Immunicum (Immu.st) Unikt koncept mot cancer

Transkript

1 BOLAGSANALYS 7 november 2013 Sammanfattning Immunicum (Immu.st) Unikt koncept mot cancer Immunicum är ett bioteknikbolag som utvecklar innovativa behandlingar mot cancer. Bolaget fokus erar sina resurser på cancervaccinet Intuvax, där fas I/IIstudier pågår inom njur och levercancer Lista: Börsvärde: Bransch: VD: Styrelseordf: First North 427 MSEK Biotech Jamal El*Mosleh Agneta Edberg Njurcancerstudien är fullrekryterad och resultat förväntas under inledningen av nästa år. Studien som är öppen har visat på lovande överlevnadsresultat för patienter med dålig prognos. Därtill har inga vaccinrelaterade biverkningar identifierats. Vår värdering indikerar ett värde på 26 kronor per aktie, vilket ökar till 32 kronor vid positiva resultat i pågående njurcancerstudie. I vårt optimistiska bull case hamnar värdet på 40 kronor per aktie, medan vårt negativa bear case ger ett värde på 16 kronor per aktie OMXS 30 Immunicum 0 22*apr 21*jul 19*okt Redeye Rating (0 10 poäng) Ledning Tillväxtpotential Lönsamhet Trygg Placering Avkastningspotential 6,0 poäng 8,0 poäng 0,0 poäng 1,0 poäng 5,0 poäng Nyckeltal 11/12 12/13 13/14E 14/15E 15/16E Omsättning, MSEK Tillväxt 59% 22% 150% 60% 0% EBITDA *4 *7 *12 *25 *38 EBITDA marginal Neg Neg Neg Neg Neg EBIT *4 *7 *12 *25 *38 EBIT marginal Neg Neg Neg Neg Neg Resultat före skatt *4 *7 *12 *24 *38 Nettoresultat *4 *7 *12 *24 *38 Nettomarginal Neg Neg Neg Neg Neg Utdelning/Aktie 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 VPA 0,00 *0,50 *0,87 *1,73 *2,74 P/E 0,0 Neg Neg Neg Neg EV/Sales Neg Na Na Na Na EV/EBITDA 1,1 Neg Neg Neg Neg Fakta Aktiekurs (SEK) 31,0 Antal aktier (milj) 13,8 Börsvärde (MSEK) 427 Nettoskuld (MSEK) *26 Free float (%) 52 % Dagl oms. ( 000) 42 Analytiker: Klas Palin klas.palin@redeye.se Björn Olander bjorn.olander@redeye.se Viktig information: All information kring ansvarsbegränsningar och potentiella intressekonflikter finns att läsa i slutet av rapporten. Redeye, Mäster Samuelsgatan 42, 10tr, Box 7141, Stockholm. Tel +46 8* E*post: info@redeye.se

2 Redeye Rating: Bakgrund och definition Avsikten med Redeyes Rating är att den ska ge en bra bild av potential i förhållande till risk i aktien. Redeyes Rating utgörs av fem värderingsnycklar. Varje värderingsnyckel består av en sammanvägning av ett antal faktorer som värderas på en betygskala från 0 till 2 poäng (2 poäng: Bra/Utmärkt, 1 poäng: Godkänd/Tillfredsställande, 0 poäng: Dålig/Bristfällig). I Redeyes interna handbok specificeras på ett standardiserat sätt vad som krävs för varje enskilt faktorbetyg. I vissa fall kan en faktor viktas mer/mindre om den anses extra viktig/oviktig. Maxpoängen för en värderingsnyckel är 10 poäng (full cirkel=röd cirkel). Minpoängen är 0 poäng (tom cirkel=grå cirkel). Det är alltså det sammanlagda betyget som ligger till grund för Redeyes Rating av aktien, inte de individuella faktorbetygen. Ledning De faktorerna som utgör bedömning av ledningen är 1) historik, 2) branscherfarenhet, 3) marknadskommunikation och 4) motivation. Faktorn historik viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Tillväxtpotential De faktorerna som utgör bedömning av tillväxtpotential är 1) marknadsstorlek, 2) marknadstillväxt, 3) samarbeten, 4) produkt differentiering och 5) konkurrenssituation. Kriterierna väger lika tungt i den sammantagna bedömningen av värderingsnyckeln tillväxtpotential. Lönsamhet De faktorerna som utgör bedömning av lönsamhet är 1) stabil vinstutveckling, 2) bruttomarginal, 3) EBIT*marginal och 4) avkastning på eget kapital. Faktorn stabil vinstutveckling viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Trygg placering De faktorerna som utgör bedömning av trygg placering är 1) oberoende av enstaka händelser, 2) finansiell situation, 3) ägarstruktur, 4) konjunkturkänslighet och 5) aktiens likviditet. Faktorn oberoende av enstaka händelser viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna konjunkturkänslighet och aktiens likviditet viktas med 0,5x. Avkastningspotential De faktorerna som utgör bedömning av avkastningspotential är 1) fundamental värdering, 2) relativvärdering, 3) marknadsförväntningar, 4) nyhetsflöde/triggers, 5) oupptäckt aktie och 6) insynshandel. Faktorn fundamental värdering viktas dubbelt då denna faktor anses extra viktig. Faktorerna nyhetsflöde/triggers, marknadsförväntningar, oupptäckt aktie och insynshandel viktas med 0,5x. 2

3 Innehållsförteckning Investeringssammanfattning... 4 Flera viktiga mål ska uppnås närmaste åren... 5 Värdering Immunicum... 6 Finansiella prognoser... 8 Finansiella prognoser Prognoser Intuvax... 9 Ökat intresse från industrin Värdering Värderingsrabatt läkemedelsutveckling Värdering jämförbara bolag Kostnadseffektiv organisation Affärsmodellen är att licensiera ut projekt Fokus på cancer Tre behandlingsformer dominerar Immunförsvaret den perfekta lösningen? Stigande intresse från forskarvärlden...20 Immunicums koncept Combig Projektportfölj INTUVAX ett allogent cancervaccin Njurcancer är första indikationen Behandlingsalternativen har blivit fler Patentutgång för Sutent kommer pressa marknaden Konkurrensen inom området Så här långt verkar det lovande Klinisk utveckling och tid till marknaden Stort medicinskt behov inom levercancer Behandling Hög klinisk aktivitet inom området Klinisk utveckling och tid till marknaden SUBCUVAX CD70konceptet...40 Appendix Ledning och styrelse Appendix Patentportfölj Appendix Ägare Sammanfattning Redeye Rating... Fel! Bokmärket är inte definierat. 3

4 Investeringssammanfattning Immunicum Fokus på cancervaccinet Intuvax Immunicum AB (Immunicum) är ett läkemedelsforskande bioteknikbolag vars fokus är att utveckla nya behandlingar mot cancer. Bolagets huvud projekt är ett cancervaccin, Intuvax, där för närvarande två mindre fas I/II studier pågår. Utöver Intuvax har Immunicum två till projekt; Subcuvax och CD70. I nuläget läggs huvuddelen av resurserna på Intuvax, vilket även är det projekt vi har satt fokus på i analysen. Bilden nedan visar bolagets projektportfölj och status i projekten. Immunicum utvecklingsportfölj Projekt Indikation Preklinik Fas I/II Fas II Fas III Reg. Marknad INTUVAX Njurcancer INTUVAX Levercancer SUBCUVAX Okänd CD70 Okänd Källa: Redeye Research Inga vaccinrelaterade biverkningar har påträffats Den njurcancerstudie som pågår är den som kommit längst och resultat för studien ska presenteras i början av nästa år. Detta är en öppen studie med möjlighet att löpande följa de 12 patienter som ingår i den. Bolaget har valt att redan nu kommunicera att exempelvis inga vaccinrelaterade biveringar hittills har rapporterats och att överlevnadsdata för patienter med dåliga utsikter ser lovande ut. Bolaget har påbörjat förberedelser för att ta Intuvax vidare till fas IIstudier inom indikationen. Denna studie bedöms starta under andra halvåret Dessförinnan kommer det dock krävas en ny kapitalinjektion för att finansiera en sådan. Höga risker i levercancer studien Även om njurcancerområdet senaste åren genomgått förändringar med flera nya läkemedel som nått marknaden finns det fortsatt stora behov för patienter där cancern metastaserat. Än större är behoven inom levercancer där bolaget nyligen påbörjade en studie. För patienter där tumören spritt sig finns enbart ett godkänt läkemedel, Nexavar (Amgen, Bayer), att tillgå, som även det ger ytterst begränsad förlängd överlevnad. Levercancer är dock en erkänt svår cancerindikation. Intuvax är ett så kallat dendritcellsbaserat cancervaccin. En ökande kun skap kring dendritcellen, kroppens mest potenta antigenpresenterande cell, ligger bakom en tilltagande aktivitet i utveckling av nya behandlingskoncept baserat på den. Dendritceller har en central roll i specifik aktivering av 4

5 Provenge är första tera peutiska cancervaccinet som godkänts immunförsvaret till att angripa exempelvis tumörer. Det finns ett antal andra bolag som arbetar med att utveckla dendritcellsbaserad cancer vacciner och mest känt är Dendreon som även fått ett första terapeutiskt cancervaccin godkänt, Provenge. En vanligt förekommande strategi vid utveckling av denna typ av cancervacciner är att använda patientens egna dendritceller (autologa) som tas ut och odlas. Därefter laddas de med relevanta antigener som uttrycks på tumörceller innan de injiceras tillbaka i patienten. Resultaten från de kliniska studierna har dock visat på begrän sade framgångar för dessa vacciner. En annan faktor som har hämmat dessa vaccin är en relativt komplex och tidskrävande produktion. Tydliga fördelar med Intuvax mot konkurr erande vaccinkoncept Immunicum har valt en egen unik väg i utvecklingen av sitt dendritcellsba serade cancervaccin, Intuvax, och utgår istället från kroppsfrämmande (allogena) dendritceller som tas från friska blodgivare. Dessa prepareras med en patenterad cocktail innan vaccinet injiceras direkt i patientens tumör. Bolagets forskning visar att de injicerade dendritcellerna snabbt framkallar en långvarig produktion av inflammatoriska faktorer vid vaccinationsplatsen, vilket leder till rekrytering av lymfocyter. De allogena dendritcellerna, kroppsfrämmande som de är, leder även till att en rejek tionsprocess sätts igång som spär på den lokala adjuvanseffekten. Natur liga dödarceller (NKceller) rekryteras till tumören som inducerar celldöd och tumörspecifika antigen frigörs. Dessa antigen tas upp av autologa dendritceller som därefter tar sig till lymfknutorna och presenterar antigen för Tceller, vilka tumörspecifikt aktiveras och attackerar tumören och eventuella dottertumörer. Vi ser flera fördelar med Immunicums koncept mot konkurrerande dendritcellsvaccin under utveckling. Potentiella konkurrensfördelar för Intuvax Standardiserat, vilket möjliggör storskalig produktion Kostnadseffektiv produktion Potential inom samtliga solida tumörtyper Inte begränsad till tumörassocierade antigen Aktiverar ett tumörspecifikt immunsvar Källa: Redeye Research Inom läkemedelsindustrin finns ett tydligt tilltagande intresse för att utveckla immunterapier mot cancer. Detta är tydligt med en högre aktivitet med fler projekt. Dessutom kan vi konstatera vid en genomgång av avtal tecknade senaste två åren att ett flertal betydelsefulla avtal har tecknats inom området. Flera viktiga mål ska uppnås närmaste åren Närmast på agendan av betydelsefulla nyheter har vi givetvis fas I/IIdata från njurcancerstudien som ska presenteras i början av nästa år. Därefter förväntar vi oss att en större fas IIstudie inleds under andra halvåret för att 5

