risker. För att fånga dessa risker, så utvärderar Redeye bolag på två sätt: 1) genom att justera för projektets specifika utvecklingsrisker och 2) genom att fastställa ett avkastningskrav som avspeglar de bolagsspecifika riskfaktorerna. I vår värdering av Pledpharma tillämpar vi alltså en sannolikhetsjusterad kassaflödesmodell, där varje enskilt projekt värderas var för sig. Avkastningskrav på 23,4% För att beräkna avkastningskravet beräknas dels den generella marknadsriskpremien som är samma för alla noterade bolag och dels ett bolagsspecifikt riskpremietillägg. Redeye använder ett 5-poängsystem för att fastställa det motiverade riskpremietillägget inom intervallet 0-25 procent för ett enskilt bioteknikbolag. I tabellen nedan framgår att vi har kommit fram till ett motiverat riskpremietillägg på 15,6 procent, vilket i sin tur motiverar ett avkastningskrav på 23,4 procent för Pledpharma. För ytterligare förklaring till vår metodik kring fastställande av avkastningskrav på bioteknikbolag, se Appendix: Avkastningskrav sid 55. Pledpharma - Avkastningskrav Avtagande riskpremie* Riskfri ränta 3,2% Marknadsriskpremie 4,6% Riskpremietillägg 15,6% Allianser 1,9% Finansiell situation 3,8% Företagsledning 2,5% Klinisk portfölj 3,8% Mognadsgrad 2,5% Teknologiplattform 1,3% Avkastningskrav 23,4% *Intervallet för riskpremietillägget går från 4 (svag) till 0 (stark) Källa: Redeye Research Den huvudsakliga värdedrivaren i ett bioteknikbolag är dess forskningsoch utvecklingsportfölj. Vi har fastställt sannolikheten för ett marknadsgodkännande för varje enskilt projekt i Pledpharma utifrån kvalitén i den kliniska dokumentationen och den utvecklingsfas som projektet befinner sig i. Eftersom Pledpharma i framtida studier som ännu inte påbörjats kommer använda en ny formulering som under det andra halvåret i år ska 16

17 DCF-värde på 45 kronor per aktie genomgå toxicitetstudier har vi reducerat projektens sannolikheter med 3 procentenheter utifrån risken för ett bakslag under dessa. Sannolikheten för respektive projekt framgår i tabellen Pledpharma Kassaflödesvärdering nedan. I tabellen återges även de marknadsantaganden som vår värdering bygger på samt en sammanställning av vår kassaflödesvärdering. Pledpharma - Kassaflödesvärdering Sum-of-the-parts Pledpharma Projekt Indikation Chans för Royaltysats Toppförsäljn. Lansering Nuvärde lansering (MUSD) (MSEK)* PP-095 Tjock- och ändtarmscancer 37% 20% PP-099 Reperfusionsskador 12% 15% Motiverat teknologivärde (MSEK) 613 Nettokassa (MSEK) 7 Ackumulerade adm.kostnader (MSEK) -26 Motiverat börsvärde (MSEK) 594 Antal aktier, full utspädning (milj.) 13,2 Motiverad aktiekurs (SEK) 45 * Värderingen baseras på 6,5 SEK/USD och ett avkastningskrav på 23,4% Källa: Redeye Research I vårt huvudscenario, vilket återspeglas i tabellen ovan, så utgår vi från att bolaget genomföra en fas IIb-studie inom cancerområdet på egen hand samt slutför pågående fas II-studie mot reperfusionsskador vid akut hjärtinfarkt. När dessa två studier är slutförda räknar vi med att Pledpharma licensierar ut projekten till partners. Vi räknar inte med att bolaget behåller några kommersiella rättigheter själva. Bolagets båda projekt är i fas II, dock har redan PP-095 visat lovande effekt i att minska allvarliga biverkningar i en mindre fas II-studie, varför riskerna för projektet reducerats. Vi har inte inkluderat någon försäljning utanför godkända indikationer Trots att bolagets substans med stor sannolikt har potential inom flera indikationsområden än pågående projekt har vi valt att enbart fokusera på de projektplaner vi känner. Vi har heller av försiktighetsskäl inte inkluderat potentiell off-label försäljning för PP-095, det vill säga försäljning inom indikationsområden där ett regulatoriskt godkännande ännu inte uppnåtts. Generellt finns det en högre acceptans för off-label försäljning inom cancerområdet än inom andra indikationsområden, men vi väljer att inte inkludera denna typ av försäljning då den är svår att beräkna baserat på nuvarande kliniska resultat. 17

18 Värderingsrabatten i nivå med historiska nivåer Räkna med att aktien handlas till värderingsrabatt Inför noteringen av Pledpharma har vi analyserat hur stor den genomsnittliga värderingsrabatten i sektorn är för att få en uppfattning på vilken nivå aktien kan förväntas handlas. Den genomsnittliga rabattnivån bland svenska bioteknikbolag noterade på Stockholmsbörsen som Redeye bevakar ligger idag på cirka 29 procent. Det är något under den nivå vi sett under det senaste året. Främsta förklaringen till det är att denna typ av bolag idag har fler projekt i sen klinisk utveckling eller till och med produkter i marknaden, vilket vi bedömer är mer tilltalande för investerare. Flera av bolagen är bara något år från positiva kassaflöden från löpande intäkter. Fundamental värderingsrabatt inom biotekniksektorn 100% 90% 80% Aktiekursrabatt 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Genomsnittlig rabatt 29% Active Biotech Bioinvent Diamyd Medical Medivir Orexo Källa: Redeye Research Vi räknar med att Pledpharma handlas till en högre värderingsrabatt Gemensamt för samtliga ovanstående bolag är att de är noterade på Stockholmsbörsen och har varit det i flera år. Utöver det har de börsvärden på över en miljard kronor. Generellt faktorer som ger en bättre likviditet och talar för en relativt sett lägre värderingsrabatt. Pledpharma ska noteras på FirstNorth och det finns begränsad kunskap kring bolaget. Vi anser att det talar för en högre värderingsrabatt än för ovanstående bolag. När vi ser tillbaka på likviditeten för Accelerator som delar ut Pledpharma finns därtill anledning att misstänka att handel kan bli begränsad. Den sista faktorn som talar för högre värderingsrabatt för Pledpharma är att bolagets finanser är i behov av att stärkas. Som ett alternativ till ovanstående jämförelsebolag har vi därför även gjort en jämförelse med värderingsrabatten för Creative Antibiotics och Hansa Medical, se nästa sida. Det är två bolag i tidig utvecklingsfas, noterade på Aktietorget respektive FirstNorth. 18

