Farmakologi. Centralt inom farmakodynamiken och farmakokinetiken är. Farmakodynamik

Transkript

1 Farmakologi FARMAKODYNAMIK & FARMAKOKINETIK Centralt inom farmakodynamiken och farmakokinetiken är Interaktionen mellan kroppen och den upprenade kemiska substansen där farmakologin syftar till att besvara Hur kommer läkemedelsmolekylen till avsedd verkningsplats? FarmakoKinetiken beskriver vad Kroppen gör med drogen Hur utövar läkemedelsmolekylen sin verkan? FarmakoDynamiken hanterar frågan om vad Drogen gör med kroppen Farmakodynamik Ett läkemedels verkan kan följas genom att betrakta 1. Läkemedlets effekt i kroppen (organism i helhetsperspektiv) 2. Läkemedlets effekt på organnivå 3. Läkemedlets effekt på vävnadsnivå 4. Läkemedlets effekt på cellnivå 5. Läkemedlets effekt på molekylnivå 1

2 Farmakodynamik (ex. digoxins effekt vid hjärtsvikt) VAR? VAD? EFFEKT? På molekylnivå Digoxin binder till en mottagarenhet (Na/K pump) Hämmar Na/K pumpens normala utbyte mellan Na (ut) och K (in) På cellnivå På vävnadsnivå På organnivå Digoxin påverkar processen (utbytet) Digoxin påverkar muskelarbetet Digoxins effekt på hjärtats arbetsförmåga Mer Na i.c som kan bytas mot Ca 2+ som kan strömma in Mer i.c Ca 2+ ökar hjärtmuskelkontraktili teten Pumpeffekten ökar och hjärtsvikten minskar Farmakodynamik Vet man exakt hur alla läkemedel verkar/ är verkningsmekanismen känd? Eftersträvansvärt är: en substans som påverkar så få processer som möjligt. De flesta läkemedel har både önskade och oönskade effekter, de flesta dosberoende! Farmakodynamik Receptorer och ligander De flesta läkemedel påverkar aktiveten av specifika proteinstrukturer Receptorer Jonkanaler Transportproteiner Enzymer Målmolekyler som inte är proteiner ex. DNA, RNA, H + 2

3 Farmakodynamik: Receptorer Proteiner som känner igen endogena signalmolekyler Hjälper till att förmedla kommunikationen mellan celler Kopplade till olika effektorsystem (beroende på hur snabb respons som önskas) Vid snabb respons är receptorn oftast kopplad till JONKANAL. Ex. nerv-muskel kommunikation (milisekund) Farmakodynamik: Receptorer Nerv-muskel: Lokalbedövning (lokalanestetika ex Xylocain) blockerar jonkanaler (effekt på molekylnivå). Effekten på cellnivå blir att nervsignaleringen stoppas och överföringen av informationen till hjärnan uteblir (effekt på vävnadsnivå) Summan på organnivå blir att det inte gör ont när såret sys. Farmakodynamik: Receptorer När responshastigheten inte behöver vara så snabb är oftast receptorerna kopplade till ett sk G-protein (en hel familj). Ex på receptorer kopplade till olika G-proteiner är muskarina, adrenerga, dopaminerga, 5 HT-, opiatreceptorer 3

4 Farmakodynamik: Receptorer Viss kommunikation syftar till att påverka mottagarens tillväxt. Intracellulär receptor som transporteras till cellkärnan och påverkar genuttrycket (inte så snabbt) Farmakodynamik: Receptor - Läkemedel Läkemedel kan användas för att Blockera receptorer Härma endogena signalsubstanser och aktivera receptorn Ex. Nikotin stimulerar nikotinreceptorn (Ach) som kan blockeras med t.ex curare eller suxameton (eg.agonistdepolariserande block). Ytterligare exempel: morfin stimulerar μ (my) receptor som blockeras av Naloxon. Farmakodynamik Transportproteiner och jonkanaler Membranbundna proteiner specialiserade för specifika endogena substanser Upprätthåller balans mellan i.c. och e.c. Vissa transportproteiner recirkulerar signalsubstanser Om transportproteinet är energiberoende kallas det pump 4

5 Farmakodynamik transportprotein Läkemedel som binder till transportproteiner påverkar transporthastigheten och i förlängningen cellens tillgång på substanser. Ex. Omeprazole som hämmar H + /K + -ATPase pumpen i parietalcellen. Kokain och TCA (TriCykliskaAntidepressiva) hämmar återupptag av NA i nervterminalen Ex. på jonkanal som kan påverkas: Na-kanalen i njurtubuli som hämmas av amilorid (K + -sparande diuretika) där den naturliga modulatorn är aldosteron (Na utsöndras och drar med sig vatten). Farmakodynamik Enzymer Katalyserar, effektiviserar cellulära kemiska reaktioner Ex. Heparin blockerar koagulationskaskaden ACE hämmare (ex enalapril) Farmakodynamik Undantagen Röntgenkontrast inte tänkt interagera med omgivande struktur Antacida- samlingsnamn för basiska salter med buffrande effekt Antivirala, antibakteriella antimykotiska läkemedel som ju inte heller är tänkta att verkar på humana strukturer 5