6 Avgörande resultat 2016 mer robust utvärdera Intuvax effekt och säkerhetsprofil. Studien bedömer vi tar cirka två år att genomföra och därmed bör första resultaten bli till gängliga under Tillsammans med ett potentiellt efterföljande licensavtal kommer detta vara de riktigt stora värdedrivarna för aktien de närmaste åren. I figuren nedan ges Redeyes syn på utvecklingsplanen för Immunicums cancervaccin Intuvax. Tidslinje, viktiga händelser 2014%17 Källa: Redeye Research Värdering Immunicum Avsaknaden av löpande intäkter från produkter innebär att aktiekursen styrs av marknadens uppfattning kring värdeutveckling för bolagets projekt. Här kan vi notera att förväntningarna ordentligt ökat under de senaste månaderna. Den positiva utveckingen för aktien drivs dels av ett generellt positivt sektorsentiment, dels av den positiva kommunikationen från bolaget kring pågående studie med Intuvax. Vårt huvudscenario värderar Immunicum till 26 kronor Vår värdering av Immunicum visar på ett motiverat värde på 26 kronor per aktie eller 361 miljoner kronor. Skulle vi utgå ifrån att resultaten från pågå ende fas I/IIstudien inom njurcancer visar på behandlingseffekt i fler patienter ökar vårt motiverade värde till 32 kronor. På nästa sida presenteras värdet för Immunicums aktie utifrån tre scen arier. Det första caset baseras på Scenario 1 som utgår från framgång i pågående fas I/IIstudie inom njurcancer. Scenario 2 är vårt bear case som utgår ifrån att behandling med Intuvax enbart visar på måttlig förlängd överlevnad i kommande studier. Vi har här utgått från en 50 procents lägre marknadspenetration för Intuvax och det motiverade värde hamnar på 16 kronor per aktie. Scenario 3 är vårt bull case och bygger främst på möjligheten att expandera användning av Intuvax till fler solida cancertumörer än de indikationer som idag utvärderas. Vi har här räknat med en försäljningspotential på 2 miljarder dollar, vilket ger ett motiverat värde på 40 kronor per aktie. 6

7 Värderingsscenario kronor per aktie 45 Bull Case ger ett moti verat värde på 40 kronor Aktiekurs (SEK) Nuvarande aktiekurs 5 0 Nuläge Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Källa: Redeye Research I tabellen nedan redogör vi för Immunicums styrkor, svagheter, möjligheter och hot i en SWOTanalys. SWOT9analys Styrkor Unikt cancervaccinkoncept Intuvax behöver inte individanpassas Framgångsrikt lyckats driva verksamheten till låga kostnader Svagheter Många år fram till ett marknadsgodkännande för ett första eget läkemedel Saknar i dagsläget partners till sina projekt Stort beroende av enskilt projekt Möjligheter Bolagets vaccin adresserar marknader med stora medicinska behov och därmed stor kommersiell potential Utlicensiering av bolagets projekt till kommersiell partner Bred potential inom solida tumörer Risker Nya bättre konkurrerande läkemedel utvecklas som minskar behovet av bolagets vaccin Bolaget får inte erforderliga patent för sina produkter Begränsat med patientdata Källa: Redeye Research 7

8 Finansiella prognoser Ska licensiera sina projekt efter genomförda fas II studier Verksamheten i Immuicum är idag förlustbringande och vi räknar inte med någon förändring under de närmaste åren. Vi räknar inte med att löpande intäkter från godkända produkter på marknaden blir aktuella förrän tidi gast om sju år. Dessförinnan kan dock intäkter i form av kontantersätt ningar eller milstolpsbetalningar bli aktuella om bolaget lyckas teckna ett licensavtal med en kommersiell partner. Bolagets strategi är att licensiera sina projekt till en partner efter att ha genomfört fas IIstudier. Mot bak grund av detta och vår bedömning att första resultaten från en fas IIstudie med Intuvax finns tillgängligt först 2016 räknar vi med att ett licensavtal kan finnas på plats under Tills dess räknar vi med att bolaget fort sätter att visa förluster i verksamheten och vara beroende av finansiering från kapitalmarknaden. I samband med noteringen av Immunicum tog bolaget in 30,2 miljoner kronor före transaktionskostnader för att finansiera aktiviteter under 2013 och Per den sista juni, vilket även utgör sista dag för bolagets brutna räkenskapsår 2012/13, uppgick likvida medel till 25,6 miljoner kronor. Under räkenskapsåret hade bolaget i princip inga intäkter och rörelsekost nader på 7,0 miljoner kronor, varav 4,5 miljoner kronor är externa kost nader och personalkostnader på 2,5 miljoner kronor. Kassaflödet från den löpande verksamheten var i princip i linje med resultatet i rörelsen. Under perioden har fas I/IIstudie för Intuvax pågått med rekrytering av patienter, en andra studie inom levercancer har förberetts och bolaget har tagit sig till en notering på First North. Immunicum har en historik av att driva verk samheten med små resurser genom en liten virtuell organisation, vilket utifrån ett strikt finansiellt perspektiv varit bra. Vi räknar med stigande kostnader närmaste åren Finansiella prognoser 2013%15 I våra prognoser för de närmaste åren har vi antagit stigande kostnader men beskedliga sådana. För innevarande brutna räkenskapsåret 2013/14 bedömer vi ökade kostnader för studier, förberedelser inför nya studier och kostnader förenade med att vara noterade. Vi inkluderat kostnader för en initiering av fas IIstudie med Intuvax inom indikationen njurcancer under andra halvåret nästa år och att den pågår i cirka två år, där kostnaderna succesivt blir högre när fler center och patienter inkluderas i studien. Vi har även tagit med ökade kostnader för nyrekryteringar, då vi bedömer att organisation under närmaste 23 år behöver förstärkas något. Kassan framstår, utifrån våra prognoser, tillräcklig för att genomföra kommunicerade aktiviteter i år och nästa, vilket är att slutföra pågående fas I/IIstudie med Intuvax inom njurcancer och driva en fas I/IIstudie inom levercancer. För att förverkliga strategin och genomföra en fas IIstudie inom njurcancer krävs dock en rejäl finansiell förstärkning bedömer vi. Bolaget har varit tydligt i att förberedelser pågår för en fas IIstudie men 8

9 har ännu inte kommunicerat kapitalbehovet för att genomföra en sådan. Vår bedömning är att det kommer krävas en finansiering på mellan miljoner kronor för en fas IIstudie, vilket inkluderats i våra prognoser. Tabell Prognoser Immunicum 2011/ / /14P 2014/15P 2015/16P Omsättning 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Totala rörelsekostnader *4,3 *7,0 *12,2 *24,6 *38,2 EBIT 94,3 97,0 912,2 924,6 938,2 Finansnetto 0,1 0,1 0,3 0,8 0,4 Rörelseresultat före skatt 94,2 96,9 911,9 923,8 937,8 Skatt 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Nettoresultat 94,2 96,9 911,9 923,8 937,8 Kassaflöde från verksamheten 94,8 97,1 912,5 924,6 938,2 Källa: Redeye Research Prognoser Intuvax Det finns ett tydligt och stort medicinskt behov av bättre läkemedel inom cancerområdet och generellt finns en tolerans för hög prissättning för effektiva läkemedel. För njur och levercancer som är ett primärt fokus i utvecklingen av Intuvax gäller inget undantag utan vi ser stor potential för nya effektiva läkemedel som antingen kan komplettera eller ersätta befintliga. Stor försäljningspotential inom njur och lever cancer Vi uppskattar den kommersiella potentialen för Intuvax inom njurcancer till 400 miljoner dollar vid toppförsäljningen och inom levercancer bedöms potentialen till 600 miljoner dollar. Givet det ytterst begränsade kliniska underlaget som finns att luta sig mot bygger våra prognoser på en betyd ande osäkerhet och även positionering. Inom njurcancer finns idag ett flera godkända läkemedel och behandlingen av sjukdomen har förbättrats senaste åren, vilket är synligt med en förlängd överlevnad för dessa patienter. Dock kvarstår stora behov för patienter med spridd sjukdom där femårsöverlevande uppgår till endast 12 procent. Det är framför allt inom denna patientgrupp som potentialen för nya läkemedel finns och mycket väl i kombination med etablerade. Aktiviteten i utveck lingen av nya läkemedel är relativt stor inom området och det finns flera immunterapier i sen klinisk fas som kan komma att reducera behovet av en behandling som Intuvax. Vi har i våra prognoser räknat på en penetration för Intuvax för patienter med metastaserande njurcancer på 10 procent i Europa och USA. Inom levercancerområdet är behoven av nya bättre läkemedel än tydligare än inom njurcancer med endast ett godkänt läkemedel, varför det finns få alternativ speciellt vid mer avancerad sjukdom. Detta visar även på svårig heterna till framgång inom indikationen. Ett annat problem är att beräkna 9

10 patientunderlaget. Datamonitor uppskattar incidensen till drygt patienter per år på de sju största marknaderna, vilket förmodligen är en grav underskattning. Därtill är sjukdomen betydligt mer vanligt förekom mande på underutvecklade marknader, där diagnos och behandling är undermålig. Vi har räknat med en penetration för Intuvax på 20 procent i Europa och USA för patienter med levercancer, då sjukdomen spritt sig. Tolerans för höga läke medelspriser inom cancerområdet Den andra komponenten i beräkningen av den kommersiella potentialen är priset på behandlingen. I tabellen nedan listar vi ett urval läkemedel vi anser är relevanta referenser. Produkt Indikation Prissättning Bolag Provenge Prostatacancer USD per behandling Dendreon Afinitor Njurcancer 270 USD per dos, dagligen i 3 mån Novartis Avastin Tjocktarmscancer mfl USD per dos varannan vecka Roche Herceptin Bröstcancer 3*4.000 USD per dos, en gång per vecka Roche Inlyta Njurcancer 150 USD per dos, två ggr dagligen Pfizer Nexavar Levercancer mfl 140 USD per dos, två ggr per dag Amgen & Bayer Sutent Njurcancer mfl 360 USD per dos, en dos per dag Pfizer Torisel Njurcancer USD per dos, en gång per vecka Pfizer Votrient Njurcancer 220 USD per dos, en gång per dag Glaxosmithkline Yervoy Malignt melanom USD per infusion Bristol*Myers Squibb Källa: Redeye Research Provenge och Yervoy bästa referensprod ukterna Den tydligaste referensprodukten är Provenge, det hittills enda godkända och lanserade dendritcellsbaserade vaccinet. Prislappen på dollar har dock varit begränsaden för upptaget. De fördelar som Intuvax kan ge i en standardiserad produktion jämfört med Provenge finns utrymme för ett lägre pris, men trots det nå en god lönsamhet anser vi. En annan bra ref erensprodukt är Yervoy. I de registreringsgrundande studierna som genom fördes fick patienter fyra infusioner av Yervoy, vilket indikerar ett pris på över dollar per behandling. För andra läkemedel för de indika tioner Intuvax utvecklas inom styrs priset av hur länge patienten går på läkemedlet. I våra beräkningar har vi använt oss av ett pris per behandling med Intuvax på dollar. Utifrån ovanstående två produkter framstår ett pris på dollar som ett relativt konservativt antagande anser vi. 10