19 Fundamental värderingsrabatt prekliniska bolag Aktiekursrabatt 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Creative Antibiotics Genomsnittlig rabatt 73% Hansa Medical Källa: Redeye Research Rabatten klart högre för tidiga projekt Jämfört med vår värdering handlas dessa bolag med över 70 procentig värderingsrabatt, vilket visar på investerares ovilja att investera i bolag i en tidig utvecklingsfas och som saknar kliniska projekt. Vi anser att Pledpharma är mer moget än dessa två bolag och en prissättning ligger sannolikt mellan dessa nivåer. Faktorer som kan tala för att aktien handlas till en lägre värderingsrabatt: Koncentrerad ägarbild Ägare som tidigare visat sig villiga att backa upp moderbolaget Acelerator, där Pledpharma utgjort den främsta tillgången Jämförbara bolag indikerar ett pris på 300 miljoner kronor Värdering jämförbara bolag Utöver att analysera sektorvärderingen har vi gjort en relativvärderingsanalys av Pledpharma. Vi har dels jämfört värderingen med bolag som är i en liknande utvecklingsfas och dels jämfört med bolag som är aktiva inom cancerområdet generellt, se nedan. Relativvärdering bolag i samma utvecklingsfas (msek) Antal projekt Antal anställda Antal partners Börsvärde Nettokassa Teknologivärde Utvecklingsstatus Pledpharma (SE) 594 1) Fas II Neurovive (SE) Fas II PCI Biotech (NO) Fas I/II Källa: Redeye Research 1) Redeyes värdering av bolaget 19

20 Relativvärdering bolag inom onkologiområdet (msek) Antal projekt Antal anställda Antal partners Börsvärde Nettokassa Teknologivärde Utvecklingsstatus Pledpharma (SE) 594 1) Fas II Algeta (NO) Fas III Topotarget (DK) Fas III Clavis Pharma (NO) Fas III Oasmia (SE) Fas III Kancera (SE) Preklin Wnt Research (SE) Preklin Källa: Redeye Research 1) Redeyes värdering av bolaget Vi anser att Neurovive och det norska bioteknikbolaget PCI Biotech är bästa jämförelsebolagen. De är i en likvärdig utvecklingsfas. PCI Biotech är även de aktiva inom cancerområdet medan Neurovive är aktiv inom delvis andra indikationsområden än Pledpharma med projekt inom akuta hjärnskador, men även reperfusionsskada vid akut hjärtinfarkt. Ett annat bolag som utgör ett relevant jämförelsebolag är danska Topotarget. De är starkt beroende av en produkt under utveckling, men som visserligen är närmare marknaden. Det genomsnittliga teknologivärdet för dessa tre bolag uppgår till 300 miljoner kronor. Kursdrivande resultat väntas redan nästa år Projektuppdelad scenarioanalys Pledpharma står de närmaste åren inför två betydelsefulla händelser när studieresultat ska till att rapporteras. Första ut av bolagets två projekt är PP-099 där vi väntar oss de första fas II-resultaten under första halvåret nästa år. Givet de notoriska historiska misslyckandena inom området reperfusionsskador bedömer vi att oddsen är dåliga för att PP-099 visar tillräckligt bra resultat för att motivera vidareutveckling. Nästa stora värdedrivare för bolaget är när första resultat rapporteras för kommande fas IIb-studien med PP-095. Vi väntar oss att det ska kunna ske under det andra kvartalet På nästa sida har vi sammanställt olika scenarion för respektive projekt. Fas II-resultat PP-099 våren 2012 Scenario 1: Pågående fas II-studie med PP-099 är framgångsrik och motiverar fortsatt utveckling. Därtill är utsikterna för att träffa ett partneravtal för fortsatt utveckling och kommersialisering goda. Motiverat värde ökar till 66 kronor per aktie eller 876 miljoner kronor i bolagsvärde. 20

21 Begränsad nedsidan vid negativt utfall för PP-099 Scenario 2: Studierna med PP-099 misslyckas att visa på tillräcklig effekt för att locka partner och motivera vidare utveckling. Motiverat värde minskar till 36 kronor per aktie eller 471 miljoner kronor i bolagsvärde, se tabell nedan. Aktiekursscenario efter olika utfall för PP-099 våren Motiverad aktiekurs Nuläge Scenario 1 Scenario 2 Källa: Redeye Research Eftersom våra förväntningar för en framgång i pågående studier är låga blir effekten procentuellt klart högre vid ett positivt utfall än för ett negativt. Om allt går vägen dubblas värdet på 24 månader Fas II-resultat PP-095 våren 2013 Scenario 1: Förestående fas II-studie på tjocktarmscancer patienter är genomförd och första resultaten med PP-095 visar på behandlingseffekt och motiverar fortsatt utveckling. Även resultat för PP-099 har varit positiva och en registreringsgrundande studie planeras mot reperfusionsskador. Motiverat värde ökar till 101 kronor per aktie eller 1330 miljoner kronor i bolagsvärde, se tabell nedan. Scenario 2: Samma som ovanstående men PP-099 har lagts ned efter svaga resultat i fas II. Motiverat värde ökar till 60 kronor per aktie eller 790 miljoner kronor i bolagsvärde, se tabell nedan. Scenario 3: PP-099 projektet lever vidare men PP-095 läggs ned efter besvikelse i fas II. Motiverat värde har minskat till 32 kronor per aktie eller 420 miljoner kronor i bolagsvärde, se tabell nedan. Skulle båda projekten misslyckas utgår vi från att bolaget läggs ned och aktierna blir värdelösa. 21

