Allmän farmakologi Fristående kurs farmakologi vt 2016

Transkript

1 Allmän farmakologi Fristående kurs farmakologi vt 2016 Inger Johansson Sektionen för farmakogenetik Institutionen för fysiologi och farmakologi Karolinska Institutet

2 Från kursplanen: Principer för ett läkemedels verkan i organismen (absorption, distribuering, metabolism och utsöndring) samt att känna till farmakokinetiska grundbegrepp. Mekanismer för läkemedelsinteraktioner. Mekanismer (genetiska, åldersbetingade, sjukdomsbetingade etc) för individuella variationer i läkemedels effekter och farmakokinetik.

3 Allmän farmakologi Administreringsvägar, membrantransport, absorption av läkemedel, faktorer som påverkar absorptionen, metoder för att erhålla fördröjd absorption, biologisk tillgänglighet, första passage metabolism, dosberoende biologisk tillgänglighet. Distribuering av läkemedel, kroppens vätskerum, skenbar distribueringsvolym, faktorer som påverkar distribueringen. Metabolism av läkemedel, metaboliserande organ, faktorer som påverkar metabolismen. Utsöndring av läkemedel och läkemedelsmetaboliter, utsöndringsvägar, faktorer som påverkar utsöndringen med urin. Farmakokinetiska grundbegrepp, absorptions-, distribueringsresp elimineringsfas, 0:e och 1:a ordningens kinetik, halveringstid, dosberoende kinetik, clearancebegreppet, kinetik vid upprepad dosering. Den farmakologiska effektens kinetik.

4

5 Enligt 1 läkemedelslagen avses med läkemedel varje substans eller kombina8on av substanser som 8llhandahålls med uppgi< om a= den har egenskaper för a= förebygga eller behandla sjukdom hos människor eller djur eller som kan användas på eller 8llföras människor eller djur i sy<e a= återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funk8oner genom farmakologisk, immunologisk eller metabolisk verkan eller för a= ställa diagnos. (Från läkemedelsverkets hemsida)

6 ! FARMAKOKINETIK Vad kroppen gör med läkemedel! FARMAKODYNAMIK Vad läkemedel gör med kroppen

7 Farmakokinetik Absorption Distribution Metabolism Utsöndring

8 Fyra typer av proteiner som är vanliga targets för läkemedel:! Receptorer agonist, antagonist! Jonkanaler blockers, modulatorer! Enzymer inhibitor, falska substrat, pro-drug! Transport molekyler inhibitor, falska substrat

9 Som regel ökar effekten av ett läkemedel med ökande dos/ koncentration inom ett visst dos/ koncentrationsområde Undantag: Allergiska reaktioner

10 Faktorer som påverkar hur stor effekten blir hos den enskilde patienten:

11 LM-förskrivning /dosering Administrerad dos LM-koncentration på verkningsstället Intensitet av effekt patientens compliance absorption kroppstorlek, mängd fett LM-distribution plasmabindning elimineringshastighet LM receptor-interaktioner placeboeffekt fysiologiska variablar patologiska faktorer genetiska faktorer interaktioner andra LM tolerans

12 Administrering Compliance mm Absorption EXTRACELLULÄR VÄTSKA PLASMA VÄVNADER Fritt Bundet Metabolism Fri form LM Proteinbundet LM Metabolit VERKNINGSSTÄLLE (receptor) Fritt Bundet Utsöndring

13 Administreringsvägar Peroral Enkel Sublingual Snabb effekt Rektal Möjlig vid illamående Inhalation Lokalbehandling luftvägarna Injektioner Intravenös (iv) 100 % Intramuskulär (im) depot Subcutan (sc) Enkel Intrathecal Övriga via ögat via nässlemhinna via hud via vagina

14 Administreringsvägar - tidsförlopp i.m. s.c. i.v.

15 Transport över cellmembran Diffusion, passiv transport Diffusion via porer, aquaporins Carrier protein (mättnadskinetik) underlättad transport aktiv transport (Pinocytos) Downloaded from: StudentConsult (on 9 January :54 PM) 2005 Elsevier