11 Många licensavtal senaste året Ökat intresse från industrin Immunicum har en tydligt uttalad strategi att genomföra fas IIstudier på egen hand och därefter söka ett licensavtal med en kommersiell partner. För att skapa oss en uppfattning om storlek av ett potentiellt avtal för Intuvax har vi gått igenom avtal slutna senaste åren inom cancerområdet. Nedan har vi sammanställt en lista på relevanta licensavtal som tecknats för immunterapier senaste två åren. Urval referensavtal immunterapier Bolag Utvecklingsfas Kontant9 ersättning Avtalsvärde Tidpunkt Inovio / Roche Preklinik 10 MUSD 412,5 MUSD Sep 2013 Compugen / Bayer Preklinik 10 MUSD 500 MUSD Aug 2013 Immunocore / Glaxosmithkline Utpptäktsfas Okänd 200 MGBP Jul 2013 Immunocore / Genentech Utpptäktsfas 10*20 MUSD 300 MUSD Jun 2013 Bluebird / Celgene Upptäcksfas Okänd 225 MUSD Mars 2013 MD Anderson / Glaxosmithkline Mannkind / Colby Pharmaceuticals Upptäcksfas Okänd 335 MUSD Dec 2012 Fas I Okänd 140 MUSD Nov 2012 Immunnext / Jansen (J&J) Okänd 150 MUSD Sep 2012 University of Pennsylvania / Fas II Novartis Okänd Okänd Aug 2012 Innate Pharma / Bristol*Myers Squibb Fas I 35 MUD 430 MUSD Jul 2011 Biosante Pharma / Aduro Fas II & III Okänd Okänd Apr 2011 Källa: Redeye Research Licensaktiviteten har tydligt ökat senaste året, men merparten av avtalen är tecknade för projekt i tidig utvecklingsfas, därav generellt låga kontant ersättningar. I vår modell räknar vi med att Immunicum får till ett licens avtal 2017, efter genomförd fas IIstudie, som beräknas uppgå till ett totalt värde på 400 miljoner dollar, varav en kontantersättning på 30 miljoner dollar. Det kommer krävas bra resultat för detta ska vara möjligt. Beskriv ning av mer generella avtalsvillkor finns under stycket Bolagsbeskrivning. Amplimmune förvärvet ger fingervisning om var värdet kan hamna efter fas II Ett annat exempel på ett stigande intresse inom läkemedelsindustrin för immunterapier var Astrazenecas förvärv av Ampliummune i augusti i år. Förvärvspriset innebar en kontantbetalning på 225 miljoner dollar med möjligheter till tilläggsköpeskillingar på upp mot 275 miljoner dollar bas erade på förutbestämda delmål. Vi tycker dock inte att förvärvet ger en bra bild av värdet på Immunicum idag, då Amplimmune genomfört större kliniska studier och att deras projekt riktar sig mot målproteiner där konkurrerande produkter visat på bra data. Det ger dock en fingervisning om vart det industriella värdet kan ligga vid framgång i förestående fas II studier med Intuvax. 11

12 Värdering Likt många bioteknikbolag är en investering i Immunicum förenad med betydande risker. För att fånga dessa risker, utvärderar Redeye bolag på två sätt: 1) genom att justera för projektets specifika utvecklingsrisker och 2) genom att fastställa ett avkastningskrav som avspeglar de bolagsspecifika riskfaktorerna. I vår värdering av Immunicum tillämpar vi alltså en sannolikhetsjusterad kassaflödesmodell, där varje enskilt projekt värderas var för sig. Vi inkluderar enbart Intuvax i vår analys Värdedrivare i ett bioteknikbolag som saknar godkända produkter i mark naden är bolagets forsknings och utvecklingsportfölj. För Immunicum kretsar hela portföljvärdet kring projektet Intuvax, då vi valt att inte inkludera övriga projekt i analysen. Anledningen till att övriga projekt exkluderats är att vi i dagsläget inte anser att bolaget driver dessa projekt framåt på ett aktivt vis. Vi har indikationsuppdelat fastställt sannolikheten för att nå ett marknadsgodkännande för Intuvax, utifrån preklinisk och klinisk dokumentation samt riskerna i indikationen. I tabellen nedan presenteras vår värdring av Immunicum, baserat på våra marknadsantaganden och risker. Immunicum 9 Kassaflödesvärdering Sum9of9the9parts Immunicum Projekt Indikation Chans för Royaltysats Toppförsäljn. Lansering Nuvärde lansering (MUSD) (MSEK)* INTUVAX RCC 25% 16% HCC 15% 16% Motiverat teknologivärde (MSEK) 358 Nettokassa (MSEK) 26 Ackumulerade adm.kostnader (MSEK) *23 Motiverat börsvärde (MSEK) 361 Antal aktier, full utspädning (milj.) 13,8 Motiverad aktiekurs (SEK) 26 * Värderingen baseras på 6,5 SEK/USD och ett avkastningskrav på 18,6 % Källa: Redeye Research I vårt huvudscenario har vi utgått ifrån att Intuvax utvecklas vidare av Immunicum som genomför en fas IIstudien inom indikationen njurcancer för att därefter söka en partner, se stycket finansiella prognoser. Som nämnts tidigare finns ett betydande osäkerhetsmoment i våra prog noser, då det ännu saknas bra klinisk data att utgå ifrån. Därtill är det flera år kvar till en möjlig marknadsintroduktion, med risk för en föränderlig 12

13 konkurrenssituation. Nedan har vi sammanställt hur tre scenarier påverkar vår värdering av bolaget. Nuläge: Vårt huvudscenario baserat på dagens meriter för Intuvax. Bra fas I/IIdata för njur cancerstudien ger ett motiverat värde på 32 kronor Scenario 1: Bolaget har kommunicerat viss information kring den pågående fas I/IIstudien för Intuvax inom njurcancer, som exempelvis att biverkningsprofilen framstår som bra. Dessutom finns tecken på längre än förväntad överlevnad för enskilda patienter. Visar kommande fas I/IIdata även på behandlingseffekt i fler patienter finns anledning att höja sannolik heten att projektet når marknaden. Om vi redan nu skulle välja att göra det får vi ett motiverat värde på 32 kronor per aktie. Scenario 2: Vi räknar här med en halverad marknadspenetration inom bägge indikationerna, vilket ger ett motiverat värde på 16 kronor per aktie. Scenario 3: Potentialen för Intuvax är potentiellt bred inom fler solida cancertumörer. I ett optimistiskt scenario har vi utgått dels ifrån högre försäljning och dels att behandlingen kommer användas inom fler indi kationer än vad som i dag studerats. Vi har här räknat med en försäljnings potential på 2 miljarder dollar, vilket ger ett motiverat värde på 40 kronor per aktie. Värderingsscenario kronor per aktie Nuvarande aktiekurs Aktiekurs (SEK) Nuläge Scenario 1 Scenario 2 Scenario 3 Källa: Redeye Research Prissättningen av Immunicums aktier på marknaden indikerar att den redan tagit ut framgång för pågående fas I/IIstudie inom njurcancer. Det kan framstå som inte helt orimligt, givet den optimism som kommunicerats från bolaget. 13

14 De små läkemedelsforsk ande bolagen har en bra period i ryggen Värderingsrabatt läkemedelsutveckling Det är inte enbart Immunicums aktie som haft en stark utveckling på bör sen i år och speciellt under tredje kvartalet. Vi kan konstatera att riskvilja inom sektorn ökat markant och att det framför allt är de mindre bolagen med tidiga projekt som rusat i väg mest. Flera av de bolag Redeye följer handlas i dag i paritet eller något över våra motiverade värden, se bild nedan. Fundamental värderingsrabatt bolag inom läkemedelsutveckling 60% 50% 40% 30% 20% Genomsnittlig värderingsrabatt 23% 10% 0% -10% Active Biotech Bioinvent Eurocine Vaccine Hansa Medical Karo Bio Medivir Pledpharma Källa: Redeye Research Det finns ingen riktigt tydlig förklaring till den snabba omvärdering vi sett i de mindre bolagen med tidiga projekt. Bästa förklaringen är att investerare är mer mottagliga för riskfyllda investeringar. Värdering jämförbara bolag I tabellen nedan har vi sammanställt ett antal läkemedelsutvecklande bolag inom cancerområdet i Norden som är relevanta jämförelseobjekt. Relativvärdering bolag inom onkologiområdet (msek) Börs9 värde Netto9 kassa Teknologi9 värde Antal projekt Antal partners Utvecklings9 status Immunicum (SE) Fas I/II Bioinvent (SE) Fas II Kancera (SE) Preklin Oasmia (SE) 1390 * Fas III PCI Biotech (NO) Fas II Pledpharma (SE) Fas II Topotarget (DK) Fas III Wnt Research (SE) Preklin Källa: Redeye Research DKK/SEK=1,18; NOK/SEK=1,09 14

15 Bioinvent är ett av de bättre jämförbara bolagen i Norden Det är stora skillnader mellan de olika bolagen i hur långt i utvecklingen av sina projekt de kommit. Bortsett från Oasmia som är i sen klinisk utveck ling är det Immunicums projekt marknaden värdesätter högst bland de utvalda bolagen. Vi anser att det mest jämförbara bolaget bland ovanstå ende är Bioinvent som även är aktiva i utvecklandet av immunterapier. Dock är Bioinvents immunterapiprojekt, ADC1013, ännu i preklinisk fas och där förväntas kliniska studier påbörjas under nästa år. Bioinvent har dock fler aktiva projekt och åtta partnerfinansierad program i preklinisk eller klinisk fas. Det finns tydliga svagheter vid denna typ av jämförelse då det är stora skill nader mellan hur mycket kapital bolagen gör av med, varför teknologi värdet snabbt kan öka när kassan sinar. Dessutom tar ovanstående jäm förelse inte hänsyn till skillnader i kommersiell potential. Vi har även gjort en liknande jämförelse med bolag som utvecklar cancer vacciner. Här jämförs Immunicum huvudsakligen med amerikanska bolag som historiskt uppvisat högre värdering än för sina europeiska motsvarig heter. En god anledning till detta är att i USA finns ett mer fungerande eko system för denna typ av bolag där lämpliga investerare finns för de utveck lingssteg bolaget är i behov av. På de europeiska marknaderna tenderar samma investerare fastna under hela resan. En annan faktor som talar mot svenska bolag är att vi sällan ser samma typ av värden på licensavtal och försäljningar av bolag som uppnås i USA. Det finns dock undantag i Europa, där våra Nordiska kollegor i Danmark lyckats få till fantastiska affärer för sina ägare. Relativvärdering internationella bolag som utvecklar cancervacciner (msek) Börs9 värde Netto9 kassa Teknologi9 värde Antal projekt Utvecklings9 status Omsättning (6mån 2013) Immunicum (SE)* Fas I/II Ingen Bavarian Nordic (DK) Fas III 656 Dendreon (US)* 2560 * Marknad 917 Galena Biopharma (US) 1300 * Fas III Ingen Immunocellular (US)* Fas II Ingen Northwest Bio (US)* Fas II Ingen Prima Biomed (AUS) Fas II Ingen Källa: Redeye Research, DKK/SEK=1,18; USD/SEK=6,51; AUD/SEK=6,20 15