22 Aktiekursscenario efter olika utfall för PP-095 våren Motiverad aktiekurs Nuläge Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Källa: Redeye Research Priset per behandlingscykel och avkastningskravet ger starkast effekt Pledpharma Känslighetsanalys I tabellen nedan har vi sammanställt en känslighetsanalys över ett antal nyckelvariabler vid värdering av Pledpharma. Scenario Nuvärde (MSEK) Huvudalternativ Valutakurs (SEK/USD) 6,50 SEK Per aktie % förändring +10% ,6% -10% ,5% Avkastningskrav 23,4% +5% ,1% +2% ,8% -2% ,9% -5% ,0% Pris per cykel (USD) dollar ,1% ,4% ,5% ,8% Marknadspenetration vid toppnivå, PP-095, 25% +10% ,6% +5% ,8% -5% ,8% -10% ,6% Marknadspenetration vid toppnivå, PP-099, 30% +20% ,1% +10% ,0% -10% ,2% -20% ,2% Källa: Redeye Research 22

23 Bolagsbeskrivning Nystartat bolagen men historiken kring bolagets substanser är lång Pledpharma AB är ett relativt ungt svenskt läkemedelsbolag som bildades så sent som 2006 och i samband med det gick Accelerator Nordic AB in som huvudägare. Ursprunget till bolagets projekt har en betydligt längre historik än bolaget självt och de första prekliniska studierna inleddes redan under 1992 av Jan Olof G Karlsson. Han kom i kontakt med substansen mangafodipir när han arbetade på Nycomed Imaging. Mangafodipir var en substans som initialt utvecklades för att bli ett nytt kontrastmedel vid magnetresonanskameraundersökningar. Under prekliniska försök för att studera substansen kardiovaskulära effekter upptäcktes dess kärlvidgande egenskaper. Baserat på denna prekliniska forskning antogs att mangafodipir hade egenskaper som efterliknade det kroppsegna enzymet superoxid dismutase (SOD). Det är ett av kroppens allra viktigaste enzymer för att oskadliggöra fria radikaler och därmed motverka förekomst av så kallad oxidativ stress i cellerna, vilket är skadligt för cellerna och anses förekomma vid ett antal olika sjukdomstillstånd. Pledpharma har ett avtal exklusivt avtal med GE Healthcare Ny formulering ger stärkt patentskydd Mangafodipir är ett så kallat Pyridoxyl Ethyldiamin (PLED)-derivat som har primärt utvecklats som ett kontrastmedel. Det skedde hos Nycomed, vars verksamhet inom bilddiagnostik köpts upp och numer ingår i den amerikanska koncernen General Electric och dess dotterbolag GE Healthcare. Mangafodipir har marknadsförts under namnet Teslascan men blev aldrig någon större succé som kontrastmedel och lades ned under fjolåret. Pledpharma har tecknat ett exklusivt licensavtal (förutom leverindikation som är semiexklusivt) med GE Healthcare för terapeutisk användning substansen och patentskydd fram till och med 2018, se Appendix Patent. Vi räknar inte med att Pledpharma kommer ha någon produkt i marknaden under den tiden men det ger ett extra skydd under utvecklingen. Det patent som ska skydda bolagets projekt är istället för en ny formulering som tagits fram, PledOx. Formulering är bättre anpassad för terapeutisk användning. De nya patenten har lämnats in och täcker fram till år Dessa är dock ännu inte godkända, men vi anser att det finns anledning att utgå från att de kommer bli godkända. I och med att bolagets läkemedelssubstanser utgår ifrån en redan godkänd substans med känd säkerhetsprofil har det varit möjligt att ta projekten direkt i fas II-studier, vilket har gett besparingar i både tid och pengar. Därtill finns en mycket god kunskap kring kemin bakom mangafodipir, då flera av bolagets nyckelpersoner varit med om att utveckla substansen och arbetat med den under lång tid. För tillfället driver Pledpharma två separata projekt; ett för att minska biverkningar från cellgifter och ett projekt inom kardiologi. Längst framskridet är projektet inom cancer, PP- 095, där en första mindre fas II-studie avslutats framgångsrikt. För bolagets andra projekt, PP-099, räknar vi med studiedata presenteras under nästa år. 23

24 Pledpharma har sitt huvudkontor i Stockholm. Bolaget arbetar utifrån en så kallad virtuell bolagsorganisation med 5 personer som är fast anställda, vilket är vanligt förekommande för svenska forsknings- och utvecklingsbolag inom sektorn. Modellen är mycket kostnadseffektiv, men förutsätter stark kärnkompetens hos de anställda som i stor utsträckning agerar projektledare. Vid flera tillfällen i liknande bolag har det visat att modellen inneburit en extra tid i utvecklingsfasen då felaktiga beslut fattats. VD för bolaget är Jacques Näsström Verkställande direktör och den som ska se till att inga misstag begås är sedan förra sommaren Jacques Näsström. Han kommer från Q-Med där han arbetade som forskningschef mellan åren Jacques har en lång och gedigen erfarenhet ifrån branschen med 25 års erfarenhet från olika positioner. Att leda ett noterat börsbolag är dock nytt för honom. Organisationen är i dag begränsad i storlek och resurs men förstärks med en namnkunnig styrelse som leds av ordförande Håkan Åström, se Appendix Ledning & Styrelse. Han har en gedigen och lång erfarenhet från flera olika styrelseuppdrag från både noterade och onoterade bolag. Flera av styrelseledamöterna bistår bolaget i dess utveckling på konsultbasis. Mot bakgrund av vad bolaget ska leverera närmaste åren känner vi oss trygga med nuvarande personaluppställning. Det vi kan se ett behov av närmaste år är ytterligare förstärkning inom affärsutveckling för att vara rustade inför partnerdiskussioner. Vill behandla sjukdomar orsakade av oxidativ stress Affärsmodellen är att licensiera ut projekt Pledpharma vill bli ett världsledande bolag i att behandla sjukdomstillstånd som är orsakade av oxidativ stress, vilket anses spela en viktig roll inom flera stora sjukdomsområden som cancer, hjärt- och kärlsjukdomar och neurologiska sjukdomar. Detta ska ske genom klinisk utveckling av bolagets PLED-derivat. Målet är att ta befintliga projekt genom konceptteststudier som visat att behandlingsprincipen fungerar för att därefter licensiera ut projekt till en kommersiell partner. Vi utgår i analysen ifrån att Pledpharma licensierar ut samtliga rättigheter till projekt vid förhandlingar med potentiella partners. I tabellen på nästa sida visas nivåer för kontantersättning mellan åren enligt analysföretaget Datamonitor, där den genomsnittliga nivån efter fas II-projekt låg på nästa 60 miljoner dollar. 24