6 Receptorer Proteiner som känner igen endogena signalmolekyler Läkemedel riktade mot specifik receptor konkurrerar med naturliga ligander Därför: Behandling mot t.ex hypertoni (högt blodtryck) Tar ett par veckor innan systemet ställt in sig och den blodtryckssänkande effekten blir synlig. Detsamma gäller antidepressiv behandling Obs initiativlösheten stämningsläge! Receptor Bindningsställe eller det aktiva stället är där liganden binder till receptorn Bindningsstället har en specifik struktur (tänk er ett lås, receptorn, med nyckelhål, bindningsställe) där endast molekyler med en bestämd struktur kan passa (som en nyckel). Olika receptorer är olika fördelade i olika typer av vävnader. Även inom samma organ kan fördelningen variera. Receptorer kan vara olika men dela en hel del karakteristika (same, same but different) Receptorer Som exempel på lika men inte samma: adrenerga beta-1- receptorer (dominerar i hjärtat) som stimuleras l/t bt ökning och pulsökning. Stimulering av adreneraga beta-2- receptorer ger relaxation (i luftvägar och uterus). En ligand oftast en liten molekyl som flyter fritt i förhållande till receptorn. När ligand binder till receptor komplexbildning. Ju fler ligander tillgängliga desto fler komplexbildningar/tidsenhet desto kraftigare respons. 6

7 Receptor- ligand komplex Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi Affinitet, selektivitet, specificitet Benägenhet att binda till receptor Affinitet Fall: Lars är 28 år och känd heroinmissbrukare. Han hittas medvetslös av en polispatrull som tar honom till akuten. Lars har en Af på 5/ min och att hans pupiller är knappnålsstora och man misstänker en överdos heroin. Han får en injektion med Naloxon och blir inom ett par minuter allt piggare och Af ökar. Samtidigt blir han aggressiv och beskyller personalen för att ha förstörst hans liv. Han går ut från sjukhuset! Affinitet Heroin (diacetylmorfin), morfin, binder till μ-receptorn och startar en respons. (Heroin högre fettlöslighet än morfin ger snabb CNS effekt som går över på ca 10 minuter och sedan över till vanligt morfinrus (4-5 timmar) eftersom heroinet bryts ner till morfin) Naloxon binder också till μ-receptorn men blockerar responsen. Naloxon har Större Affinitet och kan Tränga undan morfin (även i små mängder) från receptorn 7

8 Selektivitet och Specificitet Om en läkemedelsmolekyl har stor affinitet för en receptortyp men betydligt lägre affinitet för övriga kan man tala om Selektivitet. Ett läkemedel med ungefär lika stor affinitet för flera olika receptorer = låg specificitet Läkemedel som används mot PSYKOSER binder till flera olika typer av receptorer (dopamin, serotonin, histamin ). Således låg specificitet. Specificitet, selektivitet Är dos/ koncentationsberoende Fall: Gertrud Lund är en 70-årig kvinna med en känd angina pectoris (kärlkramp) och en pollenallergi som resulterar i astmaanfall. För sin angina har Gertrud av sin husläkare, i förebyggande syfte, blivit ordinerad 100 mg metoprolol (beta-receptor blockerare) per dag. Som tillägg har Gertrud blivit ordinerad att, vid behov (vb), ta en resoriblett av glyceroltrinitrat (nitroglycerin). Vb tabletten tas för att kupera ett anginaanfall. Under en längre period har Gertrud med hjälp av den förebyggande behandlingen med metoprolol endast behövt ta nitrotabletterna sporadiskt (max en i veckan). Under de senaste veckorna har dock angina anfallen ökat i frekvens och Gertrud har fått använda betydligt mer glyceroltrinitrat än tidigare. Gertruds läkare bestämmer sig för att sätta in en högre dos med metoprolol (150 mg/dag) i ett försök att motverka angina anfallen. Gertrud ringer till sin vårdcentral (VC) efter en vecka med den nya doseringen och berättar att anginaanfallen (bröstsmärtorna) inte har minskat i frekvens och att hon nu upplever en skrämmande andnöd också (liknar astma). Additiv effekt - Genom att kombinera två/ flera läkemedel kan totaleffekten öka =3 Potentierad effekt - När summaeffekten av tillsatta läkemedel blir större än var och en var för sig sammanslaget. 1+1=3. - Ex Nyopererad patient har fått en EDA insatt som pumpar in morfin i smärtlindrande syfte. Normalt har patienten en bensodiazepin för att sova potentieringseffekt: andningsdepression. 8