16 Kostnadseffektiv organisation Bolaget är sedan april i år noterat på First North Immunicum AB (Immunicum) är ett forsknings och utvecklingsbolag med fokus på immunterapier för cancer. Bolagets längst framskridna projekt är Intuvax (cancervaccin) där tidiga kliniska studier pågår inom indikation erna njur och levercancer. Njurcancerstudien blev fullrekryterad i augusti i år och första studieresultaten förväntas i början av nästa år. Sedan 22 april i år är Immunicums aktier noterat på First North med knappt 900 aktie ägare. Som forsknings och utvecklingsbolag är Immunicum ännu inte lön samt och för att driva verksamheten har bolaget hittills säkrat finansiering på cirka 55 miljoner kronor, varav knappt hälften fanns kvar i kassan vid halvårsskiftet i år. Bolaget har sitt säte i Göteborg, vilket hänger ihop med dess ursprung från forskning på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. Grundare av Immunicum är Docent Alex KarlssonParra, Docent Bengt Andersson och MD, Ph.D. AnnaCarin Wallgren, vilka bland annat forskat kring kroppens avstötnings mekanismer vid transplantation av organ. Efterhand väcktes tanken att utnyttja den mycket starka inflammatoriska process från organavstötning för att lära kroppen att även stöta bort cancerceller. Forskningen patente rades under 2002 och i samband med detta bolagiserades den även. Jamal ElMosleh har varit vd sedan 2007 Fram till 2007 låg fokus på preklinisk forskning och aktiviteten från bolaget var låg. Med hjälp av kapital från Chalmers Innovation under 2007 struk turerades bolaget upp och en ny styrelse tillsattes. I samband med detta anställdes nuvarande vd Jamal ElMosleh. Bolaget fortsatte med en kom pakt organisation med vd som den ende heltidsanställde. Efter den nyemi ssion som genomfördes i början av året har organisationen förstärkts något med en verksamhetschef, utöver en sedan tidigare deltidsanställd finans chef och en forskningschef. Den virtuella organisationen har blivit vanlig i svenska forsknings och utvecklingsbolag. Modellen är mycket kostnads effektiv, men förutsätter stark kärnkompetens hos de anställda och styrelen, vilka i stor utsträckning agerar projektledare. Vid flera tillfällen i liknande bolag har det visat sig att modellen inneburit en extra tid i utvecklingsfasen då felaktiga beslut fattats. Så här långt finns dock inget som tyder på att organisationen inte lyckats med att leverera på sina över gripande mål. Vi bedömer att nuvarande organisation, med assistans från styrelsen, har kapacitet att driva projekten vidare. Tids nog behövs dock förstärkning inom exempelvis affärsutveckling för att vara rustade inför partnerdiskussioner, vilket i förlängningen ska leda till ett bra avtal. Affärsmodellen är att licensiera ut projekt Målet är att ta sina projekt genom konceptteststudier som visat att behandlingsprincipen fungerar för att därefter licensiera ut projekten till kommersiella partners. Affärsmodellen är relativt traditionell; utveckla 16

17 Olika moment i ett licensavtal innovativa produkter som sedan licensieras till en partner som tar hand om registrering, marknadsföring och försäljning. Vi räknar med att Immunicum i framtida förhandlingar med potentiella partners kommer använda sig av en i branschen vanligen förekommande modell: Kontantbetalning ( upfront ) vid avtalets undertecknande, vilket kan omfatta både kontantbetalning och aktieköp Delmålsbetalningar ( milestones ) vid uppnådda utvecklings och försäljningsmål Royalty, som innebär en procentuell ersättning baserat på försäljning av vaccinet Eventuell forskningsfinansiering som ersättning för gemensamma forsknings och utvecklingskostnader När det gäller den typ av läkemedel som Immunicum utvecklar tror vi att avtalen, om de skrivs med en sedvanlig partner, kommer vara relativt baktunga, det vill säga delmålsbetalningar kommer i stor utsträckning vara kopplade till uppnådda regulatoriska och försäljningsmål. Vi har i analysen utgått ifrån att Immunicum licensierar ut samtliga rättigheter till projekten. I tabellen nedan presenteras genomsnittsvärden för avtal och kontant ersättning vid licensavtal mellan enligt Datamonitor. Genomsnittliga värdena har gått ned något senaste åren (MUSD) Genomsnittlig kontantersättning Genomsnittligt avtalsvärde Fas I Fas II Fas III Källa: Datamonitor Genomsnittsvärdena sträcker sig över en tioårsperiod, där toppen nåddes 2009 och därefter har nivåerna dalat något se nedan. Median kontantersättning vid licensavtal, 2003% Miljoner dollar Källa: Datamonitor 17

18 En andra del i avtalet som blir viktigt framför allt efter en lansering av en produkt är royaltynivån. I tabellen nedan listas de mini och maxnivåer för royalty som gäller för de avtal som tecknats av de femtio största läkemed elsbolagen under Royaltynivån efter fas II studier ligger på 1420 procent (%) Mininivå Maxnivå Fas I Fas II Fas III Källa: Datamonitor I slutändan handlar allt om att som licensgivare lyckas minimera risken i projektet så mycket som möjligt för att maximera värdet. Ett alternativ till att teckna ett licensavtal är att Immunicum istället säljer hela bolaget efter genomförda fas IIstudier. Hög försäljningstillväxt förväntas inom cancer området Fokus på cancer Cancer är det enskild största terapiområdet på den globala receptförskrivna läkemedelsmarknaden. Inom området har det gjorts betydande framsteg med bättre behandlingar och diagnostik, vilket gör att färre patienter i dag dör från sjukdomen, men flertalet cancerpatienter kan dock ännu inte botas. Efter hjärt och kärlsjukdomar är cancer den vanligaste dödsorsaken. Cancer är i stor utsträckningen en ålderssjukdom och i takt med en snabb tillväxt av äldre individer i världen beräknas antalet personer med cancer öka kraftigt. Globalt uppskattas över 12 miljoner individer ha fått cancer 2008, en siffra världshälsoorganisationen (WHO) beräknar stiger till över 16 miljoner individer under år 2020 och ett decennium senare stiger till 27 miljoner individer. Detta tillsammans med nya läkemedel förväntas driva en stark tillväxt av försäljningen av cancerläkemedel, se bild nedan. Global försäljning cancerläkemedel 2008% Försäljning miljoner dollar Källa: Datamonitor 18

19 De lovande kommersiella utsikterna gör att det finns en hög aktivitet inom området för att ta fram nya effektivare läkemedel. Cancerområdet är även det område där det i särklass sker flest licensavtal, nästan dubbelt så många affärer som inom neurologi, vilket är det terapiområde som ligger tvåa. Cancer en komplex sjukdom Tre behandlingsformer dominerar Cancer är inte en egen sjukdom utan ett samlingsnamn för över 100 olika sjukdomar med det gemensamma att det råder en okontrollerad celldel ning. När cancerceller delar sig ohämmat bildas efterhand en tumör. Det är vanligt att cancerceller lossnar från modertumören och sprider sig till andra delar i kroppen och utvecklar dottertumörer, så kallade metastaser. Till de vanligaste cancerformerna hör: prostatacancer, bröstcancer, tjock och ändtarmscancer, hudcancer och lungcancer. Hörnpelarna inom cancerbehandling utgörs idag av kirurgi, strålbehandling och cellgifter, ofta i kombination. Problemet med dessa behandlingar, fram för allt cellgifter och strålbehandling, är att de även slår mot friska celler och därmed ger betydande biverkningar. Det är även vanligt att inte alla cancerceller försvinner och de som blir kvar senare kan växa till nya tum örer, vilka då ofta är svårare att behandla. För att minska skador på frisk vävnad och nå bättre behandlingsresultat går utvecklingen av cancer läkemedel mot mer målriktade terapier, som exempelvis antikroppar som riktar sig mot specifika målproteiner. Antikroppar har nått betydande framgång både medicinskt och kommersiellet och området omsätter drygt 60 miljarder dollar årligen under god tillväxt. Cancer lurar immunför svaret Immunförsvaret den perfekta lösningen? Den optimala behandlingen av cancer vore att lyckas få kroppen att på egen hand angripa och utplåna tumörer. Problemet är dock att immunsystemet i allmänhet inte ser tumörceller som kroppsfrämmande och därför lämnas de att växa. Med hjälp av ett cancervaccin stimmuleras och återställs immun försvaret för att identifiera och angripa tumörer. Det finns två sorts cancer vacciner; profylaktiska (förebyggande) eller terapeutiska (behandlande). Det senare är där Immunicum fokuserar på och det vi fortsättningsvis syftar på när vi skriver om cancervacciner. Att bekämpa tumörer med cancervaccin har länge fascinerat forskarvärlden och läkemedelsbolagen. Tyvärr har historien varit kantad av bakslag och magplask när stora kliniska studier inte visat på tydlig behandlingseffekt. Generellt är cancer en svår sjukdom med dess heterogena natur och därtill en immunsuppresiv miljö i tumören som trycker ned immunförsvaret. En annan anledning till bakslag har varit dåligt utformade kliniska studier med exempelvis olämpliga utvärderingskriterier så som tumörrespons. Därtill anses vissa kliniska bakslag med cancervacciner vara kopplade till den förstärkande komponenten som ofta används i vaccin, adjuvansen. 19

20 Intresset för cancer vacciner har ökat efter godkännandet av Provenge Det som talar för framtida framgångar är att det gjorts betydande tekniska och vetenskapliga framsteg inom vaccinutveckling samt att man fått en ökad förståelse kring aktivering av immunsvaret och de biologiska aspekt erna av immunitet mot sjukdom. Något som verkligen väckt intresse för området var godkännandet av cancervaccinet Provenge (Dendreon) av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA under Även om försälj ningssuccén uteblivit har det visat att det går att ta cancervaccin till mark naden. Framgångar för andra immunterapier som exempelvis Yervoy (BristolMyers Squibb) som även det godkänts av FDA ökar ytterligare intresse för området. Vi uppskattar att det idag finns omkring 100 projekt som kan klassas som cancervacciner i klinisk utveckling. Stigande intresse från forskarvärlden På forskningsfronten går det med en enkel sökning på Pubmed.com att snabbt få en uppfattning av hur intresset utvecklats över tid kring cancer vaccin. Bilden nedan visar ett tydligt ökat antal publicerade vetenskapliga artiklar med sökbegreppet. Artikelsök pubmed cancer vaccine, 1993% Källa: Pubmed Dendritcellen är kroppens mest potenta antigenpres enterade celler Vi upplever att det finns ett särskilt stort intresse kring dendritceller vid utveckling av cancervaccin, då dendritceller är de mest potenta antigen presenterande cellerna. Dendritceller har en central roll i specifik aktiver ingen av immunförsvaret till att angripa exempelvis tumörceller. En av de mer vanligt förekommande strategierna vid utveckling av dendrit cellsbaserade cancervacciner är att använda patientens egna dendritceller (autologa) som tas ut och odlas. Dessa dendritceller laddas med relevant antigen som uttrycks på tumörceller innan de injiceras tillbaka till patien ten. Behandlingsresultaten från studier med autologa dendritcellsbaserade vacciner har visat på behandlingseffekt med längre median överlevnad. Dock har det handlat om begränsade landvinningar så här långt. Exempel vis visade Provenge i den registreringsgrundande fas IIIstudien en median överlevnad på 25,8 månader mot 21,7 för placebogruppen. 20

