Försättsblad Tentamen (Används även till tentamenslådan.) Måste alltid lämnas in. OBS! Eventuella lösblad måste alltid fästas ihop med tentamen.

Transkript

1 Försättsblad Tentamen (Används även till tentamenslådan.) Måste alltid lämnas in. OBS! Eventuella lösblad måste alltid fästas ihop med tentamen. Institution Kemi och Biomedicin Skriftligt prov i delkurs Farmakokinetik, farmakodynamik och läkemedelskemi, 5 hp. Statistik, kliniska prövningar och epidemiologi, 4 hp Kurs/program Grundläggande farmakoterapi/farmaceutprogrammet Datum Antal sidor totalt 6 sidor med frågor Tid Lokal N1012 Provkod Tillåtna hjälpmedel Alla sorters tryckt material (tex läroböcker, lexikon (även översättningspenna), powerpoint-bilder, övningsfrågor, tidigare tentor), egna anteckningar, miniräknare, linjal, bifogade formler och tabeller samt millimeterpapper. Övrigt Skrivningsansvarig lärare Sven Tågerud Kan nås på telefon Besöker skrivningen Ja ca kl. 16 Nej kl. Tentamensomslag Ja, ska delas ut (svar skrivs på lösblad). Nej, ska inte delas ut (svar skrivs i tentan). OBS! Namn och personnummer ska skrivas med bläckpenna Tentandes namn (ev. kod) Personnummer (ej vid kod) Program/kurs Poäng Betyg Lärarsignum Anvisningar Inlämning av skrivning får ske tidigast efter 50 minuter (eventuellt senkomna tentander bereds därmed möjlighet att deltaga). Legitimation måste alltid finnas med. Legitimation uppvisad Ja Nej Skrivningen inlämnad kl. Skrivvaktens signum 1 (2)

2 2 (2)

3 Delkurs 1: Farmakokinetik, farmakodynamik och läkemedelskemi, 5 hp 1. Biologisk tillgänglighet. I FASS anges att biotillgängligheten för orala morfinberedningar är ca 30% (F=0.3). Ange två orsaker till varför den biologiska tillgängligheten vid per oral dosering kan vara låg. (2p) 2. Ett läkemedel vars halveringstid är 5 timmar tillförs som en intravenös dos om 200 mg. Hur mycket läkemedel finns kvar i kroppen efter: a. 3 timmar? b. 5 timmar? Ange svaren i mg utan decimaler. (2p) 3. En läkemedelssubstans administreras som en intravenös bolusdos om 500 mg och följande plasmakoncentrationer uppmäts: Tid (tim) 1 3 Plasma konc. (mg/l) a. Beräkna halveringstid (t 1/2 ), distributionsvolym (V D ) och clearance (CL) för substansen. b. Substansen är inte bunden till plasmaproteiner (fu=1.0) och elimineras enbart via njurutsöndring (fe=1.0). Ange substansens renala clearance (CL R ) och kommentera hur substansen hanteras i njurarna (filtration, tubulär sekretion, reabsorption). c. När samma mängd substans (500 mg) tillfördes peroralt till samma försöksperson bestämdes arean under plasmakoncentrationskurvan till 14.9 mg*tim/l. Hur stor är substansens biologiska tillgänglighet (F) vid peroral dosering? d. I ett senare försök får samma försöksperson en intravenös infusion av läkemedlet. Infusionshastigheten (R 0 ) är 100 mg/tim. Vilken steady-state koncentration (Css) kommer detta att ge upphov till? e. Hur länge måste infusionen i delfråga d pågå för att steady-state koncentrationen ska uppnås? f. Vilken laddningsdos måste tillföras före infusionen för att direkt erhålla den steadystate koncentrationen (Css) som du beräknade i d? (10p) 4. Vad är en partiell agonist och varför är en partiell agonist alltid också en partiell antagonist. (2p) 5. Urinutsöndring av läkemedel Urinutsöndringen av svaga baser och svaga syror kan påverkas av ph i urinen. Hur förändras urinutsöndringen av en svag bas om urinen surgörs (lågt ph)? Ökar eller minskar utsöndringen av den svaga basen vid surt ph i urinen? (1p)