25 Genomsnittlig kontantersättning vid licensavtal, Tidigare avtal indikerar kontantersättning på 60 miljoner dollar efter fas II Medelvärde (MUSD) Godkänt Fas III Fas II Fas I Prekliniskt Upptäcktsfas Källa: Datamonitor En annan möjlig väg framåt för Pledpharma är istället för att teckna ett licensavtal är att sälja hela bolaget efter genomförda fas II-studier. Vilken väg bolaget väljer att gå i slutändan är helt och hållet beroende av utfallet från kommande och pågående studier, varför vi inte har detta som ett huvudscenario. 25

26 Projektportföljen Två projekt i fas II Pledpharmas utvecklingsportfölj har båda det gemensamt att de utgår ifrån den redan godkända substansen mangafodipir. Den kliniska utvecklingen är inriktad för att minska biverkningar i samband med cellgiftsbehandling under projektet PP-095 och för att minska så kallade reperfusionsskador i samband med akut hjärtattack under projektet PP-099. Gemensam nämnare för de två projekten är sjukdomstillstånd där oxidativ stress tros spela en väsentlig roll. Primärt fokus på tjocktarmscancer För PP-095 har en mindre fas II-studie framgångsrikt slutförts och nästa steg är en större fas II-studie för att robust bekräfta de positiva resultat som hittills uppvisats i människa och prekliniska modeller. PP-095 har en stor potential för att brett kunna användas i kombination med cellgifter i en mängd olika indikationer. Det primära för Pledpharma är dock att studera substansens effekt på patienter med avancerad tjocktarmscancer (koloncancer) i kombination med standardbehandlingen. Bolaget har även planer på att genomföra studier med PP-095 på patienter med lungcancer, bröstcancer och prostatacancer, men ska i så fall ske tillsammans med en partner. Genom att minska biverkningar från behandling med cellgifter minskar obehaget och de allvarliga biverkningarna för patienten. Detta ska förbättra patientens följsamhet till cellgiftsbehandlings, vilket i sin tur ska kunna leda till förbättrade behandlingsresultaten. Pledpharma utvecklingsportfölj Indikation Preklinik Fas I/II Fas II/III Reg. Marknad Projekt PP-095 Biverkningar cancerbehandling PP-099 Reperfusionsskador Källa: Redeye Research För projektet PP-099 mot reperfusionsskador pågår en mindre fas II-studie sedan december Den har blivit försenad tillföljd av problem med tillgång av substansen, då GE Healthcare slutat tillverka mangafodipir. Problemet har lösts och vi räknar med att studien återupptas i år och de första resultaten ska kunna presenteras under det första halvåret nästa år. PLED-derivat har potential mot flera sjukdomar Det finns ett antal andra indikationer där substansen kan vara effektiv som till exempelvis vid strålskador, stroke, akut leversvikt som orsakas av paracetamolförgiftning och vid olika typer av neurologiska sjukdomar som exempelvis alzheimer, multipel skleros och Parkinsons sjukdom. I denna analys har vi valt att fokusera på bolagets aktiva kliniska program. 26

27 Fria radikaler bakom oxidativ stress Oxidativ stress Oxidativ stress är ett icke önskvärt tillstånd som kan ge upphov till skador på cellen och leda fram till apoptos (programmerad celldöd). Tillståndet är ett resultat av störning i balansen mellan naturligt förekommande fria radikaler och kroppens egna antioxidantförsvar, vars uppgift är att ombilda dessa radikaler till ofarliga ämnen. Fria radikaler bildas normalt som en biprodukt under förbränningen när energi skapas i kroppen. Därtill kan de bildas av yttre faktorer som från exempelvis strålning från radioaktiva substanser, cancer, ozon, läkemedel och klorföreningar för att nämna några. MnSOD ett viktigt enzym mot oxidativ stress Den främsta tillverkaren i kroppen av fria radikaler är mitokondrierna (kroppens energiverk), vilket sker i samband med energiutvinningen. Någon procent av syret läcker ut i processen som reaktiva superoxidradikaler, vilket innebär att mer än syreradikaler bildas varje sekund. I mitokondrierna finns enzymet mangan superoxid dismutas (MnSOD) som har en förmåga att oerhört snabbt oskadliggöra de fria radikalerna som bildas. MnSOD är ett livsavgörande enzym. Andra viktiga enzym i mitokondrierna för att förhindra utveckling av oxidativ stress är katalas och glutationperoxidas. Utöver dessa tre enzymer ger en minskad koncentration av fria metalljoner i cellen, såsom järn och koppar, en minskad effekt av de fria radikalerna. De skyldiga fria radikalerna äro Reaktiva syreföreningar utgörs huvudsakligen av: Superoxidradikaler, ( O2-), har en negativa laddningen som gör radikalen vattenlöslig och den passerar därför inte genom cellmembraner Väteperoxylradikaler, (HOO ), bildas från superoxidradikalen i samband med ett lågt ph-värde. Den är oladdad och fettlöslig och tas lätt upp i membran, där den kan orsaka allvarlig skada, så kallad lipidperoxidation Hydroxylradikaler,( HO ), kan snabbt reagera med de flesta organiska molekyler i dess närheten och är mycket destruktiv. Dess bildning från väteperoxid katalyseras av metaller som järn, koppar och kvicksilver Peroxynitrit, (ONOO-), bildas genom att superoxidradikaler kan reagera med kvävemonoxid, NO, som finns särskilt i blod och där håller blodkärlen elastiska. Peroxynitrit kan skada lipoproteinet LDL och därigenom medverka till ateroskleros PLED-derivaten har efterliknande egenskaper till MnSOD PLED-derivat har potential som läkemedel Pledpharma arbetar med PLED-derivat, där mangafodipir är ett av PLEDderivaten och det som använts kliniskt. PLED-derivat har efterliknande egenskaper som det kroppsegna enzymet MnSOD. Därtill är PLED-derivat 27