9 Ett exempel om autonoma ns Klassiska insektsgifter och en del stridsgaser binder irreversibelt till acetylkolinesteras. Resultat: mycket tillgängligt Ach som kan stimulera kolinerga receptorer (muskarin, nikotin). Denna stimuli resulterar i ökad slemproduktion, diarré, luftvägsobstruktion bl. a. Atropin (muskarin receptorblockare). Lite mer matnyttigt om just bindningskonceptet Lagen om massverkan utgår från att den respons som fås står i proportion med antalet receptorer som tagits i anspråk. Då antar vi också att varje fri läkemedelsmolekyl (L) stöter på en fri receptor (R) binder till denne och bildar ett läkemedels-receptor komplex, L + R LR Eftersom de flesta läkemedels inbindning är av en reversibel art släpper bindningen oftast ganska snabbt och receptorn är åter fri att binda en ny molekyl = Jämvikt. Hur snabb återinbindning sker beror på 1. Mängd läkemedel (L) 2. Koncentration av fria receptorer (R) 3. Läkemedlets förmåga att binda till receptorn (associationskonstanten, K ass ) 4. Läkemedlets tendens att släppa från receptorn (dissociationskonstanten, K diss ) Lagen om massverkan: [L] x [R] x K ass LR x K diss 9

10 Ockupans Den andel av totala antalet receptorer som ockuperats (bundit in ligand/ läkemedelsmolekyl). Scenario: När en tillräcklig mängd lm givits så att alla receptorer är upptagna då kan inte större effekt uppnås genom att tillföra mer lm. I denna fiktiva, ideala tanke har maximal respons uppnåtts när 100% av receptorerna ockuperats Forts I verkligheten uppnås ofta ett maximalt vävnadssvar LÅNGT innan alla receptorer tagits i anspråk. överblivna receptorer kallas då receptorreserven. Sålunda: Att mottagarcellen har ett stort antal receptorer i överskott medför att sändarcellen inte behöver skicka så många signalsubstanser för att förmedla en respons Detta är funktionellt eftersom utmattning av systemet kan undvikas Läkemedelspotens Efficacy egenstimulerande effekt Förmågan hos ett lm att påverka receptorn Både agonister och antagonister Vid stor påverkan har läkemedelsmolekylen en hög efficacy En antagonist utlöser ingen respons och har därmed en efficacy på 0 10

11 Ett läkemedel med stor affinitet till receptorn räcker med låg dos för att binda tillräckligt med receptorer för att ge respons Ett läkemedel med stor affinitet hög potens Således: Hög potens för en agonist innebär att den lyckas utlösa respons vid en låg koncentration medan det för en antagonist innebär att den vid låg koncentration kan blockera en respons. Ett mått att beskriva ett läkemedels potens är EC 50 EC 50 är den koncentration som behövs för att utlösa halva maximalsvaret (effektiv koncentration för 50%-ig respons) Olika läkemedel kan på så sätt jämföras. Den med lägst EC 50 vinner Ett vanligare uttryck är dock ED 50 (effektiv DOS) bara för att det är lättare att veta vad som ges än vilken koncentrationen är vid receptorn EC 50 Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi 11

12 Om vi jämför två antidepressiva läkemedel av SSRI typ Citalopram och Sertralin Vanlig dagsdos citalopram ligger kring mg för sertralin ligger dasdosen kring mg Med dessa olika doser uppnås lika effekt Citalopram är således den mest potenta men de är lika effektiva Agonister och antagonister Ett läkemedel som binder till en specifik receptor och utlöser en maximal effekt är en Agonist Ett läkemedel som binder till en specifik receptor utan att effekt utlöses är en Antagonist Agonister Full agonist: har potential att utlösa ett maximalt svar vid inbindning till receptorn. Om efficacy beskrivs med ett värde mellan -1 och 1 så har den fulla agonisten en efficacy på 1. Partiell agonist: binder till receptorn men lyckas inte utlösa maximalt svar oavsett dos/ koncentration. Efficacy > 0 men < 1. och 12

13 med detta följer att om en partiell agonist konkurrerar med en full agonist om inbindningsstället på receptorn kan den partiella agnisten faktiskt ha en negativ inverkan på tänkt respons (i praktiken antagonistisk) Morfin och buprenofin är båda starka narkotiska analgetika. Morfin är en ren/full agonist och buprenorfin är en partiell agonist. Om man först ger morfin för att stilla en patients smärtor och sedan fyller på med buprenorfin kommer effekten inte bli potentierad eller ens additiv utan buprenorfinet kommer att hindra morfinet från att ge maximal smärtstillande effekt (antagonistisk verkan) Samma potens (EC 50 ) men olika efficacy Invers agonist: substanser som vid inbindning medverkar till en minskad receptoraktivitet (blockerar inte men i praktiken räknas till antagonister). Efficacy < 1 % EC 50 Natur och Kultur Illustrerad farmakologi 13

14 Reversibel antagonist Binder till receptorn, enzymet, transportproteinet och släpper lika lätt igen. Tiden det tar innan molekylen släpper till sitt inbindningsställe (dissociationskonstanten) varierar och påverkar de olika preparatens verkningstid. Irreversibel antagonist Väl fäst vid inbindningsstället sitter den där och kan inte konkurreras bort. Ex de insektsgifter och stridsgaser som tidigare nämnts. Ett annat ex. Omeprazole Kompetitiv antagonist Tävlar om samma inbindningsställe (nyckelhål) som agonisten. Om koncentration av agonist ökar kommer sannolikt dess stimulerande effekt dominera (beror ju dock på affiniteten, tänk morfin och naloxon). Detta gäller inte för irreversibla antagonister Icke kompetitiv antagonist En sådan binder till ett ANNAT inbindningsställe än agonisten och konkurrensfenomenet existerar således inte 14

