Omtentamen Läkarutbildningen T1:B vårterminen 2006 Kodnr:

Transkript

1 Magnus Karlsson, 40 år, har den senaste tiden lidit av huvudvärk från och till. Under ett besök hos distriktsläkaren klagar han även över trötthet och det kommer också fram att det är något konstigt med fötterna. Alla gamla skor känns trånga och han har fått gå upp en storlek i skonummer. På grund av huvudvärksproblem remitteras Magnus till röntgenavdelningen på universitetssjukhuset. En MR-undersökning avslöjar att han bär på en hypofystumör i den främre delen. FRÅGA 1 (5 p) Märk ut följande strukturer på bilden OBS bilden är inte riktigt optimal a) anterior lobe b) posterior lobe c) pars intermedia, d) infundibulum och e) hypotalamus

2 Det sker en direkt kommunikation mellan hypotalamus och hypofys via ett speciellt blodkärlsystem. FRÅGA 2 (6 p) Hur benämns denna typ av kretslopp och vad är utmärkande för det? Svar Portakretslopp Artär- arteriolae-kapillär-ven kapillär-ven systemkretsloppet Undviker utspädningseffekten i systemkretsloppet. En tumör i hypofysens främre del kan orsaka förändringar i produktionen av olika hormoner. FRÅGA 3 (8 p) Ge förslag på vilka hormoner i serum som man skulle kunna testa nivåerna för om man önskar ta reda på hur hormonproduktionen i hypofysen har förändrats. Motivera ditt svar. SVAR Hormoner som produceras av främre loben är tillväxthormon (GH)/somatotropin (STH), TSH, ACTH, FSH, LH och prolaktin (normalt i låga nivåer). Eftersom dessa hormoner påverkar syntesen av andra hormoner såsom IGF-1, T4/T3, kortisol och testosteron kan man också tänka sig testa de senare. Med tanke på dygnsvariationer kan vissa vara mer lämpliga än andra, t ex kan IGF-1 förväntas vara mera stabilt än somatotropin som insöndras pulsativt, främst under natten. Det visar sig att Magnus tumör överproducerar tillväxthormon/somatotropin (STH). FRÅGA 4 (10 p) Beskriv så noga du kan hur produktionen av STH regleras i normala fall. SVAR I hypofysen produceras STH i somatotrofer. Dessa stimuleras respektive hämmas av GHRH och somatostatin från neurosekretoriska celler i hypotalamus. GHRH och somatostatin når somatotroferna via det portala blodflödet. STH stimulerar bildningen av IGF-1 som ger negativ feed-back, dels genom direkt verkan på somatotroferna och dels indirekt genom inverkan på kärnorna i hypotalamus. Även STH bidrar med negativ feed-back. Tumörcellerna i Magnus hypofystumör uppvisar en punktmutation i gensekvensen som kodar för α-kedjan av ett Gs-protein som leder till ökad camp-aktivering. FRÅGA 5 (6 p) Vad är en punktmutation och vilka olika konsekvenser kan en sådan medföra för proteinsekvensen?

3 SVAR Vid en punktmutation har en nukleotid i DNA-sekvensen ersatts av en annan. Olika konsekvenser:tyst mutation sekvensförändringen innebär ingen förändring av aminosyra vid translationen missense en aminosyra ersätts av en annan nonsense - den nya nukleotidtripletten bildar ett stopp-kodon, vilket orsakar ett trunkerat protein FRÅGA 6 (6 p) Förklara varför den beskrivna mutationen i viss mån sätter regleringen av STH ur spel. SVAR GHRH binder till en G-kopplad receptor och aktiverar ett Gs-protein, som i sin tur stimulerar adenylcyklas som ger camp vilket leder till ökad STHsyntes/insöndring. Detta motverkas av somatostatin vars receptor aktiverar ett Giprotein. En genmutation som orsakar ett konstant aktivt Gs-protein innebär att STHproduktionen inte helt kan stängas av via negativ feed-back. Mutationen bidrar också till ökad celldelning. FRÅGA 7 (4 p) Celldelning kan beskrivas med hjälp av cellcykeln. Beskriv kortfattat vad som utmärker cellcykelns olika faser. SVAR G1 förberedelsefas inför DNA-replikation, proteinsyntes / S DNA replikeras / G2 förberedelsefas inför mitos / M mitos som föregås av kärnmembranets upplösning, formering av kärnspole och metafasplatta samt separation av kromosomer FRÅGA8 (8 p) Beskriv hur är övergången mellan olika cellcykelfaser är reglerad. SVAR Mängden av olika cykliner ökar vid olika tidpunkter i cellcykeln. I samband med mitos degraderas dessa igen. Cykliner binder och aktiverar cyklinberoende kinaser (cdk) som i sin tur fosforylerar proteiner som är viktiga för cellcykelprogressionen. Cyklin D bildas under G1 efter mitogena stimuli och cyklin E bildas i samband med G1/S-övergången. Båda cyklinerna bidrar till att aktivera cdk:er som fosforylerar RB-proteinet. Cyklin A bildas under S-fasen och cyklin B under G2- fasen. Cyklin/cdk-komplexen kan hämmas av en familj proteiner som kallas cdkhämmare (t ex p15, p16, p21, p27). STH produceras i två former som omfattar 191 respektive 176 aminosyror. FRÅGA 9 (12 p) Redogör ingående för hur ett protein kan uppkomma i olika former fast de kodas av samma gen.