28 PLED-derivat ska återetablera kroppens antioxidantskydd starka bindare av järn och vissa PLED-derivat kan även ha katalas- och glutationperoxidas aktivitet, vilken kan öka dess kapacitet som antioxidant ytterligare. Vid till exempel cancerbehandling, reperfusion vid hjärtinfarkt och vid inflammation överskrider produktionen av fria radikaler ofta kroppens antioxidantsystem. Genom att medicinera patienter med PLEDderivat vid sjukdomstillstånd där oxidativ stress anses spela en roll ska kroppens egna antioxidantskydd förstärkas, vilket återetablerar skyddet mot de fria radikalerna. Oxidativ stress vid cancer I cancerceller råder av allt att döma en högre oxidativ stress än i friska normala celler och där fria radikaler bedöms spela in. Fria radikaler har flera roller och en svag ökning av nivån i cellen kan främja celltillväxt. Dock är det en känslig balans och för höga nivåer kan det leda till celldöd, vilket visas i figuren nedan. Källa: Cancer cell killing via ROS, Wang, J, Cancer Biology & Therapy, 2008 Mot denna bakgrund har många av dagens godkända anticancerläkemedel, som en del i dess mekanism att bekämpa tumören, att öka den oxidativa stressen i cancerceller. Cellgifterna är inte tillräckligt specifika i att enbart angripa tumörceller utan angriper även normala friska celler med snabb celldelning, vilket i sig leder till biverkningar. Pledpharmas substanser har potential att behandla oxidativ stress och målet är att PP-095 ska ges som förbehandling till cellgifter. Den stora utmaningen ligger här i att selektivt förstärka antioxidant skyddet i friska normala celler men inte i tumörceller. PLED-derivat är selektiva och skyddar normala friska celler men inte tumör celler Prekliniska resultat indikerar att PLED-derivaten är selektiva och enbart skyddar normala friska celler. Något överraskande har det visats i prekliniska modeller att PLED-derivaten istället för att potentiellt skydda cancerceller gett en förstärkt anticancer effekt tillsammans med de vanligaste cellgifterna, se bild nästa sida. Den exakta orsaken bakom detta är dock ännu inte helt klarlagt. 28

29 Oxidativ stress i tjocktarmscancerceller resp. vita blodkroppar Källa: Improvement of the therapeutic index of anticancer drugs by the superoxide dismutase mimic mangafodipir, Alexandre, J, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2006 Prekliniska studier har visat att PLED-derivat har en anticancer effekt Ovanstående bild visar prekliniska resultat genomförda med mangafodipir som tillägg till de tre etablerade cellgifterna oxaliplatin, paclitaxel och 5-FU. Förändringarna visar på skillnad i oxidativ stress med och utan mangafodipir som tillägg. Resultaten till vänster är försök genomförda på tjocktarmscancerceller och de tre högra staplarna visar förändring oxidativ stress i vita blodkroppar, vilka är mycket betydelsefulla för att stoppa infektioner. Exakt vad som ligger bakom selektiviteten för PLED-derivat är inte klarlagt, men ett par anledningar anses vara: lägre kärlbildning i tumörceller, vilket innebär ett lägre upptag av läkemedel ett lägre antal membranbundna alkaliska fosfataser på tumörceller, vilket krävs för defosforylering till MnPLED som är fettlösligt och tas upp i celler ett lägre ph-värde i cancerceller reducerar upptaget av MnPLED Aeolus Pharmaceuticlas Inc. enda tydliga konkurrenten i nuläget Konkurrenter riktar in sig mot tumören Det finns ett stort antal bolag som utvecklar nya läkemedel för att påverka sjukdomar framkallade av oxidativ stress. Inom cancerområdet handlar det dock främst om att utveckla anticancerläkemedel med en mekanism som förstärker den oxidativa stressen i cancercellerna för att ta död på tumören. Vi känner dock till ett bolag i dagsläget som likt Pledpharma utvecklar ett läkemedel med SOD efterliknande. Det är Aeolus Pharmaceuticals Inc. som arbetar utifrån en något annan inriktning för att minska akuta strålskador, från exempelvis strålbehandling vid cancer eller vid nukleära olyckor. Bolaget har nyligen tecknat ett stort avtal med den amerikanska myndigheten Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) som ger stöd för utveckling av nya läkemedel verksamma mot akuta strålskador i lungan. Ett avtal sammanlagt värt 118 miljoner dollar (omkring 750 miljoner kronor) och som löper över fem år. Detta är ett område där sannolikt även PLED-derivaten skulle kunna användas. 29

30 PLED-derivat förbrukas inte vid reaktion med fria radikaler Kraftig uppgång fria radikaler i samband med reperfusion Ethyol blev ingen succé Produkter för att skydda friska normala celler från cellgifter har rönt ett intresse med produkter som Ethyol (amifostin) och dexrazoxane hydrochloride (finns även som en varumärkesprodukt; Totect och Savene) på marknaden. Ethyol är en antioxidant medan Pledpharmas PLED-derivat är så kallade katalytiska antioxidanter. Katalytiska antioxidanter har fördelen att oskadliggöra fria radikaler utan att själva förbrukas, medan en antioxidant förbrukas vid reaktion med de fria radikalerna. Ethyol var ett lovande prekliniskt projekt i att minska biverkningar från cellgifter och strålbehandling, men där resultaten i mångt och mycket uteblev i senare kliniska indikationer. Regulatoriska myndigheter har dessutom varit oroade för att läkemedlet potentiellt skyddar cancerceller. Därtill är Ethyol ett läkemedel som ger upphov till egna biverkningar som bland annat lågt blodtryck. Försäljningsmässigt nådde Ethyol en försäljning på nästa 100 miljoner dollar per år innan patenten gick ut för något år sedan och marknadsfördes av Medimmune numera Astrazeneca. Ethyol blev endast godkänd för att skydda njurar vid behandling av äggstockscancer med cellgiftet cisplatin och för behandling av muntorrhet vid strålbehandling för patienter med huvud- och nackcancer, vilket förklarar förhållandevis låg försäljning. Oxidativ stress vid reperfusionsskada Bolagets två projekt är båda inriktade mot sjukdomar framkallade av oxidativ stress, men det är olika problem som ska lösas. Vid reperfusiosskada i samband med akut hjärtinfarkt aktiveras en våg av syreradikaler i samband med propplösning. Kärlvävnaden som skadats av syrebrist och återexponeras för syre när blodflödet återställs drabbas av en kaskad av händelser som leder till reperfusionsskada. Kunskapen kring mekanismen bakom reperfusionsskador är fortfarande dålig, men den våg av superoxid under de första minuterna och vid den efterföljande inflammationen anses spela en viktig roll, se bild nedan. Syreradikaler efter reperfusion Källa: Direct evidence that oxygen-derived free radicals contribute to postischemic myocardial dysfunction in the intact dog, Bolli R. et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,