15 Sålunda För att en antagonist ska kunna trängas undan av en agonist krävs det att 1. Antagonistens inbindning är reversibel 2. Antagonisten konkurrerar om samma inbindningsställe som agonisten Ytterligare ett begrepp Modulator Substans som binder till receptorn utan att själv påverka dess aktivitet men som påverkar hur receptorn reagerar på en agonist. Normalt binder modulatorn till ett ställe skilt från agonisten. Ex. Bensodiazepiner binder till GABA A receptorn och gör den mer känslig för GABA Samband mellan dos & respons Dosrelaterad respons är vanligast och eftersträvansvärt Responsen kan graderas mellan 0 och 100. Tex om man vid smärta använder analgetika och smärtfrihet uppnås då är effektern (responsen) 100 (%). Populärt är att använda sig av dos-responskurvor för att illustrera fenomenet och för att göra dessa kurvor överskådliga och jämförbara logaritmeras dos/koncentrationen (x-axeln) vilket ger en S-formad kurva Denna kurvtyp kan hjälpa till att åskådliggöra i vilket dosområde de största effektförändringarna sker 15

16 Samband mellan dos & respons Alla läkemedelseffekter kan definieras antingen som avsedda eller önskade respektive ej avsedda (bieffekter, oönskade effekter). Alla läkemedel har en dos-respons kurva för avsedd effekt och sedan en dos-respons (effekt) kurva för varje oönskad effekt. Under kliniska Fas 2 studier tas den terapeutiska dosen fram, vilken dos behövs av läkemedlet för att tillräckligt många ska ha nytta av den? Vilken är den effektiva dosen? Natur och kultur/ Illustrerad farmakologi ED 50 den dos som ger önskad effekt hos 50% av de som använder läkemedlet TD 50 den dos som ger upphov till biverkning hos 50% av de som använder läkemedlet LD 50 den dos vid vilken 50% av användarna dör Terapeutisk bredd Förhållandet mellan ED 50 och TD 50 talar om ifall det finns ett stort eller litet intervall mellan effekt och bieffekt (eller lite värre). En större bredd är att föredra! Förhållandet mellan ED 50 och LD 50 kallas terapeutiskt index (TI) och måste alltid vara > 1 (LD 50 /ED 50 > 1). Stort terapeutiskt index är att föredra! Men ex cytostatika har ofta litet TI se nästa bild 16

17 Natur och Kultur/ Illustrerad farmakologi Terapeutiskt fönster Ibland händer det att läkemedel ger effekt vid en viss dos/ i ett visst dosintervall och att effekten försvinner om dosen ökas ytterligare. Man brukar då tala om ett terapeutiskt fönster som dosintervallet måste hållas för efterfrågad effekt Rekommenderat terapeutiskt område För vissa läkemedel anges ett visst koncentrationsintervall inom vilket man förväntar sig att patienter får effekt men slipper bieffekter. Genom att mäta läkemedelskoncentrationen i blodet kan doseringen styras. Ex antibiotika, immunosupprimerande, antikoagulantia (waran blodets koagulationsförmåga) Tolerans Oavbrutet bruk av vissa läkemedel l/t minskad effekt med tiden. Målmolekylen har anpassat sig (reglerats ner, desensiterats) och kräver ökad dos för respons. Toleransutveckling. Ex bensodiazepiner, narkotika, levodopa, glyceroltrinitrat. Även mot biverkning kan toleransutveckling ses Abstinens Uppkommer när läkemedel sätts ut för snabbt (troligen via samma fenomen som orsakar tolerans) 17

18 Abstinens forts Oftast blir utsättningssymtomen samma som de som föranledde insättandet av läkemedlet Även koffein och nikotin ger abstinenssymtom, koffein inte lika starka som nikotin, men ändå Mest talar man om abstinens i samband med substanser som kan l/t beroende. Även andra typer av läkemedel ger upphov till abstinensbesvär men då kallas de istället för reboundfenomen eller reboundeffekter, ex nässpray Tachyfylaxi När effekten av läkemedlet relativt hastigt försvinner. Ett klassiskt exempel är just näsdroppar (oxymetazolin, Nezeril) där effekten av desamma avtar relativt fort och där utsättandet l/t reboundeffekt (nästäppa). FARMAKOKINETIK 18

19 Farmakokinetik Beskriver drogens rörelse genom kroppen Absorption (upptag av läkemedel) Distribution (fördelning av substansen/ transporten av läkemedlet till verkningsstället (biofasen) Elimination vilken delas upp i två fasen 1) metabolism och 2) exkretion Farmakokinetik Absorption I detta begrepp ligger kroppens inverkan på läkemedlet från intag tills substansen når systemkretsloppet och är redo för distribueringssteget. Ett läkemedel kan nå sin biofas via i princip två vägar: via levern eller inte Det vanligaste administreringssättet är per os och läkemedel som sväljs absorberas till största del i tarmen och passerar v. portae och därmed levern innan det når systemkretsloppet. Nersvalt läkemedel ska passera ett antal hinder innan det kan absorberas Natur & Kultur/ illustrerad farmakologi 19