4 Svar ska innehålla Alternativ splicing med beskrivning av spliceosom, kombination av utvalda exoner Posttranslationell processning beskrivning av process ska innefatta inträde i er med signalpeptidförsedda molekyler, enzymatiskprocess/konvertaser sker i ER, golgi och/eller sekretoriska granula FRÅGA 10 (10 p) Beskriv hur kromatin är uppbyggt och vilken betydelse detta har vid gentranskription. SVAR DNA bildar tillsammans med särskilda proteiner, histoner, långa band av repeterande enheter, nukleosomer, en struktur som kan liknas vid ett pärlhalsband. Nukleosomen består av en oktamerisk kärna som byggs upp av olika histoner (H2A- H2B-dimerer och H3-H4-dimerer) runt vilka DNA-strängen är lindad (knappt 2 varv per nukleosom). Positivt laddade delar av histonerna binder till negativt laddade delar av DNA. Nukleosomerna packas i sin tur till en tätare struktur som bildar en fiber av tjockleken 30nm. För detta krävs ett större histonprotein, H1, samt andra DNAbindande proteiner. Kromatinet finns i två cytologiskt urskiljbara former; heterokromatin som är mycket kondenserat och eukromatin som är mindre kondenserat och som huvudsakligen innehåller de kodande sekvenser som transkriberas. Genom acetylering/deacetylering kan histonernas laddning förändras och därmed bindningskraften mellan DNA och histoner. Detta har betydelse för DNA:ts tillgänglighet vid transkription. Inaktivering av gentranskription har också ett samband med metylering av cytosin i s k CpG-öar i geners promotorregioner Bestämda positioner i histonerna kan också metyleras. I en del fall av STH-producerande hypofystumörer ses också en ökad produktion av prolaktin. FRÅGA 11 (4 p) Ge förslag på hur man skulle kunna behandla överproduktion av prolaktin utifrån vad du vet om hur prolaktinproduktionen normalt regleras. SVAR Prolaktin har en negativ reglering till skillnad från övriga hypofyshormon. Prolaktin-insöndring hämmas av dopamin från hypotalamus och en tänkbar behandling i det här fallet kan vara en dopaminagonist.

5 Magnus får sin tumör bortopererad och huvudvärksproblemen försvinner. Han undrar om sjukdomen kommer att påverka hans fertilitet men han blir lugnad på den punkten. FRÅGA 12 (8 p) Beskriv hur olika celler i testikeln, med hjälp av hormoner från hypofysen, samverkar för syntesen av manliga könssteroider. Det har hänt att anabola steroider har använts med syftet att åstadkomma en kraftigare muskeltillväxt i samband med fysisk träning. FRÅGA 13 (6 p) Diskutera vilka effekter exogent tillfört testosteron kan tänkas ha på spermieproduktionen hos män. ACTH från hypofysen har binjuren som målorgan. FRÅGA 14 (6 p) Vilket embryologiskt ursprung har binjuren? Cortex Mesoderm Medulla neural crest FRÅGA 15 (10 p) Redogör med bild och text för binjurens anatomiska och histologiska uppbyggnad. Binjuren Zona Glomerulosa Mineralkorticosteroider (Aldosteron är exempel på ett 95%) Zona Faciculata Glukokorticosteroider (Kortisol är exempel på ett 95 %) androgener Zona Reticularis Androgener Glukokorticosteroider Parig körtel placerad över i anslutning till njuren. 1x3x5 ca 5 gram Består av 2 funktionellt olika endokrina vävnader cortex och medulla omslutna av en bindvävskapsel. Cortex snittyta är gulaktig pga fettinnehåll medan medulla är rödaktig. Artärerna bildar ett anastomotiserande kärlplexa under kapseln (korta kortikala artärer). Långa kortikala artärer passerar ner genom cortex och medulla och dräneras via medullas centralven.