21 Försäljningen för Provenge har hittills blivit en besvikelse De erfarenheter som dragits efter godkännandet av Provenge är att proce duren att ta ut vita blodkroppar från patienten är besvärlig och kan rent av vara farlig för patienten, speciellt för äldre patienter. Proceduren är även relativt komplex och tidskärvande, vilket lett till ett mycket högt pris som ligger på dollar per behandling. Försäljningen av Provenge har hittills varit en besvikelse utifrån de prognoser som fanns inför lanseringen på upp mot miljard dollar i försäljning för Fjolårets försäljning hamnade på 325 miljoner dollar. Immunicums koncept Combig Bolagets koncept skiljer sig mot konkurrerade projekt och istället för att använda patientens egna dendritceller använder Immunicum dendritceller från friska främmande givare (allogena). Detta förenklar produktionen som inte behöver patientanpassas. Därtill har Immunicum utvecklat en unik cocktail för att stimulera de omogna allogena dendritcellerna. Plattformens namn Combig och är en förkortning på just de aktiverande faktorer som ingår i denna cocktail (COMBined tollike receptor agonists and Interferon Gamma). Vaccin utvecklade från Combigkonceptet kan ges antingen sub kutant eller injiceras direkt i tumören. När det ges subkutant behöver dock vaccinet laddas med tumörantigener, vilket inte krävs vid intratumoral administrering. Immunicum utgår från ett unikt koncept När dendritcellerna preparerats med Combigcocktailen injiceras de i patienten och snabbt framkallas en långvarig produktion av inflamma toriska faktorer vid vaccinationsplatsen, vilket leder till rekrytering av cirkulerande lymfocyter. Då allogena dendritcellerna uppfattas som främm ande inleds dessutom en rejektionsprocess som förstärker den lokala adjuvanseffekten. När vaccinceller, utifrån Combigkonceptet, exempelvis injiceras i tumören kommer den vaccininducerade rekryteringen och aktivering av NKceller att leda till ett begränsat lokalt angrepp på omgivande tumörceller som i sin tur leder till frisättning av tumörassocierade antigener. Dessa antigen tas upp av autologa dendritceller som migrerar till lymfknutor och där aktiverar CD4+ och CD8+ Tceller. Det finns betydande fördelar med Immunicums koncept som gör det möjligt att massproducera vaccin, vilket tar ned produktionskostnader. 21

22 Projektportfölj Tre projekt, men fokus på Intuvax De projekt som Immunicum driver utgår från över 30 års forskning inom området transplantationsimmunologi och från de upptäckter bolagets grundare gjort kring aktivering av kroppens egna immunförsvar för att angripa tumörceller. Bolaget driver i dagsläget tre olika projekt där Intuvax är det längst framskridna och det projekt vi upplever bolaget lägger huvuddelen av sina resurser på. För Intuvax pågår två stycken mindre fas I/IIstudier; en inom njurcancer och en som nyligen startades inom levercancer. Njurcancerstudien nådde full patientbas i augusti och de första resultaten från studien ska presenteras kring årsskiftet. Utfallet blir givetvis avgörande för den fortsatta utvecklingen, även om bolaget redan nu lyft fram positiva tendenser de noterat i den pågående studien. Immunicum utvecklingsportfölj Indikation Preklinik Fas I/II Fas II Fas III Reg. Marknad Projekt INTUVAX Njurcancer INTUVAX Levercancer SUBCUVAX Okänd CD70 Okänd Källa: Redeye Research Subcuvax är likt Intuvax utvecklat från plattformen Combig och bygger på allogena dendritceller. För den fortsatta utvecklingen av Subcuvax krävs dock att dendritcellerna laddas med antigener som uttrycks på tumörceller, vilket bolaget idag saknar och därför behövs en partner. Rimligen bör part nerfrågan kring Subcuvax underlättas ju mer klinisk data som genereras för Intuvax. Bolagets tredje projekt, CD70, skiljer sig från de två andra projekten då fokus, istället för dendritceller, är inriktat på att höja effektiviteten och antalet tumörspecifika Tceller. Immunicum är ett litet bolag med knappa resurser som i nuläget inte är tillräckliga för att driva projektet på egen hand. Det pågår dock en preklinisk aktivitet på Uppsala universitet. 22

23 INTUVAX ett allogent cancervaccin Intuvax har potential inom alla solida tumörtyper Det är ett unikt koncept som Immunicum utvecklat i Intuvax och vi känner inte till något liknande under utveckling. Vaccinet har en bred potential, möjligt att användas inom de flesta solida tumörtyperna. Intuvax är ett cancervaccin där icke kroppsegna (allogena) dendritceller tas från friska blodgivare och som därefter aktiveras med den patentsökta cocktailen innan vaccinet injiceras i tumören. I tumören inleds en rejektionsprocess som induceras av de allogena dendritcellerna. Därtill producerar de fram odlade dendritcellerna viktiga inflammatoriska ämnen i tumören för rekry tering och aktivering av NKceller och Tceller. Se bild nedan. Så fungerar Intuvax Källa: Immunicum Njurcancer är första indikationen Under slutet av 2011 fick bolaget klartecken från Läkemedelsverket att starta en studie med Intuvax på patienter med avancerad njurcancer och första patienten doserades i början av mars En anledning till att 23

24 bolaget väljer njurcancer som en första indikation har att göra med att det, tillsammans med melanom, är en av de mer immunogena cancertyperna. Exempelvis har det genom åren konstaterats enskilda fall där patienter med avancerad njurcancer självläkt, det vill säga blivit av med sjukdomen. Globalt uppgår incidensen för njurcancer till drygt patienter årligen Hädanefter använder vi förkortningen RCC (Renal Cell Carcinoma) för njurcancer för att harmonisera med det engelska sjukdomsbegreppet. RCC är en av de vanligare cancertyperna, omkring 23 procent av alla cancerfall. Globalt beräknas antalet nya fall årligen uppgå till cirka individer, varav omkring av dessa finns på någon av de sju största marknad erna. Cirka hälften av dessa individer utvecklar metastaser (mrcc). Orsak as till en så pass hög andel utvecklar metastaser har att göra med sen diag nos, 2030 procent, och resterande utgör patienter som återfår sin cancer efter genomgången behandling. RCC delas upp i histologiska grupper, där klarcellig njurcancer är vanligast förekommande (ca 80 procent) och det är dessa patienter som flest av dagens läkemedel visat effekt på i kliniska studier. RCC är likt flertalet andra cancertyper en åldersjukdom och en åldrande befolkning förväntas driva en fortsatt stark ökning av incidensen med cirka 2,8 procent årligen. USA är en av de marknader där ökningstakten bedöms ligga i topp, vilket beräknas leda till en årlig incidens på drygt indi vider år Detta, utöver en generellt högre prissättning för läkemedel i landet, gör den amerikanska marknaden extra intressant. Femårsöverlevnaden har stigit till drygt 70 procent Femårsöverlevnaden är ett begrepp som ofta används för att klassa en pati ent som botats från sin cancer. För RCC har femårsöverlevnaden avsevärt förbättrats senaste decennierna och uppgå idag till drygt 70 procent, vilket får anses relativt bra. Stora behov kvarstår dock för patienter med avan cerad sjukdom där utsikterna fortsätter vara dåliga, se tabell nedan. Överlevnad och behandling RCC Stadie 59årsöverlevnad (%) Lokaliserad (primärtumör) Grad I & II 91,7 Spridd till lymfnoderna Grad III 64,2 Cancern har spritt sig (mrcc) Grad IV 12,3 Oklart stadie 33,5 Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Cancerpatienter klassificeras i fyra olika stadier utifrån tumörens lokalisering och hur pass mycket den spritt sig till andra delar av kroppen. Indelningen sker enligt TNMsystemet som används för solida tumörer ( Tumör, Noder och Metastaser ). För patienter diagnostiserade med RCC stadie I utgör kirurgi första valet. Behandlingsresultaten är ofta gott och behandlingen ger möjlighet att helt bota patienten. Detta innebär 24

25 vanligtvis att delar av njuren där tumören är tas bort. Även för patienter med stadie II & III är kirurgi första alternativet, men i detta fall tas vanligen hela njuren bort liksom även närliggande lymfnoder. För dessa patienter ges vanligen även någon form av läkemedelsbehandling. Patienter med mrcc delas dessutom in i tre underkategorier utifrån sjukdomsutsikten; bra (25%), medel (5055%) och dåliga (2025%). Traditionella cellgifter och strålbehandling visar dålig effekt inom RCC Behandlingsalternativen har blivit fler Immunmodulerande behandling som interferon alfa (IFNa) och inter leukin2 (IL2) har länge utgjort grunden i behandlingen av mrcc, då traditionella cellgifter och strålbehandling inte visat någon god effekt för tumörtypen. Resultaten från behandling med dessa läkemedel ger dock enbart en begränsad klinisk tumörrespons på cirka 1020 procent. Utöver relativt begränsad effekt på tumören är behandlingarna förenade med betydande biverkningar. En stor förändring i behandlingen av sjukdomen inträffade 2006 när FDA godkände Sutent (sunitinib, Pfizer) som är en oral tyrosinkinashämmare. Sutent har etablerats som förstahandsvalet inom indikationen för patienter med mrcc. Läkemedlet visade i en fas III studie en medianöverlevnad för dessa patienter på 26,4 månader jämfört med 21,8 månader för den patientgrupp som fick interferon alfa. Framgången för Sutent har följts av fler målinriktade läkemedel senaste åren som blivit godkända i EU, Japan och USA, se tabell nedan. Godkända målinriktade läkemedel mrcc Läkemedel (molekyl), bolag Mekanism Studie design Behand9 lingslinje n Respons (%) PFS* (mån) OS** (mån) Afinitior (everolimus), Novartis mtor mot placebo 2:a 416 1,8 mot 0 4,9 mot 1,9 14,8 mot 14,4 Avastin (bevacizumab), Roche (Genentech) VEGF + IFN*a mot placebo+ifn*a 1:a mot 13 10,2 mot 5,4 25,0 mot 20,7 Inlyta (axitinib), Pfizer Nexavar (sorafenib), Amgen (Onyx), Bayer Sutent (sunitinib), Pfizer VEGFR*1, VEGFR*2 och VEGFR*3 CRAF, BRAF, VEGF och PDGF VEGFR*2, PDGFR, c*kit och FLT3 mot sorafenib 2:a ,4 mot 9,4 6,7 mot 4,7 saknas mot placebo 2:a mot 2 5,5 mot 2,8 17,8 mot 15,2 mot IFN*a 1:a mot 6 11,0 mot 5,1 26,4 mot 21,8 Torisel (temsirolimus), Pfizer mtor mot IFN*a 1:a, poor risk 626 8,6 mot 4,8 5,5 mot 3,1 10,9 mot 7,3 Votrient (pazopanib), Glaxosmithkline VEGFR, PDGFR och c*kit mot placebo 1:a mot 4 11,1 mot 2,8 22,9 mot 20,5 Källa: Datamonitor * Progressionsfri överlevnad, ** Median överlevnad Flertalet av ovanstående godkända läkemedel verkar genom att hämma till växtfaktorer som VEGF (vascular endothelial growth factor); Avastin, Inlyta, Nexavar, Sutent och Votrient. Logiken bakom att denna grupp är överrepresenterad ligger i det faktum att klarcellig njurcancer har en 25