20 Farmakokinetik Absorption Hinder # 1är svalg och matstrupe och här spelar sjuksköterskan en viktig roll (om inlagd). Ffa tabletter utgör en fara för slemhinnan. Tillräckligt med vätska, inte ligga ner. Fråga! Annan läkemedelsform? Tänk på att peristaltik och sväljförmåga avtar med stigande ålder och saliv Farmakokinetik Absorption Väl nere i ventrikeln har vi nästa problem? HCl ett observandum när vi hanterar entrerotabletter och depåtabletter, eller hur? Även ventrikelns tömningshastighet påverkar ett läkemedels absorption eftersom det är i tarmen det sker Illamående kan minska ventrikelns tömning. Vissa läkemedel (t. ex antikolinergika) minskar tömningshastigheten. Ventrikeltömning har betydelse om man önskar snabbt insättande effekt. Farmakokinetik Absorption För absorptionen spelar biologiska membraner en betydande roll Absorption innefattar passage över biologiskt membran vilka kan liknas vid skyddsbarriärer som ska passeras. Barriärerna utgörs av epitelceller sammanfogade till en skyddande mur där murbruket mellan epitelcellerna består av speciella proteiner vilka bildar riktigt täta fogar (tight junctions) 20

21 Farmakokinetik Absorption Med ett mellanrum på normalt ~ 10 nm mellan epitelcellerna är det möjligt för en rad livsviktiga molekyler att passera. En del fogar är så trånga (~ 1 nm) att inte ens en vattenmolekyl kan klämma sig igenom. Detta om mellanrummet mellan cellerna men även själva cellmembranet utgör en skyddsbarriär och som är tänkt att bara släppa igenom det som cellen behöver Farmakokinetik Absorption Cellmembranet (repetition) Ett cellmembran består av en vattenlöslig del, som riktas mot dels omgivande kroppsvätska och dels cellens inre, och en fettlöslig del som befinner sig mellan de vattenlösliga delarna Farmakokinetik Absorption Resultatet blir att för att lätt kunna passera över ett kontinuerligt cellmembran måste molekylen vara Liten Fettlöslig Oladdad Detta gäller för passiv diffusion som pågår tills utjämning 21

22 Farmakokinetik Absorption Transportproteiner Cellen behöver en lång rad molekyler för att upprätthålla sin funktion. Vissa av dessa essentiella molekyler är varken små eller fettlösliga, ex glukos, aminosyror. Så hur passerar de då? Cellerna utrustade med specialanpassade slussar (proteinstrukturer) som sträcker genom hela cellmembranet och som underlättar för dessa olika nödvändiga molekylers genomfart Farmakokinetik Absorption Grovt kan transportproteinerna delas in i De som transporterar MED koncentrationsgradienten (från mycket till mindre), ingen energi går åt och kallas FACILITERAD transport De som transporterar MOT koncentrationsgradienten (från lite till mer) jobbigare och det åtgår energi, kallas AKTIV transport Farmakokinetik Absorption Således: Faciliterad transport till skillnad från passiv transport både specifik, mättnadsbar. Den aktiva transporten kan dessutom bygga upp en koncentrationsgradient. De flesta tillgängliga läkemedel passerar passivt över biologiska membran 22

23 Farmakokinetik Absorption För att lätt kunna passera över ett kontinuerligt cellmembran måste molekylen vara Liten Fettlöslig Oladdad Ja det blev en liten snabbrespris men nog så viktig när man betänker att de flesta läkemedel är svaga syror eller svaga baser Farmakokinetik Absorption Och det innebär att de kan laddas genom att ta upp eller avge H +. Allt beroende på omgivningens ph. Regel: baser är laddade i sur miljö men oladdade i basisk miljö. Det motsatta gäller för syrror. En syra (HA) kan avge H + till omgivningen: HA H + + A - (och blir då som ni ser negativt laddad) Farmakokinetik Absorption Strävan går åt jämvikt, balans är viktigt och reaktionen pågår tills jämvikt råder HA H A Dvs det finns lika många syramolekyler som avgett som behållit sin vätejon. Huruvida reaktionen går åt höger fler syramolekyler avger H eller vänster tar upp H beror på hur många vätejoner det finns i omgivningen ph För basiska substanser det motsatta B H BH 23

24 Farmakokinetik Absorption Scenario: Ett svagt basiskt läkemedel hamnar i ett surt träsk (ex magsäcken), med massor av fria vätejoner. En syra/bas fälla som utnyttjas är Omeprazole (svag bas) som efter absorption når den extremt sura miljön i parietalcellens sekretoriska kanal. Omeprazole binder upp vätejoner och blir en laddad molekyl (sulfonamid), kommer ingenstans och sätter sig i H + /K + ATPase pumpen och hämmar HCl produktionen Farmakokinetik Absorption Biologisk tillgänglighet Denna term beskriver hur stor andel av administrerat läkemedel som når sin biofas i åsyftat skick. När det gäller i.v. administrerat läkemedel gäller i princip 100% men när vi har med läkemedel som kommer ner i magsäck, absorberas i tunntarmen och tar en tur genom levern innan de kommer ut i systemkretsloppet då kan det se annorlunda ut. Farmakokinetik Absorption Levern processar passerande substanser med sin armada av enzymer vilket för en del läkemedel innebär en betydande metabolism. Vissa inaktiveras andra aktiveras i denna process (1:a passage effekten/ 1:a passage metabolismen) För att komplicerade det ytterligare: även i tunntarmen sker en viss metabolism. Så man kan säga att den biologiska tillgängligheten styrs av Tunntarmsmetabolismen och 1:a passage effekten (i levern) 24