6 Zona Glomerulosa 15 % av cortex Lätt rundade ansamlingar av celler vilka omges av ett tunt lager av bindväv Zona Faciculata 78 % av cortex Större ljusare celler än de som återfinns i det övre och undre lagret. Cellerna är arrangerade i pelarlika formationer mellan vilka vida kapillärer går. Zona Reticularis 7 % av cortex Oregelbundet arrangerade nätverk av celler. Cellern är betydligt mindre och har mörkare cytoplasma än i Zona Faciculata Medulla produktion av katekolaminer från cluster av granulerade celler. Något basofila i HTX- eos-färgning I binjurebarken bildas flera olika hormoner med kolesterol som utgångsmaterial. FRÅGA 16 (6 p) Vilka hormoner bildas? Ange var i barken produktionen sker. SVAR Utöver diverse mellanformer bildas progesteron, androgener såsom androstendion och testosteron, kortisol och aldosteron. (Aldosteron bildas zona glomerulosa medan glukokortikoider och androgener bildas i zona fasciculata och zona reticularis.) Vid vissa tillstånd kan ett hormon i binjuren bildas i ökad mängd i kombination med låg syntes av andra hormoner. FRÅGA 17 (8 p) Hur kan man förklara detta? SVAR Omvandlingen mellan olika former sker genom hydroxyleringar och oxidation/reduktion-reaktioner som katalyseras av enzymer såsom hydroxylaser och hydroxysteroid-dehydrogenaser (HSD). T ex har 21α-hydroxylas avgörande betydelse för att glukokortikoider och mineralkortikoider ska bildas. Fungerar inte detta bildas i stället en större mängd androgener. Små mängder kortikoider leder till minskad feed-back och ökad mängd ACTH, vilket orsakar tillväxt av binjuren och ökad hormonsyntes som resulterar i ännu större mängd androgener. Binjuremärgen syntetiserar och insöndrar adrenalin i blodet. En av adrenalinets effekter är att öka tillgängligheten av glukos-fosfat för syntes av ATP i muskelceller. FRÅGA 18 (8 p) Hur kan glukos-p göras tillgängligt? Beskriv de metabola vägarna. Svar: Glykogenolys av endogent glykogen samt glukosupptag av exogent glukos och hexokinas katalyserad fosforylering av glukoset.

7 Ett annat substrat för musklernas energiförsörjning vid måttligt arbete är fettsyror. FRÅGA 19 (8 p) Vad händer med fettsyror i muskelceller som behöver ATP? Beskriv! SVAR: Fettsyrorna oxideras i en serie av reaktioner i mitokondrien, då acetylcoa bildas och som den förkortade fettsyran genomgår tills hela fettsyran omvandlats till acetylcoa. AcetylCoA går in i citronsyracykeln och oxideras där vidare till CO2 och NAD/FAD bundet väte. Dessa oxideras i mitokondrierna till H2O varvid ADP och fosfat bildar ATP. I flera av glykolysens och citronsyracykelns steg behövs B-vitaminer. FRÅGA 20 (6 p) Generellt, hur fungerar dessa vitaminer? Beskriv. Svar: Genom att tillföra nya reaktiva grupper/funktioner till de som aminosyrorna i proteinerna kan erbjuda möjliggörs nya interaktioner och kemiska reaktioner som annars inte hade varit möjliga att katalysera. Liksom metabolismen är beroende av vitaminer är den beroende av olika mineraler. FRÅGA 21 (6 p) Vad har järn för funktion i nedbrytningen av fettsyror? Beskriv! Svar: I elektrontransportkedjans elektronöverförande cytokromer och proteiner med svavelbundet järn. Cellmembranet utgör både barriär och transportör hos celler. FRÅGA 22 (6 p) Beskriv minst tre barriärfunktioner hos membranet. SVAR: BARRIÄR MOT FRÄMMANDE ÄMNEN I OMGIVNINGEN, BARRIÄR ELLER AVGRÄNSNING AV FUNKTIONER I CELLEN ( ORGANELLER COMPARTMENTS) OCH BARRIÄR MELLAN CELLER PARACELLULLÄR OCH INTERCELLULÄR KOMMUNIKATION OCH SPECIFIK BARRIÄR MOT JONER OCH SMÅ MOLEKYLER FRÅGA 23 (8 p) Ge exempel på 3 specifika transportfunktioner hos membranet och ange vad som skiljer passiv och aktiv transport åt. Transport in i cellen av K+ och parallell uttransport av Na+, glukostransport, Ca2+ transport ( flera olika), H2O aquaporiner, Aktiv transport kräver atp

8 FRÅGA 24 (2 p) Rita en bild över hur lipider bidrar till att bygga upp cellmembranet FRÅGA 25 (2 p) Beskriv hur ett protein kan positionera sig i membranet på grund av hydrofila - hydrofoba domäner i proteinet. SVAR hydrophoba aminosyror löper genom lipiddelen av membranet och hydrofila i cytoplasman eller extracellulärt.