26 mutation på VHL (von HippelLindau)genen. Vid mutation sker en överproduktion av VEGF. Generellt för läkemedel riktade mot VEGF är att de hämmar tumörtillväxten men inte avdödar cancern, varför det är relativt låga responsnivåer för dessa läkemedel. Sutent är det ledande läkemedlet inom indikationen Som vi skrev ovan är Sutent det läkemedel som etablerats som förstahands alternativet för patienter med mrcc på de flesta marknader (45 procents andel enligt enkätundersökning av Datamonitor). Läkemedlet har vunnit en ledande roll utifrån dess goda effekt och acceptabla biverkningsprofil. Alter nativet efter Sutent styrs av vilken marknad vi befinner oss på, men de van ligaste är Nexavar, Torisel och Votrient. Torisel har framför allt funnit en position som alternativ till Sutent som första behandlingsvalet för patienter med ickeklarcellig njurcancer. Det stora antalet godkända målinriktade läkemedel har inneburit att en komplex situation för läkarna, speciellt då differentieringen mellan dessa är relativt liten. Den starkaste differentieringen har Torisel som även är god känt för patienter med ickeklarcellig njurcancer. RCC marknaden värderas till cirka 2 miljarder dollar Patentutgång för Sutent kommer pressa marknaden Försäljningen av läkemedel inriktade mot RCC beräknas i år uppgå till 2,0 miljarder dollar på de sju största marknaderna enligt Datamonitor. Sutent är i dess roll som förstahandsval inom indikationen även den försäljnings mässigt ledande produkten med en förväntad försäljning i år på 938 milj oner dollar. Blickar vi framåt förväntas försäljningen öka fram till och med 2019, då introduktion av generika och biosimilars väntas leda till en sjunk ande försäljning, se bild nedan. Försäljningsprognos läkemedel RCC 2013% Miljoner dollar Källa: Datamonitor, Renal Cell Cancer

27 Patentutgång för Sutent 2021 förväntas leda till generika lanseras Den marknadsbild som Datamonitor målar upp för behandlingsområdet ger en bra utgångspunkt, men bygger på försiktiga antaganden för framtida produkter under utveckling. Det senare hänger ihop med att de projekt som är i sen klinisk fas ännu inte visat riktigt starka kliniska resultat. Den stora nedgången i försäljning från och med 2019 styrs av förväntat flöde av generika vid patentutgång för Sutent i EU, Japan och USA som sker under första kvartalet Konkurrensen inom området Trots att antalet behandlingsalternativ har ökat de senaste åren återstår stora medicinska behov för patienter med sjukdomen. Det är framför allt för de svårast sjuka patienterna och behov av nya läkemedel med bättre biverkningsprofil. Dagens läkemedel leder till betydande biverkningar. Ett annat problem med dagens målinriktade läkemedel är att de över tid leder till resistensutveckling hos de flesta patienterna. För att förlänga överlevnaden för patienter med avancerad sjukdom har det gjorts kombinationsstudier med dagens godkända läkemedel, så som exem pelvis med Avastin och Sutent. Kombinationen visade på högre tumörres pons men till priset av högre antal allvarliga biverkningar, vilket varit ohållbar för patienten. Kombinationer med VEGFhämmare och mtor hämmare har inte visat på ökad tumörrespons, enbart ökat antal biverk ningar. För nya produkter som Intuvax är kombinationsbehandling en attraktiv strategi förutsatt de inte adderar biverkningar, vilket talar för exempelvis immunterapier. Fyra projekt i sen utveckling inom RCC Enligt analysföretaget Biomedtracker pågår det en relativt hög aktivitet inom området med 33 pågående kliniska projekt, se fördelningen i bilden nedan. Urvalet är sannolikt en underskattning, men det ger en fingervisning om aktiviteten. Nya läkemedel under utveckling och godkända för RCC Fas I Fas II Fas III Godkända Källa: Biomedtracker 27

28 Ungefär hälften av ovanstående kliniska projekt är småmolekylära och cirka en femtedel är antikroppar. Två av dessa är vacciner; IMA901 (Immatics Biotechnologies) och DCAdGMCAIX (Kite Pharma Inc). Överlag är det en jämn fördelning mellan större läkemedelsbolag och mindre bioteknikbolag som är aktiva i den kliniska utvecklingen. De bolag som sticker ut med flest kliniska projekt är Amgen, Astrazeneca och Bristol Myers Squibb som även har ett projekt i fas III, se nedan. Kliniska projekt fas III, RCC Substans Bolag Fas Nivolumab det mest spännande projektet i fas III AGS*003 Argos Therapeutics III Cabozantinib Exelixis Inc III IMA901 Immatics Biotechnologies III Nivolumab Bristol*Myers Squibb III Källa: Biomedtracker Det faktum att RCC är en av de mer immunogena cancertyperna samt att framsteg i förståelsen av sjukdomsbiologin har lockat till utveckling av immunterapier inom området. Av de fyra projekten som i nuläget är i en sen klinisk fas är tre immunterapier; AGS003 (Argos Therapeutics), IMA901 (Immatics Biotechnologies) och nivolumab (BristolMyers Squibb). De fas IIIstudier som genomförs med AGS003 och IMA901 kombineras med Sutent, dels för att uppnå synergistisk effekt dels i hopp om att det kan begränsa immunsuppressionen förenat med cancern och därmed förbättra möjligheterna för patienter att uppnå respons. Nedan går vi igenom pågående fas IIIprogram. Substans Bolag Verkningsmekanism Status Cometriq (cabozantinib) Exelixis Inc c*met & VEGFR2 Fas III Kommentarer: Cabozantinib är en så kallad tyrosinkinasehämmare som påverkar c*met och VEGFR2. Läkemedlet är småmolekylärt och kan därför ges oralt. c*met är ett populärt målprotein inom RCC med flera projekt under utveckling, då det finns uttryck i flera av de histologiska subgrupperna. Höga nivåer av c*met har visat på ökad tumörspridning och förkortade överlevnad i tidiga studier. Läkemedlet är godkänt inom indikationen sköldkörtelcancer och har särläke* medelsstatus. Utveckling pågår inom flera cancerformer. En fas III*studie med cabozantinib pågår inom mrcc, där läkemedlet ges till patienter som redan fått VEGF*behandling. I studien jämförs läkemedlet med Afinitor. I en fas II*studie visade läkemedlet en median PFS på 14,7 månader för patienter som tidigare fått VEGF eller mtor behandling, vilket framstår som lovande. 28

29 AGS9003 Argos Therapeutics Autologt dendritcellsvaccin Fas III Kommentar: AGS*003 är ett autologt dendritcellsvaccin där patientspecifik RNA från tumören införs tillsammans med syntetisk human CD40L RNA. Läkemedlet injiceras under patientens hud. Behandlingen kan inducera ett specifik T*cells svar mot RCC celler. Interimsdata förags003 förväntas under nästa år En fas III*studie där AGS*003 ges tillsammans med Sutent och jämförs med patienter som enbart får Sutent pågår där nydiagnostiserade patienter med mrcc inkluderas. I en fas II*studie visade patienter som fick åtminstone en injektion med AGS*003 tillsammans med Sutent en median PFS på 11,9 månader, vilket inte ger en övertydlig signal på bättring jämfört med enbart Sutent. Median överlevnaden i studien uppgick till 30,2 månader inte heller det övertydliga resultat. För patienter med dåliga utsikter visades en median överlevnad på 9,1 månader. Inga extra allvarliga biverkningar kopplade till AGS*003 rapporterades för kombinationen. Risker för högt pris till följd av en komplex produktion kan hämma potentialen. Nuvarande fas III*studie förväntas pågå till mitten av IMA901 Immatics Biotechnologies Peptidbaserat vaccin Fas III Kommentarer: IMA901 är ett peptidbaserat vaccin bestående av 10 olika tumör* associerade peptider som finns överuttryckta hos flertalet patienter med RCC. Det injiceras under patientens hud, vilket sker 17 ggr under 9 månaders behandling. Utvärdering av läkemedlet i en fas III*studie pågår där nydiagnostiserade patienter antingen får IMA901 tillsammans med Sutent eller enbart Sutent. I fas II då IMA901 gavs tillsammans med GM*CSF efter att patienter tidigare behandlats med VEGF eller mtor läkemedel, visade behandling en median överlevnad på 19,8 månader. Inga allvarliga biverkningar rapporterades i fas II* studien. Pågående fas III*studie är fullrekryterad och interimsdata förväntas mitten av nästa år. De kliniska data är lovande, men inte helt överförbara till pågående fas III*studie. En komplex produktion innebär sannolikt ett högt pris, vilket kan dämpa potentialen. Nivolumab Bristol*Myers Squibb PD*1 hämmare Fas III Kommentarer: Nivolumab är en fullt human antikropp som blockerar receptorn PD*1 (programmed death*1) på T*celler i immunförsvaret och därigenom stimuleras de att angripa tumörceller. Läkemedlet ges intraveöst varannan vecka. En fas III studie inleddes i oktober 2012 där behandling med nivolumab ställs mot Afinitor för patienter med mrcc som tidigare fått VEGF*behandling. I fas I visade nivolumab en respons i 27 procent av patienterna och PFS efter 24 veckor upp* gick till 56 procent. Lunginflammation och diarré var vanligast bland de allvarlig biverkningarna, vilket uppvisades hos 14 procent av patienterna. Kliniska data är ännu begränsade vilket gör det svårt att bedöma potentialen. Källa: Redeye Research Framför allt nivolumab är ett intressant koncept anser vi och ett där det finns spännande möjligheter att utveckla framtida kombinationsbehand lingar, exempelvis med Intuvax. Det finns även ytterligare ett autologt dendritcellsvaccin inom indikation under utveckling, DCAdGMCAIX, där fas Istudier pågår. 29

30 Så här långt verkar det lovande I början av 2012 initierade Immunicum en mindre fas I/IIstudie. Det är en öppen studie där Intuvax ges till 12 patienter med mrcc. Huvudfokus är att studera vaccinets säkerhet, men då studien inkluderar patienter (brukligt inom cancerområdet) blir viss effektdata även tillgängligt. Patienten ges två vaccindoser i primärtumören med två veckors mellanrum och därefter opereras den cancerdrabbade njuren bort. Förhoppningen är att vaccin ering dels ska leda till aktivering av immunförsvaret mot eventuella metastaser dels leda till immunitet mot cancern. Samtliga 12 patienter rekryterade till studien Efter att det initialt gått trögt i patientrekryteringen till studien höjdes tempot under andra kvartalet och i augusti meddelade Immunicum att samtliga 12 patienter inkluderats i studien. Därmed är bolaget tillbaka vid den ursprungliga tidsplanen och vi förväntar oss att första studiedata pres enteras kring årsskiftet. I augusti gavs en viss försmak från studien, då bolaget kommunicerade att inga allvarliga biverkningar noterats. Dessutom finns tecken på förlängd överlevnad, där två patienter kategoriserade med dåliga utsikter uppvisade en median överlevnad på åtminstone 14 månader. En validerad prognosmodell som publicerades i The Lancet i början av året visar att patienter med mrcc som behandlats med VEGFriktade terapier som förstahandsval och med dåliga utsikter uppvisar en medianöverlevnad på 7,8 månader. Överlevnadsdata för patienter med mrcc som fått VEGF%terapi Medianöverlevnaden för patienter med dåliga utsikter uppgår till 7,8 månader Källa: Heng, D et al, The Lancet, 2013 Det är givetvis lovande att Immunicum i studien har patienter som potenti ellt visar på förlängdöverlevnad jämfört med dagens etablerade behand lingar. Att dra några större slutsatser från två patienter är dock inte rimligt. 30