25 Farmakokinetik Absorption Som sagt i.v. administrering ger 100% biotillgänglighet och för att bedöma ett läkemedels biotillgänglighet efter en peroral dos. Tas blodkoncentrationer efter både i.v. administrering och po administrering och kurvorna jämförs. I vissa fall kan rektal beredningsform användas om 1:a passage effekten är betydande (men med varierande absorption) Fall 2 Agne Svensson är 64 år och har fått diagnosen småcellig lungcancer (ej operabel). Han blir inlagd på avdelningen r/t en ohållbar hemsituation. Agnes är smärtpåverkad men på avdelningen får han morfin intravenöst (in-titrerad dos, började med lite lägre för att successivt öka). Agne uppger efter ett tag att smärtlindringen är adekvat. Dygnsdosen morfin är nu uppe i 30 mg. Han uppger även att biverkningarna är acceptabla. Han kan sköta magen och kan återigen få i sig lite mat. Äldsta barnbarnet ska ta studenten och hennes farfar vill verkligen vara med om denna händelse. Det är otänkbart att skicka hem Agne med sprutor för smärtlindring och avdelningsläkaren bestämmer att försöka sätta över Agne på tablett morfin istället, i tid innan permission. Den nya ordinationen lyder: Tablett Morfin 30 mg x 3 (90 mg totalt) (och laxantia). Sjuksköterskestudenten Magnus undrar varför dosen för morfin ökas så dramatiskt när läkemedlet sätt över från intravenös till peroral administrering. Farmakokinetik Biologisk tillgänglighet Morfins biologiska tillgänglighet efter en po dos är ca 35% av i.v dos Eftersom Agne var smärtfri på 30 mg/ dygn av morfin i.v. vill man ju gärna att han fortsätter vara det även när han sätts över på tabletter. Därför måste man öka dosen ca 3 gången och i tid för att övervaka både analgesi och eventuella biverkningar. 25

26 Farmakokinetik Distribution För att kunna verka i sin biofas måste läkemedlet först ta sig dit Kärlsystemet är ju en lämplig transportväg då det finns många transportörer i detta medium. Plasma är ju allt som INTE är celler, dvs all vätska som omger blodcellerna. I denna plasma finns förutom vatten även tex elektrolyter och viktigt i detta sammanhang proteiner av vilka Albumin utgör den största delen. Farmakokinetik Distribution Albumin binder gärna andra molekyler i plasman. Bindningen är reversibel och i jämvikt L + P LP Ett läkemedels proteinbindningsgrad ger: 1.Spridning albumin är en stor molekyl som håller sig i cirkulationen (för det mesta) 2.Bundet läkemedel kan inte ta sig till sin biofas r/t storlek vilket innebär att både effekt och elimination fördröjs. Ett läkemedel måste ju vara litet Farmakokinetik Fördelningsrum Begreppet fördelningsrum eller compartment brukar användas för att beskriva ett läkemedels spridning i kroppen En obunden läkemedelsmolekyl kan vanligen passera genom mellanrummen mellan endotelcellerna i blodkärlens väggar. Med denna förmåga kan läkemedelsmolekylen sprida sig till interstitiet där det finns proteiner att binda till (allt för jämvikten) En liten, fettlöslig och oladdad molekyl som kan passera ett biologiskt membran kan även diffundera in i olika vävnadsceller (hamnar då intracellulärt) 26

27 Farmakokinetik Fördelningsrum Blodplasma har ett fördelningsrum på ca 4L (vuxen) och i princip alla läkemedel kan spridas i detta fördelningsrum. Obundna läkemedel som dessutom kan passera mellan endotelcellena når interstitiet vilket utgör ca 12 L Sålunda ett läkemedel som kan fördelas till intestitiet beräknas ha en distribueringsvolym (Vd) på 16 L (4 L blodplasma + 12 L interstitievätska) Farmakokinetik Fördelningsrum Kan läkemedelsmolekylen dessutom passera ett biologiskt membran och ta sig intracellulärt sprids läkemedlet även i det intracellulära fördelningsrummet (med en volym på ~ 24 L). Ett sådant läkemedel får en Vd på ( ) 40 L Även kroppsfettet är ett fördelningsrum men här blir det lite trixigare eftersom denna volym avsevärt skiljer sig åt mellan individer. Med kroppsfettet kommer det klassiska farmakokinetiska begreppet skenbar distribueringsvolym Farmakokinetik Fördelningsrum Definitionsmässigt är Vd den volym vätska som behövs för att rymma den totala mängden läkemedel i samma koncentration som i plasma Exempel. Man ger Cefuroxim 1.5 g i.v injektion Ett blodprov visar på en plasmakoncentration på 0.1 g/l Vd blir då 1.5g/0.1g/L = 15L Cefuroxim sprids således från blodbanan till interstitiet 27