4 6. Överdoser av paracetamol kan vara dödliga. a. Ange vilket organ som skadas. b. Förklara mekanismen bakom denna toxicitet. c. Förklara varför substansen ej är toxisk vid låga doser. (3p) Besvara frågorna 7-10 på separat papper 7. Sativex är ett läkemedel som är baserat på naturligt odlat cannabis. Läkemedlet innehåller Δ9-Tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) samt cannabidiol, och är indicerat som behandling för att lindra symtom hos vuxna patienter med måttlig till allvarlig spasticitet orsakad av multipel skleros (MS). Läkemedlet ges som munhålespray. Varje ml innehåller 27mg Δ9-THC och 25mg cannabidiol. Figuren nedan visas Δ9-THC. Molekylens Mw är 314 gr/mol och dess logp är ca 7. a. Hur många vätebindnings-donatorer och acceptorer har Δ9-THC? (2p) b. Δ9-THC följer inte Lipinskis 5 regler. Vilken/vilka av de 5 reglerna följer molekylen inte? Är det vanligt att naturbaserade läkemedel inte följer Lipinskis regler? Förklara. (2p) c. Med utgångspunkt från strukturen för Δ9-THC, tror du att molekylen kan vara psykoaktiv? Motivera ditt svar. (1p) d. Sativex innehåller vatten-fri etanol som lösningsmedel. Varför använder man etanol och inte vatten? (1p) Totalt (6p) 8. Krizotinib (Xalkori ) är ett läkemedel mot vissa typer av cancer. Läkemedlet innehåller två titrerbara grupper, med pk a 9,4 resp 5,6 (se bild). a. Rita strukturen för krizotinib som den är i blodet (ph=7,2) och i magsäcken (ph<3,0). (2p) b. Krizotinib metaboliseras genom (1) oxidering till krizotinib lactam (se bilden på nästa sida) (2) O-dealkylering (3) både oxidering och dealkylering (4) konjugering av dealkylerade metaboliter. Anta att konjugeringen sker genom bindning av sulfat (SO 3 - ). Rita alla möjliga metaboliter av krizotinib. (4p) Totalt (6p)

5 krizotinib lactam 9. Figuren nedan visar interaktionerna mellan krizotinib och receptorn ALK. Hur binder läkemedlet till receptorn? Beskriv alla interaktioner. Om det finns vätebindningar, ange donatorn resp. acceptorn. Totalt (5p) 10. Följande kliniska prövningar gjordes vid utveckling av krizotinib: (A) Prövningen NCT med 565 patienter, som alla fick krizotinib. (B) Prövningen NCT med 1069 patienter där hälften fick krizotinib och de andra fick cellgiftsbehandling. a. Vilken av de två prövningarna är fas I och vilken är fas II? Förklara. (2p) b. Varför fick alla 565 patienter det experimentella läkemedlet i prövningen NCT ? (1p) Totalt (3p)

6

7 Delkurs 2: Statistik, kliniska prövningar och epidemiologi, 4 hp 1. En liten klinisk ministudie genomförs för att undersöka huruvida kostomläggning och ett träningsprogram lyckas sänka blodsockernivån hos patienter med något förhöjt blodsockervärde. Härvid görs ett slumpmässigt urval av individer som vid rutinmätningar av blodsockernivån visat sig ha ett lätt förhöjt värde. Mätning av blodsockernivå görs både före träning+kostintervention ( Före ) och efter ( Efter ) en tid då programmet, enligt förhandshypoteser, skulle ha gett tydlig effekt. Erfarenheten säger att blodsockernivåerna är approximativt normalfördelade. OBS! Även om du är intresserad av att se om behandlingen sänker blodsockernivå kan du inte helt säkert utesluta att den faktiskt kan ha motsatt effekt, något som du behöver tänka på vid dina statistiska analyser. Blodsockernivåer i mm avrundade till heltal (av tentamenspraktiska skäl) före och efter livsstilsintervention hos 6 individer Individ # Före Efter a. Välj först lämplig statistisk hypotesprövningsmetod. Motivera val av metod. (2p) b. Genomför hypotesprövningen och ange de olika steg som ingår (olika typer av statistiska hypoteser mm). Vilken blir din slutsats avseende effekten av behandlingen/interventionen? (4p) c. Vi antar nu istället att blodsockernivåerna INTE är normalfördelade. Upprepa hypotesprövningen under dessa ändrade förutsättningar. Övriga förutsättningar kvarstår oförändrade. Beskriv olika steg kortfattat. Vilken blir slutsatsen avseende effekten av behandlingen när du använder denna metod? (4p) d. Vilka av metoderna i b och c kan förväntas ha högst styrka ( power ) och hur stämmer detta med dina fynd? Motivera ditt svar och definiera även begreppet power. (2p) Totalt (12p) 2. Du har följande uppgifter avseende samvariationen mellan två slumpvariabler x och y. Vid linjär regression anpassas en linje: y=a+bx till data. Du får då fram att a=0 men, på grund av fel i programmet, får du bara veta att b=2 eller b=-2. Dock, detta är inget problem för dig då du också får veta att korrelationskoefficienten, r=1. Med de uppgifter du har fått kan du ändå enkelt se hur sambandet mellan x och y ser ut. Därför, vänligen rita i ett enkelt diagram in de y-värden som hör ihop med x=1, 2, respektive 3. Alternativt, ange värdena. Motivera ditt svar, alltså hur du valt att rita diagrammet eller varför du anger de värden du gör. (2p) 3. Vilka typer av data och vilka frågeställningar behandlas med hjälp av Chi-två (χ 2 ) tester? (1p)