16 Passiv diffusion Lipidlöslighet Koncentrationgradient

17 Underlättad diffusion Koncentrationsgradient Ej energiberoende Bärarprotein

18 Aktiv transport Mot en koncentrationsgradient Energikrävande

19 Passiv diffusion Transporthasighet Bärarprotein Koncentration

20 Baser Syror Klorkin Desmetylimipramin Amfetamin Atropin Histamin Propranolol Klorpromazin Stark Dopamin Noradrenalin Petidin Morfin Trimetoprim Diazepam Svag pk a Svag Askorbinsyra Fenytoin Tiopental Fenobarbital Stark Sulfametoxazol Warfarin Metotrexat Acetylsalicylsyra Probenecid Penicillin Levodopa

21 Henderson-Hasselbalch formel ph = pk a + log [bas] [syra] Svag syra HA + H 2 O H A - HA H + + A - Svag bas B + H 2 O BH + + OH-

22 Svag syra acetylsalicylsyra pk a = 3,5 Magsaft ph = 3 Plasma ph = 7,4 Urin ph = 8 [HA] ~ 0.01 [HA] ~ 0.01 [HA] ~ 0.01 [A - ] ~ 0.01 [A - ] = 100 [A - ] = 400 [syra] ~ [bas] [syra] < [bas] [syra] << [bas]

23 Amning LM svag bas (pk a = 7,4) Plasma ph 7,4 Mjölk ph 6,5-7 [B] = 1 [B] = 1 [BH + ] = 1 [BH + ] = 10 Mjölkkörtelepitelmembran

24 Peroral administrering Tunntarmen Passiv transport lipidlöslighet jonisering Starka baser pk a 10, starka syror pk a 3 absorberas dåligt (fullständigt joniserade) jmf pilgiftet curare kvarternära ammoniumföreningar, starka baser

25 Peroral administrering Tarmlumen Tarmepitelcell Faeces v portae Lever v cava inf

26

27 Intravenös administrering Log Konc Distribution Eliminering Tid

28 Peroral administrering Log Konc Distribution Absorption Eliminering Tid

29 Log Konc i.v. Biologisk tillgänglighet: F = AUC p.o. X 100 AUC i.v. ~ 50% (0.5) p.o. Tid

30 Transportprotein - effluxpump Tarmlumen Blodkapillär v portae P-glykoprotein P-gp CYP3A4 OH OH Tarmepitelcell

31 Biotillgänglighet Andel av ett läkemedel som passerar till systemiska cirkulationen efter oral administrering Absorption Efflux (transportörer) 1:a passage metabolism

32 Biotillgänglighet TUNNTARMEN: LEVERN: Metabolism (flertal enzymer) Absorption Effluxpumpar (p-pg) Metabolism (CYP3A4)

33 Biotillgänglighet Den andel av en given dos som når systemcirkulationen i oförändrad form. F = AUC p.o. AUC i.v. LEVERN: Metabolism (flertal enzymer) TUNNTARMEN: Absorption Effluxpumpar (p-pg) Metabolism (CYP3A4)

34 Totalt kroppsvatten 60 % Intracellulär vätska 40 % Extracellulär vätska 20 % Interstitiell vätska 14 % Plasmavolym 5 %

35

36 Distribuering faktorer som påverkar: Kroppsvätskornas fördelning Andelen fett i kroppen Fett/vatten-löslighet hos LM Regionalt blodflöde ph i olika vätskerum Lokala barriärer Plasmaproteinbindning Vävnadsbindning

37 Skenbar distribueringsvolym Den volym som skulle behövas för att rymma den totala mängden läkemedel i kroppen vid en koncentration som är samma som plasmakoncentrationen V = d F x D C 0