28 Farmakokinetik Fördelningsrum Om vi då istället tar ett fiktivt läkemedel och ger 1g av detta i.v. Blodprovet visar på en koncentration på 1 mg/l Vd blir då 1/0.001g/L = 1000L Detta svar tyder på att det skulle behövas 1 m 3 vätska som läkemedlet skulle vara fördelat i för att ha samma koncentration som i plasma Farmakokinetik Fördelningsrum En stor (skenbar) distribueringsvolym innebär att ett läkemedel ansamlas i hög koncentration i någon vävnad, vanligen fettväven. Ackumulerings risk vid upprepad dosering Vd på ~ 50 L visar att läkemedlet är så pass fettlösligt att det kan passera ett biologiskt membran men att det inte i större utsträckning lagras i fettväv. En stor Vd talar också om att läkemedlet kan passera BBB eller BPB (CNS/fosterutveckling) Endotelcellerna i bbb och bpb saknar mellanrum, allt måste kunna passera över cellmembran. Farmakokinetik Displacement Ytterligare ett farmakokinetiskt begrepp Proteinbundna molekyler kan trängas undan av andra substanser från plasmaproteinerna vilket ger en fri läkemedelsmolekyl 28

29 Farmakokinetik Elimination Redan under absorptionen i tarmen påbörjas eliminationen Dels kan mikroorganismer omvandla läkemedelsmolekylen En del bryts ner under transporten genom mukosacellerna i tarmen Och så har vi den enzymatiska processen i levern innan läkemedlet når systemkretsloppet Dessa tre processer ingår i en presystemisk metabolism och har betydelse för den biologiska tillgängligheten. Intressant är att framför allt läkemedel med hög fettlöslighet har en lägre biologisk tillgänglighet. Farmakokinetik Elimination Fettlösliga läkemedel metaboliseras i levern, en metabolism som kan delas in i två faser som syftar till att göra substanser mer vattenlöslig. Under Fas 1 metabolismen omvandlas substansen till en reaktiv metabolit. Detta görs genom oxidation, reduktion eller hydrolys av substansen. Fas 1 reaktionerna katalyseras av enzymer varav de flesta tillhör storsläkten Cytokrom p450 (CYP ) vilken kan delas in i familjer och subfamiljer Farmakokinetik Elimination Varje CYP enzym har förmåga att omvandla ett större antal substanser till reaktiva metaboliter Med stigande ålder påverkas inte den enzymatiska aktiviteten nämnvärt men levern kan vara skadad (tex EtOH) och då krävs det dosjustering eller välja ett annat läkemedel. Leverenzymerna kan induceras dvs nybildningen kan stimuleras. Leverenzymerna kan även hämmas (enzyminhibition) Leverenzymerna kan mättas 29

30 Farmakokinetik Elimination Vilka läkemedel som inducerar respektive inhiberar olika leverenzymer är tämligen diger. Exempel på inducerare är karbamazepin (CYP1A2, Cyp2C19, CYP3A) vilket innebär att tex antikonceptionspreparat bryts ner snabbare Karbamazepin och fenytoin, inducerar såväl den oxidativa nedbrytningen av p-piller som deras konjugering. Doxycyklin bryts ner dubbelt så fort om patienten samtidigt står på fenytoin. Johannesört (naturläkemedel) har också en inducerande effekt Farmakokinetik Elimination Motsatsen kan naturligtvis också inträffa Ex på enzymhämmare är grapefruktjuice, amiodaron, erytromycin. Vid samtidig behandling med t ex ciklosporin (Sandimmun), zolpidem osv ökar risken för biverkningar. Information om olika preparats påverkan på leverns enzymatiska aktivitet återfinns i FASS (Farmaceutiska Specialiteter i Sverige) under rubriken Interaktioner Viktigt! Dosjustering både vid in- och utsättningar av läkemedel. Detta är ett vanligt misstag: Att inte ta hänsyn till dessa viktiga faktorer!!!! Farmakokinetik Elimination Fas 2 i levermetabolismen Konjugeringsfasen funktionella grupper kopplas på den reaktiva metaboliten. Mer harmlös, vattenlöslig, utsöndringsbar Ex nedbrytning av paracetamol i fas I ger en toxisk metabolit vilken inaktiveras genom att glutation kopplas på. Utan glutation: lever- och njurtubulinekros!!! Inom 12 h Acetylcystein iv vilket ger ökad tillgång på glutation. 30