8 Besvara frågorna 4-9 på separat papper 4. Beskriv skillnaderna mellan a. öppen, b. enkel-blind, c. dubbelblind klinisk prövning och resonera kring varför de medför olika bevisvärden. (4p) 5. Vad är ett primärt effektmått (primary endpoint) och varför är det särskilt viktigt att just detta lyfts fram i studiens konklusion? (2p) 6. Observationsstudier är viktiga, framför allt för att kunna studera både effekt och säkerhet i större oselekterade patientgrupper och över längre tid. Varför anses de ha ett lägre bevisvärde än randomiserade kliniska studier, och vad kan man göra för att korrigera för det? (2p) 7. Vad gör en läkemedelskommitté? (2p) 8. I en studie jämfördes dödlighet och sjuklighet hos hjärtsviktspatienter som behandlats med kandesartan eller placebo som tillägg till ACE-hämmare. I figuren nedan visas den kumulativa effekten på det primära effektmåttet (andel patienter som dött av eller lagts in på sjukhus pga hjärtsvikt). a. Uppskatta den absoluta riskreduktionen efter 3 år med kandesartan respektive ingen behandling (placebo). (1p) b. Beräkna den relativa riskreduktionen efter 3 år med kandesartan, jämfört med gruppen som inte fick behandling. (1p) c. Vad blir Number Needed to Treat (NNT) för tre års behandling med kandesartan, jämfört med placebo? (1p) Totalt (3p) 9. I en svensk cancerstudie (Wilson et al, Cancer Causes Control 2013) undersöktes om det fanns ett samband mellan kaffeintag och prostatacancer. Se diagram nedan.

9 a. Vilken typ av studie är det? (1p) b. Fanns det, enligt diagrammet, ett samband mellan dödlig (fatal) prostatacancer och kaffedrickande och hur skulle du i så fall beskriva det sambandet? (1p) Totalt (2p)

10

11 Farmakokinetik: Formelsamling och annan användbar information 0:e ordningens kinetik: C=C 0 -k*t C u,ss =K m *R 0 /(V m -R 0 ) 1:a ordningens kinetik: CL=Dos/AUC C 0 =Koncentration vid tiden 0, k=eliminationshastighet, t=tid u=unbound, ss=steady state, K m =Michaelis-Menten konstant, R 0 =infusionshastighet, V m =Vmax för enzymer CL=clearance, AUC=area under plasmakoncentrationskurvan f e =A e, /Dos=CL R /CL CL R = A e, /AUC CL R =renal clearance f u *GFR= filtrationsclearance f u =fri (ej proteinbunden) fraktion i blodet GFR=glomerulär filtrationshastighet Infusion/upprepad dosering: C=C ss *(1-e -k*t ) C ss =R 0 /CL; C ss,av =F*Dos/Τ*CL A ss =R 0 /k Laddningsdos= C ss *V D CL R =utsöndringshastighet/c ss f e =utsöndringshastighet/r 0 F=AUC po *Dos iv /AUC iv *Dos po 1-kompartment modell C=C 0 *e -k*t f e =fraktion utsöndrad i urin, A e, =total mängd utsöndrad i urin, k=eliminationskonstant C ss,av =genomsnittlig steady state konc, F=biologisk tillgänglighet, T=doseringsintervall A ss = mängd substans i kroppen vid steady state C 0 =Dos/V D A=Dos*e -k*t V D =distributionsvolym A=mängd substans i kroppen A=C*V D CL=k*V D AUC=C 0 /k t 1/2 =ln2/k=0.693/k t 1/2 =halveringstid 2-kompartment modell C=C 1 *e -λ1*t +C 2 *e -λ2*t λ1, λ2=hastighetskonstanter AUC=C 1 / λ 1 +C 2 / λ 2 V 1 =Dos/(C 1 +C 2 )=Dos/C 0 V 1 =initial utspädningsvolym V=CL/λ 2 Njurens blodflöde: 1.1 l/min GFR=120 ml/min V=distributionsvolym i terminala fasen Leverns blodflöde: 1.35 l/min varav 1.05 l/min kommer från v. porta

12

13

14

15

16

17

18