31 Bilden på sidan innan visas en djurstudie vi använt oss av för att illustrera vågen av fria syreradikaler som aktiveras i samband med blodflödet återställs (streckad översta linje). Den ifyllda linjen visar försöket med enzymerna SOD och katalas och hur pass effektivt de skyddar och omvandlar farlig superoxid molekyler. Pledpharma har genomfört prekliniska djurstudier med PP-099. Studierna har visat mycket lovande resultat i att reducera infarktstorleken med över 50 procent när substansen ges i samband med ballongutvidgning vid akut hjärtinfarkt, se bild nedan. Kraftig reduktion av infarktstorlek med PLEDderivat Prekliniska resultat för PP-099 i djurmodell Källa: Cardioprotective effects of the MR contrast agent MnDPDP and its metabolite MnPLED upon reperfusion of the ischemic porcine myocardium, Karlsson, J O G et al., Acta Radiologica, 2001 Ovanstående bild visar i de högra staplarna djur som gavs aktiv substans och påverkan av infarktstorlek tre timmar efter blodflödet återställts. 31

32 Möjlighet till bättre behandling Biverkningar i form av minskat antal vita blodkroppar det primära målet Ska på egen hand genomföra en större fas II-studie Förekomsten av cancer väntas öka kraftigt PledOx är ett läkemedel som ska ges som förbehandling inför cellgiftsbehandling för att minska dess allvarliga biverkningar. Bolagets primära fokus är riktat mot tjock- och ändtarmscancerpatienter som ges cellgiftskombinationen FOLFOX (kombination av läkemedlen 5-FU, leukovorin och oxaliplatin). Neutropeni (lågt antal neutrofila vita blodkropar) och bestående nervskador är vanligt förekommande biverkningar från denna läkemedelskombination. Neutropeni rapporteras för omkring procent av patienterna och bestående nervskador för omkring 60 procent av patienterna efter genomförd behandling. Dessa allvarliga biverkningar utgör en huvudorsak till att patienter som ges FOLFOX reducerar dos, gör uppehåll i behandling eller helt avbryter den. Detta är självklart inte bra för att uppnå bästa möjliga resultat från behandlingen. Tar nästa steg själva En första mindre fas II-studie är framgångsrikt slutförd där inga allvarliga biverkningar rapporterades i gruppen som fick aktiv substans. Utöver det har en fallstudie visat på lovande resultat på en patient med avancerad tjocktarmscancer, där patienten kunde ges 50 procent högre dos än vad normalt är rekommenderat med risk för att utveckla allvarliga biverkningar. Nästa steg för Pledpharma är att på egen hand genomföra en större placebokontrollerad fas II-studie som ska inledas nästa år och ligga till grund för ett licensavtal. Det är åter tjocktarmspatienter som ska studeras, denna gång är det på patienter med metastaser där cellgiftsbehandlingen ges i palliativt syfte. Det är en patientgrupp med ett sämre allmäntillstånd som är mindre mottaglig av biverkningar. Därtill är överlevnaden kortare för dessa patienter, vilket påskyndar utvärdering av huruvida PP-095 har en selektiv förmåga och inte skyddar tumörceller. Cancerområdet växer med åldrande befolkning Det har gått 40 år sedan den amerikanska presidenten Richard Nixon förklarade krig mot cancer genom att signera National Cancer Act of Målet var att utveckla botemedel mot sjukdomen, vilket skulle uppnås genom ökade forskningsresurser för att förbättra förståelsen för biologin kring cancer. Det har gjorts stora framsteg inom området och färre patienter dör i dag i sjukdomen, men vi är långt ifrån att kunna bota alla cancerpatienter. Efter hjärt- och kärlsjukdomar är cancer den främsta dödsorsaken. Cancer är i stor utsträckningen en ålderssjukdom och i takt med en snabb tillväxt av äldre människor i världen beräknas antalet personer med cancer öka kraftigt. Globalt beräknas över tolv miljoner människor fått cancer under 2008, en siffra världshälsoorganisationen (WHO) beräknar stiga till över 16 miljoner personer år 2020 och ett decennium senare förväntas siffran uppgå till 27 miljoner personer. 32

33 Tre behandlingsformer dominerar Pledpharma En anledning till att målet att bota cancer inte uppnåtts är sjukdomens komplexitet. Cancer är inte bara en sjukdom utan ska snarare ses som ett samlingsnamn på ett stort antal olika sjukdomar. Vilken sorts cancertyp som utvecklas beror på varifrån cellerna som ger upphov till tumören har sitt ursprung. Gemensamt för alla sorters cancer är att det är celler som delar sig okontrollerat och efterhand bildas det en tumör. Det är vanligt att cancerceller lossar från modertumören och sprider sig till andra delar i kroppen och utvecklar dottertumörer, så kallat metastaser. Så länge tumören går att lokalisera och inte spritt sig går det att operera bort den effektivt med hjälp av kirurgi eller strålbehandling. Cellgifter en viktig del i behandlingen av cancer Patentutgångar ger lägre försäljningsintäkter Cellgifter används både för att bota tumörer och för att begränsa dess tillväxt. Till skillnad från kirurgi kan cellgifter användas effektivt för att även bekämpa metastaser. Orsaken är att de riktar sig mot celler i kroppen som delar sig snabbt, vilket framförallt är ett kännetecken för tumörceller. På så vis kan även mindre och spridda tumörer slås ut. En stor baksida är dock att många av kroppens friska celler har liknande känslighet för cellgifter som cancerceller. Det gäller främst celler i vävnader med snabb celldelning, som exempelvis i benmärgen där det dagligen tillverkas miljontals nya blodkroppar. Även i hårrötterna, munslemhinnorna och i tarmen bildas hela tiden nya celler. Analysföretaget Datamonitor uppskattar att omkring 50 procent av alla cancerpatienter behandlas med cellgifter. Siffran varierar dock mycket mellan olika cancerindikationer. Cellgifter förblir en viktig del i cancervården Den totala försäljningen av cellgiftsläkemedel på de sju största marknaderna (USA, Japan, Storbritannien, Frankrike, Tyskland, Italien och Spanien) uppgick enligt Datamonitor under fjolåret till knappt 15 miljarder dollar. Fram till och med år 2019 förväntas försäljningen sjunka till omkring 14 miljarder dollar, vilket är en följd av patentutgångar för flera storsäljande läkemedel. Prognos försäljning cellgiftsläkemedel, , (MUSD) Japan USA 5EU Källa: Datamonitor, Cytotoxic Therapies,