31 Farmakokinetik Elimination Två andra begrepp när vi ändå är i levern Prodrug Substanser som via metabolismen omvandlas till sin aktiva form. Ex prednison som omvandlas till prednisolon. Eller Levodopa som efter passage över BBB omvandlas till dopamin. Antedrug Tvärtom helt enkelt. Lee & Soliman 1982 definierade antedrugs som syntetiska derivat designade att biotransformeras i utsöndringsbara inaktiva produkter innan de når systemkretsloppet (optimalt inhalationssteroid). Finns inte ännu! Farmakokinetik Elimination Njuren Både fettlösliga och vattenlösliga substanser filtreras i njuren Läkemedel kan även elimineras från blodet via tubulär sekretion till nefronet (aktiv transport i proximala tubuli) Fettlösliga läkemedel kan därefter återabsorberas till blodet via tubulär reabsorption (passiv diffusion i distala tubuli) Vattenlösliga läkemedel följer med urinen ut Fettlösliga läkemedel reabsorberas, metaboliseras till mer vattenlösliga substanser och utsöndras sedan via urin eller galla Farmakokinetik Elimination Med stigande ålder minskar njurens funktionalitet Njursjukdom Graviditet Viktigt dosjustera när patienten behandlas med läkemedel som utsöndras via njurarna 31

32 Farmakokinetik Elimination Urinens ph har betydelse för reabsorptionen av läkemedel till blodet Ytterligare ett exempel på en syra/bas fälla. Om man behöver öka utsöndringen av låt säga en svag syra kan man genom att öka ph i urinen minska reabsorptionen och öka exkretionen r/t fler joniserade (laddade) läkemedelsmolekyler Tvärtom då för en svag bas: genom att surgöra urinen minskar reabsorptionen av basisk substans Farmakokinetik Elimination Fler farmakokinetiska begrepp Biliär exkretion och enterohepatisk cirkulation I levern konjugerat lm kan utsöndras till gallan och lämna kroppen via tarmen I tarm finns tarmbakterier som kan spjälka loss läkemedel från sin konjugering (åter fettlöslig) Lm kan då reabsorberas från tarmen tillbaka till levern till gallan till tarm till Ex på läkemedel är morfin och digoxin som kommer till gallan konjugerade med glukuronsyra. I tarmen hydrolyseras föreningen och lm kan återabsorberas. Det finns fler exempel Farmakokinetik Fördelningsrumsmodeller 32

33 Farmakokinetik Fördelningsrumsmodeller Varför? Teoretiskt försöka förutsäga tex plasmakoncentration, verkningstid Enkompartmentmodellen: kroppen ses som ett fördelningsrum, snabbt och jämt i bestämd volym (Vd). Vilket ger att vid given tid kan koncentrationen bestämmas genom att given dos delas med Vd. Eliminationen påbörjas redan vid givandet. Farmakokinetik Föredelningsrumsmodeller Om man tänker sig att ett lm fördelar sig relativt snabbt i blodet och extracellulärt men långsammare i fettväven (mindre cirkulation). Två rum! Även i två compartmentmodellen påbörjas eliminationen meddetsamma men plasmakoncentrationen sjunker i 2 faser: alfa-respektive betafasen. Alfafasen lite snabbare än betafasen. Beror på att under alfafasen pågår fortfarande distributionen av lm till resten av kroppen När allt är distribuerat beror sjunkande plamakoncentration enbart på elimination (betafas) Farmakokinetik Fördelningsrumsmodeller Administration Elimination α β α β 33

34 Farmakokinetik Via modellerna kan reaktionshastighet för olika kroppsliga processer inte beräknas men väl uppskattas 1: ordningens eliminations kinetik inom farmakologi beskriver processer där hastigheten är proportionell med läkemedelskoncentrationen. Vid passiv diffusion gäller: Ju fler molekyler på ena sidan membranet desto större flöde över till den andra sidan membranet per tidsenhet. Detta gäller både vid absorption, distribution och elimination. De flesta lm följer 1:a ordningens kinetik (obs vid lägre koncentrationer) Farmakokinetik Eliminationshastighet, ej tillämpbart vid 1:a ordningens kinetik istället Halveringstid Lika lång tid att eliminera 100 mg/l till 50 mg/l som det tar för plasmakoncentrationen att sjunka från 1 mg/l till 0.5 mg/l. Clearance Den volym plasma som renas från läkemedel per tidsenhet. 150 ml primärurin per minut Enbart elimination via njurarnas filtration (utan reabsorption) då har givet lm en plasmaclearance på 150 ml/min. Men Farmakokinetik Även om två läkemedel har samma plasmaclearance (ex 150 ml/min) behöver de inte ha samma Halveringstid då denna även är beroende av Vd. Och Det måste ju finnas läkemedelsmolekyler tillgängliga för njuren att filtrera. 34

35 Natur och Kultur/ Illustrerad farmakologi Upprepad administration av läkemedel som följer 1:a ordningens kinetik ger initialt ÖKADE koncentrationer. Först efter 3-5 T1/2 nås STEADY STATE, dvs i jämvikt r/t elimination och administration. Ökad dos eller minskad? 3-5 T1/2 innan steady state på den nivån Farmakokinetik Hur lång tid innan steady state? Inte hur ofta man ger läkemedlet utan hur lång halveringstiden är för aktuellt prepatat. Infusion då? Farmakokinetik Mättnadskinetik eller 0:e ordningens kinetik. Mättade enzymsystem kan inte hetsas Konstant eliminationshastighet en viss mängd per tidsenhet försvinner ackumulationsrisk Ex på lm Fenytoin, Acetylsalicylsyra, teofyllin och även EtOH (4 mmol/h eller ca 0.1 g/kg/h oavsett dos! I frisk lever) 35

36 Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi 36