31 Utöver de resultat vi skrev om ovan har det funnits tecken på en immuno logisk effekt i patienter, då en dosberoende och övergående sänkning i blodet av antalet naturliga dödarceller (NKceller) noterats i studien, vilket indikerar att dessa celler rekryteras till tumören. Detta visas i bilden på nästa sida. Cirkulerande NK%celler före och efter vaccination med Intuvax Lovande minskning av cirkulerande NKceller efter vaccinering Källa: Immunicum Från den första statusuppdateringen som gjordes i maj, rapporterades dess utom om en betydande infiltration av cytotoxiska Tceller (CD8+ celler) i tumören hos 3 av 7 patienter där njuren tagits bort. Utöver det noterades ingen ökning av CD8+ celler i den kringliggande friska vävnaden, vilket indikerar en tumörspecifik aktivering av immunförsvaret, vilket visas i bilden nedan. Källa: Immunicum Resultat från en patient med metastaserad tumör visar på även kraftig infiltration av CD8+ celler i tumören, vilket indikerar att immunsvaret är verksamt i hela kroppen. Optimistiska resultat så här långt Klinisk utveckling och tid till marknaden Den fortsatta utvecklingen av Intuvax förutsätter att pågående fas I/II studie är framgångsrik, men så här långt verkar det finnas fog för viss optimism. Nästa steg i utvecklingen är fas IIstudier. Vi vet idag inte mycket om hur dessa kan komma att utformas och om upplägget blir liknande det vi sett i fas I/II eller om det kommer förändras. Bolaget har kommunicerat 31

32 Fas IIstudie förväntas starta under andra halvåret 2014 att de påbörjat förberedelser för nästa utvecklingssteg efter de lovande resultaten som hittills noterats för projektet. Planen är att genomföra en fas IIstudie där 50 till 100 patienter inkluderas och studien ska starta under andra halvåret Vår bedömning är att en fas IIstudie tar åtminstone två år att genomföra och vi räknar med att studien kan sättas i gång under andra halvåret nästa år. Förmodligen fortsätter bolaget fokusera på den europeiska marknaden, vilket kan vara negativt inför framtida partner förhandlingar. Väljer bolaget även att fokusera kommande fas IIstudier till Europa är det ett rimligt antagande att utgå ifrån att en lansering först kommer ske på den europeiska marknaden. Ett problem men cancervacciner är att det tar tid tills tumörrespons blir tydlig och snabbare studiemål som PFS har haft en dålig tillförlitlighet. I avsaknad av vettiga biomarkörer blir överlevnad den bästa parametern för att tydligt visa på att läkemedlet har effekt. Nackdelen är att de kliniska studierna riskerar bli utdragna. Ett sätt att försöka komma runt problemet är att inkludera patienter med förväntad kort överlevnad. Riskerna med detta är att skillnaden i överlevnad blir liten och att det därför blir svårt att dra några slutsatser beträffande potentiella fördelar med vaccinet. Marknadsintroduktion i Europa möjlig 2020 När vi prognostiserat den framtida utvecklingen utgår vi från kommunika tion från bolaget och längd på studier från liknande läkemedel inom indi kationen. Vi räknar med att en marknadsintroduktion först sker i Europa följt av USA. Om allt går vägen kan en lansering bli aktuell tidigast Det går dock inte att utesluta att allt skulle kunna gå än snabbare, då det speciellt inom cancer är möjligt att registrera redan på fas IIstudier vid resultat som anses genombrott. Detta är inget vi kan räkna på utan får bli en positiv överraskning om det blir möjligt. Generellt är det dock ovan ligare med tidigt godkännande inom solida tumörer. Vi tror även att en snabbare väg till marknaden är mer aktuellt för de studier bolaget gör inom levercancerområdet än inom njurcancer. Utvecklingsplan Intuvax, RCC Fas I/II Fas II Fas III NDA Lansering Källa: Redeye Research Stort medicinskt behov inom levercancer Ett andra steg i utvecklingen av Intuvax är att studera läkemedlets säkerhet och effekt i patienter med primär levercancer. Nyligen doserades en första patient i en fas I/IIstudie, där 12 patienter ska rekryteras. Inledningsvis 32

33 genomförs studien på ett center, Sahlgrenska Universitetssjukhuset i Göte borg. Till skillnad från njurcancerstudien, ges tre injektioner av Intuvax i primärtumören med två till tre veckors mellanrum innan tumören kirurgiskt avlägsnas. Levercancer är en svår indikation där många projekt misslyckats Levercancer är en aggressiv cancer och den vanligaste formen är hepato cellulär cancer (HCC) som står för cirka 85 procent av dessa. På de sju stör sta läkemedelsmarknaderna som finns i Europa, Japan och USA beräknas incidensen för HCC till drygt individer per år. De epidemiologiska estimateten kan vara en underskattning då de bygger på resultat från biop sier, vilket sällan genomförs på patienter med avancerad levercancer. Incidensen har ökat kraftigast de senaste decennierna och den förväntas fortsätta stiga cirka 23 procent årligen, se bild på nästa sida. Åldersjusterad incidens och femårsöverlevnad HCC i USA 1973% 2007 Källa: Hepatocellular carcinoma, New England Journal of Medicine, 2011 Levercancer vanligast I Afrika och Asien Globalt beräknas incidensen för levercancer till individer per år enligt International Agency for Research on Cancer. Sjukdomen är betydligt mer vanligt förekommande i Asien och Afrika än i Europa och USA. Den högre förekomsten av sjukdomen i dessa regioner har att göra med en epidemisk spridning av hepatit B, vilket är en riskfaktor. Utöver hepatit B är hepatit C en riskfaktor för att utveckla HCC liksom även alkoholism och fettlever. Även om vi i bilden ovan kan konstatera att överlevnaden för sjukdomen förbättrats är det fortsatt dåliga odds för överlevnad vid diag nos, där median överlevnaden uppgår till omkring sex månader. I tabellen nedan presenteras stadieindelad femårsöverlevnadsdata. 33

34 Stadiefördelning och överlevnad HCC i USA Stadie 59årsöverlevnad (%) Lokaliserad primär tumör Stadie I & II 29,1 Spridd till lymfnoderna Stadie III 10,2 Cancern med metastaser Stadie IV 3,0 Oklart stadie 6,0 Källa: Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) Fortsatt dålig femårs överlevnad Behandling För att kunna bota patienter med HCC krävs att tumören upptäcks i tid, innan sjukdomen hunnit sprida sig från levern. Så länge tumören är lokaliserad till levern går det att med kirurgi ta bort den. För dessa patienter är överlevnadschansen klart bättre än för dem med spridd cancer. Ett annat sätt att nå goda resultat är att genomföra levertransplantation och lokalablativ behandling, vilket är en injektion av etanol in i tumören. Överlevnadsresultaten vid levertransplantation är goda med en ettårsöverlevnad på cirka 90 procent, men bristen på organ gör kötiden lång. Därtill är kostnaderna för denna typ av behandling mycket höga och uppgår i USA till ooo dollar. Ungefär hälften av patienterna som får någon av ovanstående behandling får trots det tillbaka sin sjukdom. Majoriteten av patienter med HCC får sin diagnos sent i stadie III eller IV vilket minskar möjligheten för ovanstående, potentiellt botande behandling. För dessa patienter återstår palliativ behandling med läkemedel eller transarteriell kemoembolisering (TACE). Klassiska cancerläkemedel som cellgifter har visat på endast begränsad effekt i HCC patienter, varför de sällan används. Det samma gäller för strålbehandling. Nexavar enda godkända läkemedlet inom indikationen Ett viktigt steg framåt inom indikationen skedde 2007 när Nexavar (Bayer, Onyx) blev första läkemedel att godkännas av FDA och EMA för indika tionen. Nexavar är ett småmolekylärt läkemedel, en så kallad multikinas hämmare, som minskar cancercellernas tillväxt och tar bort blodflödet som tillåter cancercellen att växa. I den registreringsgrundande fas IIIstudien, SHARPstudien, visade Nexavar en median överlevnad på 10,7 månader jämfört med 7,9 månader för placebo armen bland patienter med avancerad stadie av HCC. Den progressionsfria överlevnaden förbättrades med 2,7 månader till 5,5 månader i den aktiva armen. Detta kan framstå som rela tivt blygsamt, men med de få alternativ som funnits till hands var detta trots allt ett betydande tillskott för en relativt tom vapenarsenal mot sjukdomen. Vanliga biverkningar från Nexavar är illamående, diarré, hudutslag och högt blodtryck. Trots det anses läkemedlets biverkningsprofil som relativt mild jämfört med flera andra cancerläkemedel. I SHARP studien krävdes dosreduktion i var tredje patient till följd av biverkningar. 34

35 Försäljningen för Nexavar uppgick under 2011 till en dryg miljard dollar, varav omkring 6080 procent uppskattningsvis är intäkter från HCC mark naden. Nexavars patent går ut 2020 i EU & USA Fram till patentutgången har försäljningen potential att fortsätta växa då användningen kan utökas till patienter med mindre avancerad sjukdom. På den amerikanska marknaden löper patentskyddet för Nexavar till 2020, vilket det även gör i Europa. På den japanska marknaden sträcker sig skyddet till Hög klinisk aktivitet inom området Bristen på behandlingsalternativ för patienter med diagnosen HCC och stora medicinska behov inom HCC är en förklaring till en relativt hög akti vitet och nya kliniska projekt inom indikationen. Biomedtracker visar på ett knappt 50tal projekt i klinisk fas fördelat enligt bilden nedan. Nya läkemedel under utveckling och godkända, HCC Många projekt i sen utveckling 5 0 Fas I Fas II Fas III Godkända Källa: Biomedtracker Vi noterar en hög aktivitet i utvecklingen av nya målinriktade terapier för HCC, vilket sannolikt påverkas av framgången med Nexavar. Detta trots att flera läkemedel med liknande mekanismer som Nexavar inte varit fram gångsrika i fas IIIstudier. Av de tio projekten som finns i fas III i dagsläget, är åtta småmolekyler, ett antikropp och ett peptidbaserat läkemedel. I tabellen nedan presenteras ett urval av de projekt som i dag är i sen klinisk utveckling inom indikationen. 35