34 Europas väntas öka i betydelse USA är den enskilt största marknaden och stod under fjolåret för omkring hälften av all försäljning mätt i dollar. Andelen för den japanska marknaden motsvarade 17 procent och för de fem största europeiska marknaderna till 33 procent. Denna fördelning ser ut att förändras under prognosperioden och den amerikanska marknadens betydelse förväntas minska fram till Det är framförallt den europeiska marknadens andel som ökar i betydelse och tar över den ledande rollen med en marknadsandel på 48 procent 2019 enligt Datamonitor. Förändrat marknadsklimat och skiftet mot Europa beror på skillnader i när patent löper ut samt att upptaget av generika inte är lika starkt utanför USA. Volymmässigt förväntas cellgiftsläkemedel fortsätta att öka i användning och stiga fram till 2019 med en genomsnittlig årlig tillväxt knappt 2 procent, se graf nedan. Prognos sålda enheter cellgift på de sju största marknaderna Standard enheter (MSU) Källa: Datamonitor, Cytotoxic Therapies, 2010 Generika försäljning driver en volymtillväxt Det är på sin plats att poängtera att ovanstående graf inte visar antal sålda behandlingsdoser utan enheter och antalet som krävs baseras på hur mycket patienten väger. En stor andel av dagens mest använda cellgifter förlorar patentskyddet och andelen generika väntas dubblats till år 2019 från omkring 20 procent idag. Detta är en betydelsefull faktor som talar för en fortsatt hög användning av cellgifter när många länder har stora budgetunderskott och skenande utgifter för vården. För nya läkemedel blir detta en tuff utmaning och starka studieresultat kommer krävas för att inkluderas i kliniska riktlinjer och återbetalningssystem. Fokus på tjock- och ändtarmscancer PP-095 har potential att begränsa biverkningar för ett stort antal olika cellgifter som används till ett antal olika cancerindikationer. Pledpharma har dock initialt siktat in sig mot indikationen tjock- och ändtarmscancer. Det är en av de vanligaste cancerformerna med omkring 1,2 miljon fall årligen på global basis. Utav dessa patienter beräknar vi att drygt hälften finns på någon av de stora och etablerade läkemedelsmarknaderna i EU, Japan eller USA, se tabell nästa sida. 34

35 Prognos antal tjock- och ändtarmscancer patienter USA EU Japan Totalt Källa: American Cancer Society, Datamonitor, International Agency for Research on Cancer och Redeye Research Vi räknar med en tillväxt på omkring 2 procent per år Vi räknar med att incidensen av tjock- och ändtarmscancer fortsätter öka med omkring 2 procent årligen. Främsta drivkrafterna till ökning av förekomst är en åldrande befolkning samt en ökande utbredning av riskfaktorer för att utvecklat tjock- och ändtarmscancer, som exempelvis diabetes och fetma. I bilderna nedan visas åldersfördelningen vid diagnos och incidensen i Sverige för sjukdomen. Åldersfördelning nya fall tjocktarmscancer Antal fall per invånare, Sverige Källa: Cancerfonden Omkring 20 procent av patienterna har metastaser vid diagnos Vanligt med en sen diagnos Tjock- och ändtarmscancer är inte enbart en indikation med ett stort patientunderlag. Det är även en sjukdom där cellgifter har en betydelsefull roll i behandlingen. Orsak till det är att patienter med tjock- och ändtarmscancer ofta sent får sin diagnos när tumören redan spritt sig till andra organ i kroppen. Det gör det svårt att effektivt få bort tumören med kirurgi eller strålbehandling. Den sena diagnosen beror till stor del på diffusa symptom som i tidiga skeden liknar symptom för hemorrojder och irritabel tarm (IBS). Ungefär 20 procent eller mer av patienter med tjock- och ändtarmscancer har metastaser från sjukdomen redan vid diagnos. En möjlighet för tidigare diagnos och därmed förbättra chanserna till att överleva sjukdomen är nationella screening-program. Exempelvis kan det ske genom test av blod i avföring. Patienter som ger utslag i testet kan därefter undersökas med koloskopi, där polyper tas bort. Omkring 30 procent av befolkningen i västvärlden får polyper i tjock- och ändtarm, alla utvecklas dock inte till cancer. De allra farligaste polyperna är de platta som är svåra att upptäcka och utgör cirka 10 procent av alla polyper. Screening 35