38 En patient som väger 60 kg får en 1000 mikrogram dos av läkemedel A. Läkemedel A distribuerar extensivt i vävnaderna, så att endast en bråkdel av den ursprungliga dosen förblir inom plasman. Vid mätning av plasmakoncentrationen, får vi ett värde på 2 mikrogram per liter. På grund av fördelningen i vävnader, verkar det som att vi har spätt ut dosen i en mycket större volym plasma än vad som faktiskt finns. Skenbar distribueringsvolym Vi skulle behöva en plasmavolym av 1000 mikrogram dividerad med 2 mikrogram per liter eller 500 liter. 500 liter dividerat med 60 kilo motsvarar 8.33 liter per kilogram.

39 I ett annat exempel är samma patient ges 350 mg Läkemedel B, som distribueras i hela extracellulär vätskan, men inte särskilt mycket i vävnaderna. Vid mätning av maxkoncentration, fick vi ett värde på 20 milligram per liter. Skenbar distribueringsvolym Dividera 350 mg dos med 20 milligram per liter 17,5 liter. Skenbar distributionsvolym för Läkemedel B på 0,29 liter per kilo.

40 Skillnaden mellan de skenbara distributionsvolymer för dessa två läkemedel beror på deras olika: Lipidlöslighet jämfört med vattenlöslighet Vävnadsbindningsegenskaper jämför med plasmaproteinbindning Läkemedel A har hög lipidlöslighet och uppvisar omfattande vävnadsbindning Läkemedel B är mer vattenlösligt, mindre fettlösligt och därför fördelar sig i endast den extracellulära vätskan.

41 Proteinbindning Albumin sura LM Andra plasmaprotein, ex.vis β-globulin basiska LM Proteinbindning av LM koncentration av fritt LM dess affinitet för bindningsställe koncentration av protein

42 Proteinbindning Mättnadskinetik för bindning kan ibland leda till en icke-linjär korrelation mellan dos och fri aktiv LMkoncentration. Hög grad av proteinbindning kan leda till långsam eliminering (metabolism och/eller glomerulusfiltration). Tävling mellan proteinbindning kan i sällsynta fall leda till kliniskt viktiga läkemedelsinteraktioner

43 Blod-hjärn-barriären Kontinuerligt lager av epitelceller som sammanfogas med tight junctions. Kapillär Gliaceller, neuroner, extracellulär vätska Aktiv transport Diffusion genom lipidmembran

44 Blod-hjärn-barriären Lokalisering av efflux- och upptagstransportproteiner i endotelceller i hjärnans kapillärer

45 Från Rang et al.

46 Metabolism - Biotransformation Fas I OH Fas II X X X O-konjugat Cytokrom P450 Alkohol dehydrogenas Aldehyd dehydrogenas Xanthin oxidas Epoxid hydrolas UDP-glukuronosyltransferas Glutation S-transferas N-acetyltransferas Sulfotransferas Metyltransferas Flavin monooxygenas

47 Phase 1 Phase 2 Drug Derivate Conjugate Oxidation Hydroxylation Dealkylation Deamination Conjugation

48 Paracetamol metabolism och toxicitet EtOH CYP2E1 NAPQI, Elektrofil intermediär

49 Metabolism Fas I-metabolism: oxidationer, reduktioner och hydrolyser Lever och även i viss mån tarmen. 1:a passageeffekt Högre dos behövs peroralt jmf andra admin.vägar. Uttalade interindividuella skillnader.

50 Farmakologiskt aktiva LM-metaboliter Pro-drugs Kodein Ej analgetisk effekt Ca 5 % CYP2D6 Morfin Analgetisk effekt Morfin Aktivt LM Analgetisk effekt UDP-glukuronosyltransferas Morfin-6-glukuronid Aktiv metabolit Analgetisk effekt

51 Njurutsöndring av LM och LM-metaboliter Glomerulusfiltration Aktiv tubulär sekretion Tubulär reabsorption

52 Glomerulär filtration Molekyler < passerar till filtratet. Flesta LM passerar (ej heparin) Hög plasmabindning av LM (tex. warfarin), låg LM-koncentration i filtratet Upp till 20 % av renala plasmaflödet filtreras i glomerulus (180 l primärurin).