36 Urval kliniska projekt HCC Substans Bolag Fas Kommentar ADI*PEG 20 Polaris Group III TS*1 Otsuka Holding III Orantinib Pfizer III Ramucirumab Eli Lilly III Stivarga Tivantinib Bayer AG/Amgen (Onyx Pharmaceuticals) Arqule Inc, Daiichi Sankoyo III III Bakteriellt enzym som stimulerar immunförsvaret. Median* överlevnad på 11,4 månader i fas II och tumörrespons hos 30 procent av patienterna med HCC. Bra säkerhetsprofil. Nytt cellgift. Fas III pågår i patienter som först genomgått behandling med Nexavar. Medianöverlevnad som första* handsval i fas I/II var 16,6 månader och en tumörrespons på 23,1 procent. Hämmar VEGF, FGF och PDGFR. Utvecklas som i kombina* tion till TACE. I fas II nåddes en PFS på 5,2 månader mot 4,0 månader för patienter som enbart behandlades med TACE. Antikropp som hämmar VEGFR*2. Fas III pågår i patienter som genomgått behandling med Nexavar. Fas II visade en medianöverlevnad på 15 månader då läkemedlet gavs som första behandlingsalternativ. Multikinasehämmare, blockera flera av de enzymer som är av betydelse för att utveckla blodförsörjning till tumörer och för cancerns tillväxt. Fas III pågår i patienter som redan genomgått behandling med Nexavar. I fas II med 36 patienter noterades en tumörrespons på 72 procent i liknande patienter. Tyrosinkinasehämmare riktat mot c*met. Fas III för patienter med HCC som genomgått behandling med Nexavar. Visade på median överlevnad i liknande patientgrupp i fas II på 7,2 månader. Källa: Redeye Research, Datamonitor HCC är inte ansedd som en immunogen cancer. Dock har det förekommit patienter med avancerad levercancer vars sjukdom spontant läkt ut, vilket indikerar att immunförsvaret kan ha en avgörande roll. Intressant är att det finns mindre studier genomförda med dendritcellsbaserade cancervaccin inom indikationen som visat på lovande resultat med NKcells aktivering och reduktion av regulatoriska Tceller. Ett annat dendritcells vaccin under utveckling är DCVax Vi har identifierat ett dendritcellsbaserat cancervaccin under utveckling, DCVax (Northwest Biotherapeutics Inc). En fas I/IIstudie genomförs och till den rekryteras patienter med ett antal olika solida tumörer parallellt. DCVax är ett autologt dendritcellsvaccin där patientens egna tumörceller används för att ladda vaccinet med tumörspecifika antigener. Likt de kommentarer vi gett tidigare är processen omständlig och kostsam, vilket är till dess nackdel. Det finns stora lockande möjligheter inom HCC. Det faktum att endast Nexavar hittills nått hela vägen till marknaden, trots omfattande utveckling inom området, talar sitt tydliga språk; riskerna är höga. Vi känner inte till specifik preklinisk data för Intuvax inom HCC, varför riskerna får betraktas som höga. 36

37 Påbörjad fas I/IIstudie beräknas pågå 1,52,0 år Klinisk utveckling och tid till marknaden Den nyligen påbörjade fas I/IIstudien förväntas pågå i 1,52 år. Eftersom det är få individer i Sverige som varje år får diagnosen HCC finns en risk för långsam patientrekrytering. Å andra sida är överlevnadsutsikterna för dessa patienter dystra, vilket bör locka till att delta i utvärdering med nya lovande läkemedel. De sämre överlevnadsutsikterna inom indikationen kan skynda på studier. I bilden nedan har vi skissat en beräknad utvecklingsplan till marknaden för Intuvax inom HCC. Vi bedömer att en lansering, om allt går bra, skulle kunna ske i Europa och USA under Som vi skrev tidigare är öppnar de stora medicinska behoven inom lever cancer möjligheten till att nå marknaden betydligt tidigare än vi räknat med om Intuvax visar på betydande behandlingsfördelar. Man ska nog inte lägga förhoppningarna till tumörrespons utan bättre överlevnad. Därtill kan det finns en snabb väg för projektet som andrahandsval efter Nexavar. Utvecklingsplan Intuvax, HCC Fas I/II Fas II Fas III NDA Lansering Källa: Redeye Research 37

38 SUBCUVAX Bygger på samma grund koncept som Intuvax Projektet Subcuvax utgår likt Intuvax från Combigkonceptet och även här används allogena dendritceller, men istället för att de ges intratumoralt vaccinet subkutant. I och med att vaccinet inte ges intratumoralt krävs att de allogena dendritcellerna laddas med tumörantigen, vilket Immunicum i dagsläget inte har tillgång till. För att ta projektet vidare behövs en partner som kan tillhandahålla tumörantigener. Bilden nedan beskriver Subcuvax konceptet. SÅ här fungerar SUBCUVAX Källa: Immunicum Mycket lovande prekliniska resultat Immunicum och forskningspartners har genomfört ett antal prekliniska studier med Subcuvax som visat lovande resultat både i profylaktiskt och terapeutiskt syfte. Bland annat har Immunicum genomfört prekliniska studier, i råttor som injicerats med bröstcancerceller, med lovande resultat. Fyra av fem råttor fick ingen cancer. Därtill gav vaccineringen en varaktig immunitet hos de djur som stött bort tumören och ingen tumörtillväxt noterades vid återinjektion av tumörceller 6 veckor senare. Utfallet från de terapeutiska försöken var även de lovande och visade på att vaccineringen ledde fram till en lägre tumörtillväxt än för de råttor som inte vaccinerats. 38

39 Möjligheten med Subcuvax är att det, till skillnad från Intuvax, inte krävs en tumörvolym av visst mått för att kunna vaccinera patienten till skillnad från Intuvax som injiceras i tumören. Det öppnar upp en potential för utveckling inom hematologisk cancer. Därtill skulle det vara möjligt att använda Subcuvax vid profylaktisk vaccinering 39

40 CD70%konceptet Immunicums koncept visar på förlängd överlev nad för expanderade T celler Immunicums CD70koncept handlar om så kallad adoptiv immunterapi. Projektet är i en tidig utvecklingsfas och forskningen och utvecklingen kring konceptet sker i nära samarbete med en forskargrupp vid institutionen för Immunologi Uppsala ledd av Magnus Essand. Vid adoptiv immunterapi är målet att höja effektiviteten hos Tcellerna för att bättre bekämpa tumören. Detta görs genom att ta ut cancerpatientens Tceller, vilka stimuleras, expanderas och selekteras in vitro och därefter återförs till patienten. En av flera utmaningar är att Tcellerna under expansionen, då faktorer tillförs in vitro, riskerar att bli mindre aktiva och därmed få en ökad känslighet och svårighet att överleva i tumören. Bolagets CD70koncept är en metod som används för att förlänga de expanderade Tcellernas överlevnad i patienten. Forskning visar på att antigenspecifik stimulering av Tceller med dendrit celler som uttrycker CD70 leder till förlängd överlevnad hos aktiverade T celler. Det har dock visat sig vara svårt att framställa dendritceller som uttrycker en signifikant nivå med CD70. Bilden nedan illustrerar konceptet. Så fungerar CD70%konceptet Källa: Immunicum 40

41 Immunicum har i prekliniska försök visat att CD70konceptet är lika bra på att expandera antalet tumörspecifika Tceller in vitro som den vedertagna metoden Rapid expansion protocol. Därtill visade studien att Tcellerna som expanderats med metoden hade en betydligt längre överlevnad i den immunsuppressiva mikromiljön i tumören. Essands forskargrupp i Uppsala har nyligen även slutfört framgångsrika djurstudier, där en signifikant tumörtillväxthämning och en signifikant förlängd överlevnad i de behand lade försöksdjuren jämfört med kontrollgruppen sågs. Potentiellt patentskydd till 2031 Patent har sökts för metoden och vid ett godkännande ger det skydd till I nuläget bedömer vi inte att Immunicum på egen hand har resurser att ta projektet vidare till att genomföra kliniska studier, utan det krävs sannolikt en resursstarkare partner för detta. Det är lovande resultat som hittills uppnåtts, men utifrån projektets tidiga utvecklingsskede och oklara väg framåt har vi valt att inte göra någon värdering av projektet i denna analys. 41

42 Appendix % Ledning och styrelse Immunicum har en slimmad ledningsgrupp som i dag utgörs av fyra personer och leds av verkställande direktör Jamal ElMosleh. Vi uppfattar det som en kompetent ledning. Erfarenheten från liknande positioner från andra bolag i branschen begränsas till finanschef och styrelseledamot Per Olof Gunnesson. Liten och kompakt ledning Styrelsen består av sex personer och leds av ordförande Agneta Edberg. Ledning Jamal El%Mosleh, Verkställande direktör Verkställande direktör sedan 2007 Examen från Chalmers Tekniska Högskola och Chalmers Biotekniska Entreprenörskola Tidigare arbetat som managementkonsult och som projektledare på mindre nystartat bolag inom bioteknikområdet Aktieinnehav i Immunicum: aktier och optioner med rätt att teckna aktier Alex Karlsson%Parra, Forskningschef och styrelseledamot En av bolagets grundare Docent, överläkare i klinisk immunologi vid akademiska sjukhuset i Uppsala Har 20 års erfarenhet från arbete inom området för transplantationsimmunologi och tidigare ordförande i Svenska Expertgruppen för klinisk immunologi Aktieinnehav i Immunicum: aktier och optioner med rätt att teckna aktier Per%Olof Gunnesson, Finanschef och styrelseledamot Är civilekonom med 40 års erfarenhet från läkemedelsbranschen Har arbetat inom Astra koncernen under 27 år Aktieinnehav i Immunicum: optioner med rätt att teckna aktier Henrik Elofsson, Chief Operating Officer Examen från Linköpings Universitet inom medicinsk biologi och från Chalmers Biotekniska Entreprenörsskola Har arbetat på Arterion som vice vd Tidigare även arbetat som konsult inom flera innovationsprojekt och verkat som coach till flera affärsutvecklare inom Life Science Aktieinnehav i Immunicum: aktier 42

43 Styrelse Agneta Edberg, Styrelseordförande Är VD på Nordic Mylan Innehaft ledande befattningar hos Pfizer AB, Pharmacia AB, Cederroth International AB, Farmos Group AB, Cilag AB och Linkmed AB Haft styrelseuppdrag i bolag som Hansen & Partners AB, Cityakuten AB, Stockholm Heart Center AB, Linkmed AB Tidigare varit styrelseordförande i Bioresonator AB, Health Solutions AB, Vinnexcellence projektet BioMatCell Aktieinnehav i Immunicum: aktier och optioner med rätt att teckna aktier Bengt Furberg, Styrelseledamot Expert på kliniska studier och inom området publicerat böcker och vetenskapliga artiklar Har 10 års erfarenhet som medicinsk direktör och medlem av företagsledningen på Glaxowellcome i Sverige Ordförande i vetenskapliga rådet Är sedan 1994 medlem i Apotekarsocieteten Är styrelseledamot i Dignitana Aktieinnehav i Immunicum: optioner med rätt att teckna aktier Bengt Andersson, Styrelseledamot En av bolagets grundare Docent, överläkare i klinisk immunologi vid Sahlgrenska Universitetssjukhuset Över 20 års erfarenhet från att arbeta inom området infektionsimmunologi Aktieinnehav i Immunicum: aktier och optioner med rätt att teckna aktier Martin Lindström, Styrelseledamot Har examen som civilekonom och civilingenjör Representant för bolagets största ägare Loggen Invest AB som har ett ägande på aktier Aktieinnehav i Immunicum: optioner med rätt att teckna aktier 43

44 Appendix % Patentportfölj Bolagets patent kan ge ett skydd till 2032 Patent är centralt vid läkemedelsutveckling och den viktigaste tillgången för ett forskningsbolag. Ett bra patentskydd är avgörande för att forsknings bolag ska kunna kapitalisera på sina forskningsframsteg. I tabellen nedan anges Immunicums patentportfölj som utgår från 6 patentfamiljer. Tre patent har hittills blivit godkända och det handlar om patent kring Combig konceptet som exempelvis är basen för Intuvax. Dessa patent är från 2002 och 2003 och ger ett skydd på tjugo år. Med en förväntad produktlansering för Intuvax 2020 är skyddet inte tillräckligt för att maximera ett kommer siellt värde. Det finns dock två patent med senare datering som är inlämn ade och är under granskning. Dessa patent har vi räknat med kommer att accepteras och godkännas och därmed väsentligt förstärka bolagets patentskydd. 44