36 av avföring har i studier visat på lägre dödlighet i tjocktarmscancer. Dess baksida är en låg sensitivitet och ett stort antal falska positiva. Större screening-program har genomförts i exempelvis Japan, men det har varit ett lågt deltagande. Nya förbättrade och enkla diagnostiska tester som lämpar sig för nationella screening-program skulle kunna ge en tidigare diagnos och därmed möjlighet för fler patienter att behandlas via kirurgi. Cellgifter rekommenderas för patienter även vid kirurgi Dagens behandlingssätt Tjock- och ändtarmscancer patienter klassificeras i fyra olika stadier utifrån tumörens lokalisering och hur pass mycket den spritt sig till andra delar av kroppen. Indelningen sker enligt TNM-systemet som används för solida tumörer och är förkortning av orden Tumör, Noder och Metastaser. För patienter med grad I och II utgör kirurgi första valet, då det ger möjlighet till att bota patienten. Det har dock visats att omkring 25 procent av patienter som genomgår kirurgi återfår sin sjukdom redan inom ett år. Det är en anledning till att patienter av grad II även ges cellgifter som så kallad neoadjuvant för att minska risk återfall. Cellgifter ges även i kombination till kirurgi för patienter med tumörer av grad III, vilket visats reducera risken för återfall med 20 procent. För den svåraste gruppen, grad IV, med metastaser från primärtumören i tjock- och ändarm ges cellgifter direkt som första behandling och på vissa marknader tillsammans med biologiska läkemedel, vanligen Avastin. Patientfördelningen mellan de olika stadierna och behandlingsalternativ visas i tabellen nedan. Patientfördel och behandling av tjock- och ändtarmscancer Fördelning (%) Inledande behandling Förstahandsval av cellgift Andrahandsval av cellgifter Grad I & II, lokal 39 Kirurgi Inget FOLFIRI med eller utan Avastin/Erbitux Grad III, lokalt spridd 37 Kirurgi + adjuvant cellgifter FOLFOX 5-års överlevnad 73,3 % FOLFIRI med eller utan Avastin/Erbitux Grad IV, metastaser 19 Cellgifter med eller utan målinriktade terapier FOLFIRI överlevnad 19,5 mån FOLFOX överlevnad 19,9 mån Irinotecan-regimer med eller utan Erbitux Vectibix eller 5-FU-regim kombinationer Källa: SEER & Datamonitor FOLFOX + Avastin överlevnad 21,3 mån Många godkända läkemedel Fluorouracil (5-FU) har länge utgjort grundbulten i cellgiftsbehandling vid tjock- och ändtarmscancer och läkemedlet började användas redan under 1950-talet. I flera decennier har 5-FU kombinerats med leukovorin som förstärker dess cytoxicitet. Under det senaste decenniet har dock många nya läkemedel tillkommit och som bidragit till att förbättra överlevnaden för 36

37 patienter med metastaser. Det handlar dels om nya cellgifter och dels om nya biologiska läkemedel, se tabell nedan. Biologiska läkemedel har gjort entré senaste åren Läkemedel som används för behandling av tjock- och ändtarmscancer Molekyl Varumärke Bolag Cellgifter Fluorouracil (5-FU) Generika Genrika bolag Capecitabine Xeloda Roche Leukovorin Generika Genrika bolag Irinotecan Campto Pfizer, Generika bolag Oxaliplatin Eloxatin Sanofi-Aventis Biologiska läkemedel Bevacizumab Avastin Roche Cetuximab Erbitux Panitumumab Vectibix Amgen Källa: Redeye Research Eli Lilly/Merck KGaA/ Bristol-Myers Squibb FOLFOX är benämning för läkemedelskombinationen av de tre läkemedlen 5-fluorouracil (5-FU), leukovorin (LV) och oxaliplatin. Kombinationen utgör idag ett förstahandsval för cellgiftsbehandling vid tjock- och ändtarmscancer, ges vanligen över 24 veckor. Vi räknar med att drygt hälften av patienterna får FOLFOX. Andra regimer som ofta ges till tjockoch ändtarmscancer visas nedan. 5-FU och oxaliplatin ingår i många kombinationer Behandlingskombinationer vid tjock- och ändtarmscancer Regim CAPOX, XELOX FOLFIRI FOLFOX Bevacizumab + FOLFOX Bevacizumab + FOLFIRI Bevacizumab + CAPEOX Källa: Redeye Research Läkemedel som ingår Oxaliplatin och capecitabine Irinotecan, 5-FU och leukovorin 5-FU, leukovorin och oxaliplatin FOLFOX + Avastin FOLFIRI + Avastin CAPEOX + Avastin Det har introducerats många nya läkemedel senaste åren och det har lett fram till ett stort antal olika möjligheter att behandla patienterna. Nya kombinationer har satts ihop som visat på förlängd överlevnad, dock har priset för detta varit ökade biverkningar. Exempelvis adderar irinotecan biverkningar i form av diarré och att patienter tappar hår. Oxaliplatin ger ökade biverkningar i form av nervskador, minskning vita blodkroppar och diarré. 5-FU är i sig heller inte utan biverkningar som exempelvis sår i munslemhinnan och minskning i antalet blodkroppar. Omkring

38 procent av alla patienter som får 5-FU upplever biverkningar, varv 60 procent av dessa får allvarliga biverkningar. Årligen bedöms patienter få 5-FU tillsammans med leukovorin. I en amerikansk studie på patienter med tredjegradens tjocktarmscancer studerades bland annat frekvensen av patienter som avbröt behandling till följd av allvarliga biverkningar, se nedan. Vanligt att patienter avbryter behandling Fördelning patienter som avbryter cellgiftsbehandling Källa: Kahn, K et al, Journal of American Medical Association, 2010 Studien visade att andelen patienter som avbröt behandling inom 150 dagar överskred 30 procent, en andel som var högre för äldre patienter. Huvuddelen av de som ingick i studien behandlades med FOLFOX (72 procent), resten fick andra kombinationsbehandlingar utan oxaliplatin. Något överraskande var att antalet allvarliga biverkningar var högre hos patienter i lägre åldrar. En faktor som inverkat är sannolikt att dessa patienter generellt gavs en lägre dos från början. Inga läkemedel på marknaden som brett kan användas för att minska biverkningar Biverkningar från cellgifter är en egen marknad Det finns inga läkemedel som generellt minskar allvarliga biverkningar på marknaden, dock finns olika produkter som kan ges för enskilda indikationer så som mot blodbrist, lågt antal vita blodkroppar, inflammation i munnen osv. Denna typ av understödjande läkemedel kallas vanligen för supportive care -läkemedel. Marknaden omsatte under 2008 drygt 10 miljarder dollar enligt analysföretaget Datamonitor, en försäljningsnivå som väntas bestå närmaste tio åren. Den största läkemedelsklassen inom detta område är de så kallade kolonistimulerande läkemedlen står för omkring hälften av denna marknad. Mest kända produkterna är Neulasta och Neupogen från Amgen, vars försäljning under 2009 uppgick till 3,4 respektive 1,3 miljarder dollar. PP-095 har tillskillnad från dagens supportive care-produkter potential att brett minska biverkningar från cellgifter genom att skydda friska normala celler från oxidativ stress. Neutropeni är det primära målet i kommande studie, men läkemedlet bedöms även ha effekt mot andra vanliga biverkningar som inflammation i munnen och låga nivåer av blodkroppar. 38