53 Tubulär sekretion Resterande 80 % av renala plasmaflödet som inte filtreras i glomerulus passerar peritubulära kapillärer i proximala tubuli. Två transportsystem Transport av läkemedel som är syror (i endogena substanser som urinsyra) Transport av organiska baser Transport mot elektrokemisk gradient (aktiv trp) Reducera plasmakoncentration till nästan noll Kan uppnå maximal plasmaclearence även vid hög proteinbindning (penicillin)

54 Tubulär resorption 99 % av vattnet i primärurinen återabsorberas LM med hög lipidlöslighet kommer att återabsorberas (passiv diffusion), dvs utsöndras långsamt. LM-konc i urin ung som i plasma. Polära LM har låg tubulär permeabilitet och därför finnas kvar i urinen. LM konc i urin kan vara 100 x högre i urin jmf plasma (digoxin, aminoglykosidantibiotika). LM som är svaga syror/baser ändrar joniseringsgrad med ph.

55 Metabolism Lipidlöslig molekyl Polär molekyl

56 Från Rang et al.

57 Ålderns inverkan på njurfunktionen Nyfödda har en glomerulär filtration som är ca 20 % av kapacitet hos vuxna (normaliserat till kroppsyta) Även låg tubulär sektretion Njurfunktionen ökar dock under första levnadsveckan till en nivå jämförbar med hos vuxna. Maximal njurfunktion har man vid 6 månaders ålder (ca 2 x jmf med vuxna) Glomerulära filtrationen avtar långsamt fran ca 20 års ålder, ca 75 % av kapaciteten kvar vid 50 år ca 50 % av kapaciteten kvar vid 75 år

58 Clearence Den volym plasma som per tidsenhet renas från läkemedel Clearance är ett mått på kroppens förmåga att utsöndra ett visst ämne per tidsenhet Clearence definieras som hastigheten för eliminering av ett läkemedel från kroppen i förhållande till plasmakoncentrationen av läkemedlet Clearence = Metabolism + Utsöndring [Läkemedel] plasma

59 Michaelis -Menten Rate = V x C m ax K m + C

60 0:te ordningens kinetik Substrat mättnad En viss mängd läkemedel elimineras per tidsenhet Ingen konstat T 1/2

61 1:a ordningens kinetik Initial hastighet En viss andel läkemedel elimineras per tidsenhet En konstat T 1/2 T Den tid det tar att eliminera hälften av befintligt 1/2 läkemedel C = C 0 X e - k e t C 0 = F x D V d

62 1:a ordningens kinetik k = e lnc 0 - lnc t - t 0 T = 1/2 ln2 K e k = e CL V d

63 Steady state - upprepad dosering/infusion

64 Figure 10.4 Predicted behaviour of single-compartment model with continuous or intermittent drug administration. Smooth curve A shows the effect of continuous infusion for 4 days; curve B the same total amount of drug given in eight equal doses; and curve C the same total amount of drug given in four equal doses. The drug has a half-life of 17 h and a volume of distribution of 20 l. Note that in each case a steady state is effectively reached after about 2 days (about three half-lives), and that the mean concentration reached in the steady state is the same for all three schedules. Downloaded from: StudentConsult (on 22 January :15 PM) 2005 Elsevier

65 Steady state -koncentration C = Steady state Biotillgänglighet x Dos Clearence x Dosintervall C = ss V x k d F x D e x ΔT Loading dose Underhållsdos

66 Administrering Compliance mm Absorption EXTRACELLULÄR VÄTSKA PLASMA VÄVNADER Fritt Bundet Metabolism Fri form LM Proteinbundet LM Metabolit VERKNINGSSTÄLLE (receptor) Fritt Bundet Utsöndring

67 Farmakokinetik Absorption Distribution Metabolism Utsöndring